O exame ultra sonográfico entre 11–13+6

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O exame ultra sonográfico entre 11–13+6

  1. 1. O exame ultra-sonográficoentre 11–13+6semanasKypros H. NicolaidesDanielle do Brasil DeFigueiredoOexameultra-sonográficoentre11–13+6semanasFMF-Portuguese cover.indd 2-3 2004-10-6 9:30:11
  2. 2. Fetal Medicine Foundation, Londres 2004O exame ultra-sonográfico entre 11–13+6semanas
  3. 3. DedicadoaHerodotos & Despina
  4. 4. ConteúdoIntrodução1. Diagnóstico de anomalias cromossômicas no primeiro trimestreda gravidezRosalinde Snijders, Kypros Nicolaides . . . . . . . . . 7Diagnóstico de anomalias cromossômicas . . . . . . . . 7Rastreamento de anomalias cromossômicas . . . . . . . 11Risco de aberrações cromossômicas específico para cadapaciente . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13Técnica de medida da TN . . . . . . . . . . . . . 22Atitude das mulheres em relação ao rastreamento no primeiroou no segundo trimestres de gravidez . . . . . . . . . 442. Características ultra-sonográficas das anomalias cromossômicasVictoria Heath, Kypros Nicolaides . . . . . . . . . . 47Exame ultra-sonográfico no primeiro trimestre . . . . . . 47Exame ultra-sonográfico no segundo trimestre . . . . . . 613. TN aumentada e cariótipo normalAthena Souka, Constantin von Kaisenberg, Kypros Nicolaides 75Resultado de gestações com TN aumentada . . . . . . . 76Malformações associadas a TN aumentada . . . . . . . 78Fisiopatologia da TN aumentada . . . . . . . . . . . 89Conduta em gestações com TN aumentada . . . . . . . 924. Gestação múltiplaNeil Sebire, Kypros Nicolaides . . . . . . . . . . . 99Prevalência e Epidemiologia . . . . . . . . . . . . 100Determinação da zigoticidade e corionicidade . . . . . . 101Corionicidade e complicações na gestação . . . . . . . . 103Aberrações cromossômicas em gestações múltiplas . . . . . 110
  5. 5. IntroduçãoEm 1866, Langdon Down observou que a pele pouco elástica e aparentementeexcessiva, o rosto achatado e o nariz pequeno, eram características freqüentesem pacientes com trissomia do cromossomo 21. Na década de 90, constatou-seque esse excesso de pele nos indivíduos portadores da síndrome de Down podiaser identificado no primeiro trimestre da gravidez, por meio da visibilizaçãoultra-sonográfica da TN aumentada. A medida ultra-sonográfica da TN,obtida no período compreendido entre 11–13+6semanas de gestação e associadaà idade materna, oferece um método eficaz de rastreamento da trissomia docromossomo 21; para uma taxa de teste invasivo de 5%, cerca de 75% dasgestações acometidas pela cromossomopatia podem ser identificadas. Ainclusão das concentrações séricas maternas da fração livre do bhCG e daPAPP-A (proteína plasmática A associada à gestação), obtidas entre 11–13+6semanas, permite a detecção de anomalias cromossômicas em 85% a 90% doscasos. Em 2001, observou-se que, em 60% a 70% dos fetos com trissomia docromossomo 21, o osso nasal não era visível ao exame ultra-sonográfico entre11–13+6semanas. Resultados preliminares sugerem que esse achado, associadoà medida da TN e à avaliação bioquímica do soro materno, possa aumentar ataxa de detecção da síndrome de Down para mais de 95%.Além do seu papel na avaliação do risco de trissomia do cromossomo 21, amedida da TN também pode contribuir para a detecção de outras anomaliascromossômicas, de malformações cardíacas, de displasias esqueléticas e desíndromes genéticas.Outros benefícios do exame ultra-sonográfico entre 11–13+6semanas incluem aconfirmação da vitalidade fetal, a datação da gravidez, o diagnóstico precoce demalformações fetais graves e de gestações múltiplas. O exame ultra-sonográficono primeiro trimestre da gravidez também oferece a possibilidade dedeterminação da corionicidade, principal fator determinante do prognóstico emgestações múltiplas.Como na introdução de qualquer nova tecnologia na prática clínica, é essencialque aqueles que irão realizar este exame sejam adequadamente treinados e queseus resultados sejam submetidos a auditoria. A Fetal Medicine Foundationintroduziu o processo de treinamento para a realização do exame ultra-sonográfico no primeiro trimestre com emissão do respectivo certificado, a fimde facilitar o estabelecimento de um alto padrão nessa prática, em âmbitointernacional. O Certificado de Competência no exame ultra-sonográfico entre11–13+6semanas é concedido aos ultra-sonografistas que conseguem realizaresse exame com alto padrão e demonstram bom conhecimento para diagnósticoe conduta quando da ocorrência das condições aqui relatadas.
