Pré eclâmpsia um problema mundial

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Pré eclâmpsia um problema mundial

  1. 1. ROCHEREVIEW Pré-eclâmpsia: um problema mundial Dr.LeandroGustavode Oliveira, MD, PhD Pesquisador associado do departamento de obstetríciada UNIFESP Prof. Nelson Sass, Professorlivre-docentedo departamento de obstetrícia da UNIFESP Prof.Antônio FernandesMoron, Professor titular do departamento de obstetríciada UNIFESP Definição e importância A pré-eclâmpsia é uma doença que acomete de 5 a 8 % das gestantes. O diagnóstico pode ser feito a partir da vigésima semana de gravidez ou nos primeiros dias após o parto, e baseia-se no desenvolvimento de hipertensão arterial (PA > 140 x 90 mmHg) e proteinúria (> 300 mg/24h). A maioria dos diagnósticos é feita no final do segundo e no terceiro trimestre da gravidez, sendo que a gravidade da doença é maior quanto mais precoce se dá a sua manifestaçãoclínica. Fatores de Risco • Quadro de pré-eclâmpsia prévia • Gravidez múltipla • Condições médicas pré-existentes - Hipertensão - Doença renal - Diabetes • Idade materna > 40 anos O impacto da pré-eclâmpsia sobre a gestaçãoé visto como uma preocupação mundial, pois a doença representa a principal causa de morbimortalidade materna e perinatal em todo o mundo. Apesar de esses números certamente serem subestimados, calcula-se que cerca de 76 mil mortes maternas e 500 mil mortes fetais e neonatais são relacionadas à pré-eclâmpsia todos os anos. A partir de dados do Sistema Ünico deSaúde, é possível afirmar que no Brasil cerca de três gestantes morrem ao dia vítimas das complicações causadas pela pré- eclâmpsia. Apesar de a ocorrência de hipertensão arterial e proteinúria fazerem parte dos critérios de diagnóstico da pré- eclâmpsia, esta é uma doença sistêmica caracterizada por intensa resposta inflamatória, lesão endotelial, agregação plaquetária, ativação do sistema de coagulação e aumento da resistência vascular generalizada. Seu aspecto sistêmico é traduzido pelo fato de que todos os órgãos podem sofrer com as repercussões da pré-éclâmpsia. Sendo assim, quando a doença provoca alterações cerebrais como edema e/ou acidentes vasculares hemorrágicos, as pacientes desenvolvem convulsões e essa ocorrência é, então, chamada de eclâmpsia. A eclâmpsia é considerada por muitos como o estágio final e mais preocupante da pré-eclâmpsia. Mas é preciso ter em mente que "as mulheres morrem muito mais por pré-eclâmpsia do que por eclâmpsia". Esta afirmação salienta a importância do diagnóstico precoce e adequada condução desses casos desde o início de sua instalação. Outra alteração que denota o comprometimento sistêmico de imensa gravidade da pré-eclâmpsiase relaciona com os fenômenos trombóticos que levamao sofrimentodo fígado materno associado ao consumo de plaquetas e à destruição das hemácias circulantes (hemólise). Essas alterações caracterizam o que se chama de "síndrome HELLP" e se associam a taxas elevadas de morbimortlidade. Etiopatogenia Apesar de sua elevada importância, a pré-eclâmpsia ainda não possui causa bem estabelecida. A única certeza até o momento é que a placenta é fundamental para sua ocorrência, não havendo necessidade nem mesmo do desenvolvimento fetal. Tal constatação se deu devido ao fato de que casos de mola hidatiforme completa, situações em que o feto não sedesenvolve, podem ser acompanhados de pré-eclâmpsia grave. Ademais, gestações que se desenvolvem fora da cavidade uterina (gestações ectópicas) podem também ser acompanhadas de pré-eclâmpsia, mostrando que o útero também não se faz necessário. Concluindo-se esse aspecto,sabe-se que a única cura para a pré-eclâmpsia é o parto, quando a placenta é por fim removida. Dentro de sua etiopatogenia, o desenvolvimento da pré-eclâmpsia pode ser dividido em duas fases. A primeira delascomeça a acontecer já no primeiro trimestre da gestação,quando os trofoblastos, que são as células placentárias, não desempenham normalmente suas funções e não invadem adequadamente a parede uterina. No fenômeno da invasão trofoblástica normal o citotrofoblasto extraviloso atinge as arteríolas espiraladas miometriais e após assumir características típicas de células endoteliais, substitui a camada muscular desses vasos. Isso determina um relaxamento e maior complacência dessas arteríolas, alterações que são consideradas fundamentais para o estabelecimento de adequado suprimento sangüíneo útero- placentário. Quando este suprimento não sedesenvolve normalmente,podem ocorrer alteraçõesoxidativase hipóxicas na placenta. Esta, por sua vez, passa a liberar na circulação materna partículas (debris, micro parti cuias do sinciciotrofoblasto, sFlt-1, etc.) que vão desencadear uma resposta inflamatória generalizada, dirigidapor citocinaspró- inflamatórias como TNF (Fator de Necrose Tumoral), INF-gama (Interferon-gama) e IL-6 (Interleucina- 6). O ápice dessa intensa resposta inflamatória caracteriza a segunda fase da pré-eclâmpsia, quando começam as suas manifestações clínicas. Podemos