  6. 6. 7Capítulo 1 • Diagnóstico de anomalias cromossômicas no primeiro trimestre da gravidez1DIAGNÓSTICO DE ANOMALIAS CROMOSSÔMICAS NOPRIMEIRO TRIMESTRE DA GRAVIDEZEm 1866, Langdon Down relatou que, em indivíduos acometidospela trissomia do cromossomo 21, condição que hoje leva seunome, a pele parecia excessiva para o corpo, o nariz era pequenoe o rosto, achatado. Na última década, tornou-se possível observaressas características durante o exame ultra-sonográfico no terceiromês de vida intra-uterina.Aproximadamente 75% dos fetos portadores da trissomia docromossomo 21 têm a medida da TN aumentada. Em 60% a 70%desses fetos observa-se a ausência do osso nasal (Figuras 1 e 2).DIAGNÓSTICO DE ANOMALIAS CROMOSSÔMICASDiagnóstico Não-InvasivoDurante os últimos 30 anos, pesquisa extensiva teve como objetivoo desenvolvimento de métodos de diagnóstico pré-natal, baseadosno isolamento e na avaliação de células fetais encontradas nosangue materno. Aproximadamente uma em 103a uma em 107células nucleadas no sangue materno é de origem fetal. Aproporção de células fetais pode ser elevada para cerca de uma em10 a uma em 100 por meio de técnicas de separação magnética
  7. 7. 8 O exame ultra-sonográfico entre 11–13+6semanasFigura 1. Feto com acúmulo subcutâneo de fluido na região cervical posterior. Imagem gentilmentecedida pela Dra. Eva Pajkrt, da Universidade de Amsterdã.Figura 2. Imagem ultra-sonográfica de feto com 12 semanas, com trissomia do cromossomo 21,demonstrando TN aumentada e ausência do osso nasal.(magnetic cell sorting, MACS) ou de separação com células ativadaspela fluoresceína ( fluorescence activated cell sorting, FACS), apósa fixação de anticorpos (fluorescentes ou marcados magnetica-mente) a marcadores específicos na superfície da célula fetal. Noentanto, isso resulta em uma amostra inadequada para análisecitogenética tradicional, por ainda estar altamente contaminada
  8. 8. 9Capítulo 1 • Diagnóstico de anomalias cromossômicas no primeiro trimestre da gravidezcom células maternas. Contudo, com o uso de sondas de DNAespecíficas para pesquisa de cromossomos e hibridização in situcom fluoresceína ( fluorescent in situ hybridisation, FISH), é possívelsuspeitar-se de trissomia fetal por intermédio da detecção denúcleos com três sinais em algumas das células do sangue maternoenriquecido com células fetais. Com base na tecnologia atualmentedisponível, é mais provável que o exame de células fetais a partirdo sangue periférico materno venha a encontrar aplicação comoum método de avaliação de risco, ao invés de método não-invasivode diagnóstico pré-natal de anomalias cromossômicas. A precisãodesse método é comparável à do rastreamento por meio dabioquímica sérica. No entanto, ao contrário da análise bioquímica,que é relativamente fácil de ser aplicada para rastreamentopopulacional, a análise de células fetais no sangue materno étrabalhosa e requer operadores altamente qualificados. Aindanão é possível avaliar-se como as técnicas para elevação daconcentração de células fetais podem ser aprimoradas, bem comoautomatizadas, permitindo análise simultânea de um grandenúmero de amostras.Grande interesse foi recentemente centrado na pesquisa de DNAfetal livre no plasma materno e na capacidade de se quantificara concentração de DNA fetal masculino, utilizando-se PCRquantitativo. Existem evidências contraditórias quanto à concen-tração de DNA fetal livre em gestações com trissomia do cro-mossomo 21, pois alguns estudos relatam níveis aumentadosnesses casos, enquanto outros mostram não haver diferençasignificativa em relação às gravidezes com fetos cromossomica-mente normais.Até que ponto o DNA fetal livre poderá tornar-se outro marcadorsorológico no rastreamento da trissomia do cromossomo 21 aindaé uma questão que precisa ser investigada.
  9. 9. 10 O exame ultra-sonográfico entre 11–13+6semanasDiagnóstico InvasivoAmniocenteseExiste apenas um estudo randomizado para a avaliação do riscode perda gestacional após amniocentese. Nesse, 4.606 gestantessaudáveis e de baixo risco, com 25 a 34 anos de idade, entre a 14ae a 20asemana de gravidez, foram aleatoriamente submetidas àamniocentese ou apenas ao exame ultra-sonográfico. A taxa totalde perda gestacional em pacientes submetidas à amniocentese foi1% maior do que a registrada em controles. O estudo aindamostrou que a amniocentese estava associada a incremento no riscode síndrome do desconforto respiratório e pneumonia neonatal(Tabor et al., 1986).A amniocentese pode ser realizada precocemente, entre a 10ae a14asemana de gestação. No entanto, estudos randomizadosdemonstraram que, quando realizada nesse período, eleva em 2%a taxa de perda gestacional e em 1,6% a incidência de pé tortocongênito, quando comparada à biópsia de vilo corial (BVC) noprimeiro trimestre ou amniocentese no segundo trimestre.Biópsia de Vilo Corial (BVC)Estudos randomizados demonstraram que a taxa de perdagestacional após a BVC realizada pela via transabdominal éigual à decorrente da amniocentese no segundo trimestre. Existecontrovérsia se a taxa de perda é maior ou não após BVC por viatranscervical. É provável que, em centros que tenham experiênciacom procedimentos invasivos guiados ultra-sonograficamente,o risco associado a amniocentese e BVC, independentemente doprocedimento, seja o mesmo.Existe uma associação entre BVC antes da 10asemana de gravideze a amputação transversa de membros, micrognatia e microglossia.
  10. 10. 11Capítulo 1 • Diagnóstico de anomalias cromossômicas no primeiro trimestre da gravidezÉ, portanto, imperativo que a BVC seja realizada por operadoresadequadamente treinados e somente após a 11asemana.Diagnóstico Invasivo• O diagnóstico de aberrações cromossômicas fetais requerteste invasivo.• O risco de abortamento devido a BVC no primeiro trimestreé igual ao observado após a amniocentese no segundotrimestre.• A amniocentese não deve ser realizada antes da 15asemanade gravidez.• A BVC não deve ser feita antes da 11asemana de gravidez.• Métodos diagnósticos invasivos devem ser realizados poroperadores devidamente treinados e experientes.RASTREAMENTO DE ANOMALIAS CROMOSSÔMICASNo rastreamento pré-natal da trissomia do cromossomo 21, otermo grupo de risco pode ser substituído pelo termo taxa de testeinvasivo, porque a maioria das mulheres com resultados positivosnos testes de rastreamento se submete a teste invasivo. Da mesmaforma, o termo taxa de falso positivo pode ser empregado, pois amaioria dos fetos nesse grupo é normal.O primeiro método de rastreamento para trissomia do cro-mossomo 21, introduzido no início dos anos 70, baseava-sesomente na idade materna. Como o diagnóstico pré-natal nãopoderia ser oferecido a todas as gestantes, por motivos financeirose pelo risco de abortamento, a amniocentese foi inicialmenteposta a disposição apenas de pacientes com 40 anos ou mais. Amedida que o procedimento passou a ser mais difundido e,aparentemente, mais seguro, o grupo de alto risco foi redefinido,passando a incluir mulheres com 35 anos ou mais, o que constituíanaquela época 5% da população de gestantes.