  2. 2. R0CHEKZT17/:T' assim dizer que a pré-eclâmpsia age de maneira silenciosa desde o início da gravidez atéque possaserdiagnosticada por suasmanifestações clínicas. Não se sabe ao certo a razão pela qual o trofoblasto não consegue desempenhar adequadamente suas funções de invasão e remodelamento dos vasos uterinos. Mas é indiscutível que alterações imunológicas são determinantes nesse sentido. Sabemos que o feto representa um semi-enxerto para o organismo materno devido à presença da carga genética paterna, mas é a placenta que entra em contato direto com sangue materno e deve, portanto, ser tolerada pelo sistema imune materno. Para a obtenção desta tolerância as células t r o f o b 1ás t i c a s apresentam características especiais quanto à expressãode moléculas do sistema HLA. Diferentemente de todas as células do organismo, o trofoblasto expressa apenas moléculas HLA-G, HLA-C e HLA-E.Interações entre essas moléculas e populações distintas de leucócitos na interface materno-fetal, como as células Natural Killers uterinas (uNK) e macrófagos devem ocorrer de forma harmônica para que seja criado um ambiente favorável à tolerância e se desenvolva conseqüentemente uma gestação de sucesso. Há ainda fenômenos de tolerância periférica e pode-se dizer, então, que a quebra de tolerância materno-fetal ou materno- placentária leva à placentação deficiente e consequentemente à pré- eclâmpsia. Disfunção endotelial e pré- eclâmpsia A homeostase do endotélio vascular é mantida entre outras moléculas, pela produção de VEGF (fator de crescimento vascular endotelial). Durante a gravidez, tanto os leucócitos deciduais quanto o trofoblasto produzem grandes quantidades de VEGF, denotando a sua importância como responsável pela vasculogênese placentária e sistêmica. Outro fator angiogênico produzido pela placenta é P1GF (Placental Growth Factor). Trabalhos recentes têm demonstrado ainda que o VEGF produzido pelo epitélio glomerular (podócitos) é fundamental para a manutenção das fenestras do endotélio capilar glomerular e conseqüentemente se relaciona com a capacidade deste endotélio de controlar o filtrado glomerular. Os primeiros relatos do Professor James Roberts (Universidade de Pittsburgh) nas décadas de 80 e 90 ressaltaram as disfunções endoteliais como bases das alterações relacionadasà pré-eclâmpsia. Características como elevada permeabilidade endotelial, presença sérica de fatores relacionados à sua injúria como fibronectina, fator VIII e trombomodulina, além da. elevada reatividade vascular na pré-eclâmpsia corroboram com as suas hipóteses. Annanth Karumanchi (Universidade de Harward) demonstraram a presença de elevados níveis de fatores anti- angiogênicos na circulação de pacientes com pré-eclâmpsia, dentre eles, o sFlt-1 (fms-like tyrosine kinase-1). O sFlt-1 é um receptor solúvel que pode se ligar tanto ao VEGF quanto ao P1GF, impedindo assim que esses fatores desempenhemsuasfunçõesnormais. O sFlt-1 é produzido devido a uma alteração aleatória da estrutura do receptor normal para o VEGF,ocorrendo a perda de suas porções de membrana e citoplasmática. No contexto da pré- eclâmpsia, o sFlt-1 se ligatanto ao VEGF quanto ao P1GF circulantes, determinando a quebra da homeostase endotelial sistêmica e inclusive do endotélio capilar glomerular. Tais alterações justificariam tanto a resposta inflamatória endotelial generalizada quanto à perda protéica urinaria. Trabalhos recentes inclusive demonstraram que a administração de Pré-eclâmpsia i mu i • •bmmmm •'" '"Ti- :TTv<"-^ Gravidez Normal Células endoteliais • Manutenção do tonus muscular • Manutenção filtração glomurular • Manutenção barreira hemato-encefálica • Manutenção anticoagulação Tendo em vista a participação do comprometimento endotelial na gênese da pré-eclâmpsia, atenção especial tem sido dada para a presença de possíveis fatores circulantes que possam ser responsáveis pelas lesões endoteliais de maneira direta ou indireta. Dentro deste contexto, essesfatores seriam a princípio produzidos pela placenta devido aos processos de stress oxidativo e hipóxia que ocorrem em decorrência da placentação inadequada. Trabalhos atuais conduzidos pelo grupo do Professor Injúria de células • Hipertensão • Proteinúria • Edema cerebral • Anomalia coagulação e injúria sFlt-1 exógeno em camundongos prenhez leva a alterações semelhantes à pré-eclâmpsia, com desenvolvimento de hipertensão arterial e proteinúria. Trabalhos in vitro que comprovam a produção de sFlt-1 pela placenta demonstraram que quando o citotrofoblasto é submetido a condições de hipóxia e a fenômenos oxidativos passa a produzir elevados níveisde sFlt-1, corroborando para a sua relação com as anormalidades na placentação.