  11. 11. 12 O exame ultra-sonográfico entre 11–13+6semanasNos últimos 30 anos, dois programas dogmáticos surgiram emtermos de rastreamento de trissomia do cromossomo 21. Oprimeiro, mais freqüentemente observado em países com sistemasprivados de saúde, baseava-se no dogma do risco aumentado empacientes com mais de 35 anos. Uma vez que a idade média dasgestantes tem-se elevado, na maioria dos países desenvolvidos, ogrupo de risco passou a abranger 15% das gestantes. O segundoprograma, instituído em países com sistema de saúde público,aderiu ao dogma de oferecer teste invasivo a 5% das mulheres comrisco aumentado. Nos últimos 20 anos, a idade de corte para testeinvasivo foi, portanto, elevada de 35 para 38 anos. Utilizando-secomo ponto de corte a idade materna de 38 anos para orastreamento da trissomia do cromossomo 21, verificou-se que 5%da população são classificados como sendo de alto risco, em cujogrupo há cerca de 30% de recém-nascidos com essa anomalia.No final da década de 80, foi introduzido um novo método derastreamento que leva em consideração não somente a idadematerna, mas também a concentração de vários produtos feto-placentários na circulação da mãe. Na 16asemana de gestação, aconcentração sérica média materna de alfa-fetoproteína (AFP),estriol não-conjugado (uE3), hCG (total e fração livre) e inibina-A em gestações com trissomia do cromossomo 21 é significativa-mente diferente do normal para permitir o uso de combinações oude todas as substâncias para selecionar um grupo de alto risco.Esse método de rastreamento é mais eficaz do que considerar aidade materna isoladamente, pois com a mesma taxa de testeinvasivo (cerca de 5%), identificam-se 50% a 70% dos fetosacometidos pela trissomia do cromossomo 21.Nos anos 90, introduziu-se o rastreamento da síndrome de Downpela combinação da idade materna com a medida da TN entre11–13+6semanas de gestação. Esse método tem-se mostrado
  12. 12. 13Capítulo 1 • Diagnóstico de anomalias cromossômicas no primeiro trimestre da gravidezeficaz na identificação de cerca de 75% dos fetos acometidos, parauma taxa de resultado falso positivo de aproximadamente 5%.Subseqüentemente, a idade materna e a medida da TN foramassociadas a marcadores bioquímicos em soro materno (fraçãolivre do b-hCG e PAPP-A) no primeiro trimestre, identificando-se 85% a 90% dos fetos acometidos. Ademais, o desenvolvimentode novos métodos laboratoriais, que permitem a dosagem dessesmarcadores no intervalo de 30 minutos a partir da coleta desangue, tornou possível a introdução da clínica OSCAR (One-StopClinic for Assessment of Risk). Isto é, a avaliação do risco paraa trissomia do cromossomo 21, baseada na idade materna, namedida da TN e marcadores bioquímicos, pode ser feita em umaúnica visita ao consultório médico.Em 2001, observou-se que, em 60% a 70% dos fetos comtrissomia do cromossomo 21, o osso nasal não era visível ao exameultra-sonográfico entre 11–13+6semanas de gestação. Resultadospreliminares sugerem que esse achado pode aumentar a taxa dedetecção da síndrome para mais de 95%, quando associado àmedida da TN e dosagem de marcadores bioquímicos (Tabela 1).RISCO DE ABERRAÇÕES CROMOSSÔMICAS ESPECÍFICO PARA CADAPACIENTEToda mulher corre o risco de que seu feto/bebê tenha umaanomalia cromossômica. Para se calcular esse risco individual-mente, é necessário levar-se em consideração o risco basal ou riscoa priori (background risk), o qual depende da idade materna e daidade gestacional, e multiplicá-lo por uma série de fatores, ouriscos relativos, que são resultados dos testes de rastreamentorealizados durante a gestação, determinando-se, assim, o riscoespecífico para aquela paciente.
  13. 13. 14 O exame ultra-sonográfico entre 11–13+6semanasTabela 1. Comparação entre a taxa de detecção (TD), para uma taxa de falso positivo de 5%, dediferentes métodos de rastreamento da trissomia do cromossomo 21.Método de rastreamento TD (%)Idade materna (IM) 30IM e bioquímica sérica materna entre 15–18 semanas 50–70IM e TN entre 11–13+6semanas 70–80IM e TN e dosagem sérica materna da fração livre do b-hCG 85–90e PAPP-A entre 11–13+6semanasIM e TN e osso nasal fetal (ON) entre 11–13+6semanas 90IM e TN e ON e dosagem sérica materna da fração livre do b-hCG 95e PAPP-A entre 11–13+6semanashCG: gonadotropina coriônica humana, PAPP-A: proteína plasmática A associada agestaçãoO risco relativo (likelihood ratio) para uma certa medida ultra-sonográfica ou bioquímica é calculado dividindo-se a porcentagemde fetos acometidos pela porcentagem de fetos normais com asmesmas medidas.Sempre que um teste é realizado, o risco a priori é multiplicadopelo risco relativo, ou fator de correção, do teste para se calcularum novo risco, o qual se torna, por sua vez, o risco basal para opróximo teste (Snijders e Nicolaides, 1996). Esse processo derastreamento seqüencial demanda que os diferentes testes sejamindependentes. Se os testes não forem independentes, entãotécnicas mais sofisticadas, envolvendo métodos estatísticos deanálise multivariada, podem ser utilizadas para se calcular o riscorelativo combinado. Com a introdução do OSCAR, o processode rastreamento seqüencial pode ser alcançado em uma únicavisita ao consultório médico, por volta da 12ª semana de gestação(Figura 3).
  14. 14. 15Capítulo 1 • Diagnóstico de anomalias cromossômicas no primeiro trimestre da gravidezRastreamento seqüencial• Toda mulher corre o risco de que seu feto/bebê tenha umaanomalia cromossômica. O risco basal ou risco a priori(background risk) depende da idade materna e da idadegestacional.• Calcula-se o risco específico para certa paciente multi-plicando-se o risco a priori por uma série de fatores decorreção, ou riscos relativos, que dependem dos resultadosde uma série de testes de rastreamento realizados durante agravidez.• Sempre que um novo teste é realizado, o risco a priori émultiplicado pelo risco relativo do teste para se calcular umnovo risco, o qual se torna, por sua vez, o risco basal parao próximo teste.Idade Materna e Idade GestacionalO risco para muitas anomalias cromossômicas aumenta com oavançar da idade materna (Figura 4). Os fetos com aberraçõescromossômicas têm maior risco de óbito intra-uterino do que osFigura 3. Pode-se realizar a avaliação do risco de anomalias cromossômicas combinando-se a idadematerna, o exame ultra-sonográfico para avaliação da TN e da presença/ausência do osso nasal e adosagem sérica da fração livre do b-hCG e da PAPP-A entre 11–13+6semanas. Após aconselhamento, apaciente pode optar por saber o cariótipo fetal, que pode ser obtido pela BVC durante a mesma visita(OSCAR).iBiópsiade v locorialAconselhamento•RastreamentoUltra-sonografia•Bioquímica
  15. 15. 16 O exame ultra-sonográfico entre 11–13+6semanasFigura 5. Risco de anomalias cromossômicas relacionado à idade gestacional (as linhas representam orisco relativo, de acordo com o risco na 10asemana de gravidez).Figura 4. Risco de anomalias cromossômicas relacionado à idade materna.fetos normais, conseqüentemente, o risco dessas aberraçõesdiminui no decorrer da gestação (Figura 5).Estimativas do risco para a trissomia do cromossomo 21relacionadas à idade materna baseiam-se em levantamentospopulacionais (Hecht e Hook, 1994). Nos últimos 15 anos, coma introdução do rastreamento de anomalias cromossômicas por0.00010.0010.010.111020 25 30 35 40 44Idade materna (anos)Risco %Trissomia 21Trissomia 18Trissomia 13XXX/XXY/XYY45XOTriploidia02040608010010 15 20 25 30 35 40Trissomia 21Trissomia 13Trissomia 18TriploidiaXXX/XXY/XYY45XO%Idade gestacional (semanas)
  16. 16. 17Capítulo 1 • Diagnóstico de anomalias cromossômicas no primeiro trimestre da gravidezmeios ultra-sonográfico e bioquímico, em diferentes estágiosda gestação, tornou-se necessário estabelecer riscos específicosde cromossomopatia para cada idade materna e para cadaidade gestacional (Snijders et al., 1995, 1999). Tais estimativasoriginaram-se da comparação entre as prevalências da trissomiado cromossomo 21 ao nascimento e em mulheres submetidasà amniocentese no segundo trimestre ou à BVC no primeirotrimestre.A taxa de óbito fetal espontâneo na trissomia do cromossomo21 entre a 12asemana (quando a medida da TN é obtida) ea 40asemana de gravidez é cerca de 30%; entre 16 semanas(quando a bioquímica materna é realizada) e 40 semanas, é deaproximadamente 20%.Métodos semelhantes foram introduzidos para produzirestimativas de riscos para outras anomalias cromossômicas. Orisco de trissomia dos cromossomos 18 e 13 aumenta com a idadematerna e diminui com o avançar da gestação. A taxa de óbito fetalentre a 12ae a 40asemana é de aproximadamente 80% (Tabela 2).A síndrome de Turner acontece, normalmente, devido à perda docromossomo X de origem paterna. Conseqüentemente, a fre-qüência de concepção de embriões 45,X, diferentemente de outrascromossomopatias, não está relacionada com a idade materna. Aprevalência da síndrome de Turner é de aproximadamente um em1.500 na 12asemana, um em 3.000 na 20asemana e um em 4.000na 40asemana. Para as outras anomalias dos cromossomos sexuais(47,XXX, 47,XXXY e 47,XYY), também não existe correlaçãosignificativa com a idade materna. Uma vez que a mortalidadeintra-uterina resultante dessas anomalias cromossômicas não émaior do que em fetos normais, a prevalência total (cerca de umem 500) não diminui com a idade gestacional. A poliploidiaafeta aproximadamente 2% das concepções diagnosticadas, mas éaltamente letal e, sendo assim, muito raramente observada em