  3. 3. Possíveis marcadores para a predição de pré-eclâmpsia A alta complexidade da pré-eclâmpsia e sua gravidade têm levado diversos gruposà procura de um marcadorque possa ser utilizado para identificar pacientes que possam vir a desenvolver a doença. Isso seria muito importante, pois poderia servir para o encaminhamento dessas pacientes para centros de referência capazes de acompanhá-las de maneira mais adequada, a fim de evitar Leitura recomendada 1. Siteda "preeclampsia foundation", uma organização norte americana paraadivulgação dapré-eclâmpsia: www.preeclampsia.org 2. Borzychowski AM, Sargent IL, Redman CW. Inflammation and preeclampsia. Semin Fetal Neonatal Med 2006;11 (5):309-16. 3. Levine RJ, Maynard SE, Qian C, Lim KH, England LJ, Yu KF, Schisterman EF, Thadhani R, Sachs BP, Epstein FH, et ai. Circulating angiogenic factors and the risk of complicações graves. Sendo assim, os trabalhos do grupo do Professor Karumanchi demonstraram que elevações nos níveis séricos de sFlt-1 podem ser identificadas cerca de 5 - 6 semanas antes das manifestações clínicas da pré-eclâmpsia. Associados à elevação dos níveis de sFlt-1, os autores demonstraram ainda a redução dos níveis de VEGF e PlGF livres na circulação materna. Revisão sistemática recente demonstrou que a elevação dos níveis séricos de sFlt-1 associada a redução dos níveis de preeclampsia. N Engl J Med 2004;350:672-683. 4. MaynardSE,Min JY, Merchan J,Lim KH, Li J, Mondai S, Libermann TA, Morgan JP, Sellke FW, Stillman IE,et. ai. Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFltl) may contribute to endothelial dysfunction, hypertension, and proteinúria in preeclampsia. J Clin Inyest2003;l 11:649-658. 5. RobertsJM.Endothelialdysfunction in preeclampsia. Semin Reprod ROCHEREVIEW PlGF no terceiro trimestre da gravidez podem servir como preditores de pré- eclâmpsia, mas que outros trabalhos ainda devem ser realizados para se estabelecer definitivamente sua real utilidade neste sentido. Em nossa ótica, populações sabidamente de alto risco para o desenvolvimento de pré- eclâmpsia como obesas, nefropatas, lúpicas e diabéticas podem beneficiar- se do rastreamento com dosagens de sFlt-1 e PlGF. É dentro deste contexto que conduziremos as nossas pesquisas. Endocrinol 1998;16:5-15. 6. Mutter WP, Karumanchi SA. Molecular mechanisms of preeclampsia. Microvasc Res 2008; 75(1): 1-8. 7. Widmer M, Villar J, Benigni A, Conde-Agudelo A, Karumanchi SA, Lindheimer M. Mapping the theories of preeclampsia and the role of angiogenic factors: a systematic review. Obstet Gynecol 2007;109:168-180. OROCHE éparte integrantedaRocheNews,uma publicaçãobimestral daRocheDiagnostics Brasil,ctem como objetivo aatualizaçãocientifica epublicação deconteúdo deestudos referentesaosetorde diagnóstico invitro.Entreemcontatoconoscoesoliciteosfascículos paracompletarasuacoleção. Av. EngenheiroBillings, 1729 -CEP05321 -900-Sao Paulo -SP-Brasil -Fone(11) 3719-7881 / Fax:(11)3719-9492 -e-maii:brasiI.diagnostica@roche.com JornalistaResponsável: LucianaNcmeth -MTb52.649

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