  17. 17. 18 O exame ultra-sonográfico entre 11–13+6semanasTabela2.Riscoestimadoparatrissomiadoscromossomos21,18e13(1/númeroapresentadonatabela)emrelaçãoàidadematernaegestacional.IdadeTrissomia21Trissomia18Trissomia13MaternaIdadeGestacionalIdadeGestacionalIdadeGestacional(anos)(semanas)(semanas)(semanas)121620401216204012162040201068120012951527248435904897180137826110421465642423259461062114713522200317943361595169309778129783756730626703759895145621032869105544585647085872485631543610658776126318252490916039805615745321573324615185596591072154921147775337847666326183113338343046454789112871755645828063959525415209343123503784467251047142952562284322242771238035249280302356580837114242021826257634199876361962202382804566598993307143720272691778837152171185218354512698256911161575209060503811713114216727239353719748581210160646503989100108128208300409150565492212243544406876829715722731011394956989272683415157627311817123385837352669820204238434655891281756442803955241516
  18. 18. 19Capítulo 1 • Diagnóstico de anomalias cromossômicas no primeiro trimestre da gravideznascidos vivos. As prevalências dessas anomalias na 12ae na 20asemanas de gravidez são de aproximadamente um em 2.000 e umem 250.000, respectivamente.Efeito da idade materna e da idade gestacional sobre o risco deaneuploidias• O risco de trissomias aumenta com o avanço da idadematerna.• Os riscos para síndrome de Turner e triploidia não se alteramcom a idade materna.• Quanto mais precoce a gestação, maior a probabilidade deaberrações cromossômicas.• A taxa de óbito fetal na trissomia do cromossomo 21 entre 12semanas (quando a medida da TN é realizada) e 40 semanasé de cerca de 30%; entre 16 semanas (quando a bioquímicamaterna é realizada) e 40 semanas, é de aproximadamente20%.• Nas trissomias dos cromossomos 18 e 13 e na síndrome deTurner, a taxa de óbito fetal entre 12 e 40 semanas é de cercade 85%.Gestação Prévia AfetadaO risco de recorrência de trissomias é 0,75% maior do que orisco calculado considerando-se somente as idades materna egestacional. Portanto, para uma mulher de 35 anos com históriaprévia de trissomia do cromossomo 21, o risco na 12asemana degestação aumenta de um em 249 (0,40%) para um em 87 (1,15%);para uma mulher de 25 anos, o risco aumenta de um em 946(0,106%) para um em 117 (0,855%).O possível mecanismo responsável por esse aumento no risco éo fato de que, em uma pequena proporção (menos de 5%) doscasais que tiveram uma gravidez previamente acometida, existemosaicismo de um dos genitores ou um defeito genético que
  19. 19. 20 O exame ultra-sonográfico entre 11–13+6semanasinterfere no processo normal de disjunção. As evidênciascientíficas sugerem que a recorrência é cromossomo específica;portanto, na maioria dos casos, o mecanismo mais provável é omosaicismo em um dos pais.Recorrência de anomalias cromossômicas• Se uma mulher tem história prévia de trissomia, o risco nagestação atual é 0,75% mais alto do que o risco a priori.• A recorrência é cromossomo específica.Translucência NucalA TN normalmente aumenta com o avançar da idade gestacionale com o aumento do comprimento crânio-nádega (CCN). Em umfeto com determinado CCN, cada medida da TN representa umfator de correção (ou risco relativo), que é multiplicado pelo riscoa priori específico para a idade gestacional e a idade materna, paracálculo do novo risco. Quanto maior a medida da TN, maior ofator de correção; logo, maior o novo risco. Em contrapartida,quanto menor a medida da TN, menor o fator de correção e,conseqüentemente, menor o novo risco (Figura 6).Osso nasal e outros marcadores ultra-sonográficos no primeirotrimestre de gravidezEntre 11–13+6semanas, o osso nasal não é visível ao exameultra-sonográfico em 60% a 70% dos fetos com trissomia docromossomo 21 e em cerca de 2% dos fetos cromossomicamentenormais.Alterações na onda de velocidade de fluxo no ducto venoso sãoobservadas em 80% dos fetos com trissomia do cromossomo 21 eem 5% dos fetos euplóides. De forma semelhante, a prevalência
  20. 20. 21Capítulo 1 • Diagnóstico de anomalias cromossômicas no primeiro trimestre da gravidezFigura 6. Risco para trissomia do cromossomo 21 relacionado a idade materna (risco a priori) na 12asemana de gestação e efeito da espessura da TN fetal.de outros marcadores ultra-sonográficos, como onfalocele, mega-bexiga e artéria umbilical única, é maior em certas aneuploidias doque em fetos com cariótipo normal. Cada um desses marcadoresultra-sonográficos está associado a um fator de correção, que podeser multiplicado pelo risco basal para se calcular um novo risco.Avaliação bioquímica sérica materna no primeiro trimestre degravidezO nível sérico materno da fração livre do b-hCG normalmentediminui com a idade gestacional. Em gestações acometidaspela trissomia do cromossomo 21, esse nível aumenta. O nívelde PAPP-A no sangue materno geralmente aumenta como transcorrer da gravidez e, em gestações com trissomia docromossomo 21, diminui. Para uma determinada idade ges-tacional, cada nível da fração livre do b-hCG e PAPP-Arepresenta um fator de correção que é multiplicado pelo risco apriori para se calcular o novo risco. Quanto mais alto o nível dafração livre do b-hCG e mais baixo o nível de PAPP-A, maisalto o risco de trissomia do cromossomo 21 (Figura 7).0.010.111010020 25 30 35 40 45Idade materna (anos)Risco(%)5.0 mm3.5 mm3.0 mm2.5 mm-----------a priori
  21. 21. 22 O exame ultra-sonográfico entre 11–13+6semanasFigura 7. Risco relacionado à idade materna para trissomia do cromossomo 21, na 12asemana degestação (risco a priori), e efeito do nível da fração livre do b-hCG (à esquerda) e PAPP-A (à direita).ESPESSURA DA TNHigromas císticos, edema nucal e TNDurante o segundo e terceiro trimestres de gestação, o acúmuloexcessivo de fluido na região cervical posterior do feto pode serchamado de higroma cístico ou de edema nucal.Em cerca de 75% dos fetos com higromas císticos existe umaanomalia cromossômica, sendo que, em 95% desses, a anomalia éa síndrome de Turner.O edema nucal tem etiologia variada. Em um terço dos casos,anomalias cromossômicas são encontradas, e em cerca de 75%dessas são observadas as trissomias dos cromossomos 21 ou 18.O edema também está associado a defeitos cardiovascularese pulmonares, displasias esqueléticas, infecções e distúrbiosmetabólicos e hematológicos. Dessa forma, o prognóstico de fetoscromossomicamente normais com edema nucal é geralmente ruim.Idade materna (anos)PAPP-A0.11101000.0125 30 35 40 4520Risco (%)0.33 MoM0.50 MoM0.25 MoMIdade materna (anos)Risco (%)0.11101000.0125 30 35 40 45204.0 MoM3.0 MoM2.0 MoMß-hCGa priori a priori
  22. 22. 23Capítulo 1 • Diagnóstico de anomalias cromossômicas no primeiro trimestre da gravidezNo primeiro trimestre de gravidez, o termo TN é genérico, sendoutilizado, independentemente da presença de septações, e podendorestringir-se ao pescoço ou englobar todo o feto. Durante osegundo trimestre, a TN tende a desaparecer, mas em algunscasos, evolui para edema nucal ou higromas císticos com ou semhidropisia fetal. A incidência e o prognóstico das anomalias nãopodem ser previstos pela aparência ultra-sonográfica da lesão.A TN aumentada está associada à trissomia do cromossomo 21,à síndrome de Turner, a outras anomalias cromossômicas etambém a síndromes genéticas. A incidência dessas anomaliasestá relacionada à medida da TN, não à sua aparência. Ademais,é possível padronizar-se um exame e realizar-se auditoria deresultados de medidas, mas não de resultados subjetivos.Translucência nucal – definição• A TN é a aparência ultra-sonográfica do acúmulo de fluidona região cervical posterior do feto no primeiro trimestre dagravidez.• O termo TN é utilizado, independentemente da aparência doacúmulo de líquido e pode restringir-se apenas a regiãocervical ou englobar todo o feto.• A incidência de anomalias, cromossômicas ou não, estárelacionada à medida da TN, não à sua aparência. Duranteo segundo trimestre, a translucência pode desaparecer ou, emalguns casos, evoluir para edema nucal ou higromas císticos,com ou sem hidropisia fetal.Técnica de medida da TNA habilidade para se obter uma medida confiável da TN dependede treinamento adequado e de adesão à técnica padronizada coma finalidade de se alcançar uniformidade dos resultados obtidospor diferentes operadores.
  23. 23. 24 O exame ultra-sonográfico entre 11–13+6semanasIdade gestacional e CCNA idade gestacional considerada ótima para a medida da TN é acompreendida entre 11 semanas e 13 semanas e seis dias. O CCNmínimo é de 45 mm e o máximo, de 84 mm.As razões para a seleção de 13 semanas e seis dias como o limitesuperior são: primeiramente, para oferecer a mulheres com fetosacometidos a opção de interromper a gravidez no primeirotrimestre; em segundo lugar, pelo fato de a incidência de acúmuloexcessivo de fluido nucal em fetos com anomalias cromossômicasser menor entre 14–18 semanas; e terceiro, porque a taxa desucesso na obtenção da medida da TN entre 10–13 semanas éde 98–100%, diminuindo para 90% na 14asemana, pois o fetoassume uma posição vertical, tornando a obtenção da imagemadequada mais difícil.Existem duas razões para a escolha de 11 semanas como a idadegestacional mais precoce para a medida da TN: primeiramente,porque a BVC não deve ser realizada antes dessa idade gestacional(devido ao risco de amputação transversa de membros fetais);em segundo lugar, sabe-se que muitas malformações fetaisgraves podem ser diagnosticadas por meio da ultra-sonografiano primeiro trimestre, desde que a idade gestacional mínima porocasião do exame seja de 11 semanas. Seguem alguns exemplos:a exclusão da acrania e, portanto, da anencefalia, não pode ser feitaantes de 11 semanas, pois a ossificação do crânio fetal não évista por meio da ultra-sonografia antes dessa idade gestacional;o exame das quatro câmaras cardíacas e das principais artériassomente é possível após 10 semanas; entre a 8ae a 10asemanas,todos os fetos demonstram herniação umbilical fisiológica, nãosendo, portanto, possível confirmar-se ou excluir-se onfalocelenesse período; a bexiga fetal pode ser vista em apenas 50% dosfetos na 10asemana, em 80% na 11asemana e em 100% dos casosna 12asemana.
  24. 24. 25Capítulo 1 • Diagnóstico de anomalias cromossômicas no primeiro trimestre da gravidezImagem e medidaPara a avaliação da TN, o aparelho de ultra-sonografia deve serde alta resolução, com função cine-loop e calibradores de medidaque possibilitem medidas de até décimos de milímetros. A TNpode ser obtida satisfatoriamente por via transabdominal emaproximadamente 95% dos casos; nos demais, é necessário realizaro exame por via endovaginal. Os resultados obtidos pelas duas viassão semelhantes.Somente a cabeça e a região superior do tórax do feto devem serincluídos na imagem para a medida da TN (Figura 8). A imagemdeve ser ampliada o máximo possível, de modo que um mínimomovimento dos calibradores de medida corresponda a apenas0,1 mm. Pode-se aumentar o tamanho da imagem tanto antescomo depois de congelá-la. Além disso, o ganho deve serdiminuído a fim de minimizar subestimações ocasionadas porlinhas pouco precisas delimitando a TN.Um corte longitudinal mediano do feto, como o utilizado para aaferição do CCN, deve ser obtido. A TN deve ser medida com ofeto em posição neutra, pois a hiperestensão cervical poderáacarretar em aumento da medida em até 0,6 mm, ao passo que aflexão poderá diminuí-la em até 0,4 mm.Deve-se distingüir cuidadosamente a pele do feto da membranaamniótica porque, nessa fase da gestação, ambas apresentam-secomo finas linhas hiperecogênicas (Figura 8a). Para tanto, pede-se que a paciente tussa ou, eventualmente, deve-se percutir o seuabdômen, para que o feto se afaste da membrana.A espessura máxima do espaço anecóico (translucência) entre apele e o tecido celular subcutâneo que recobre a coluna cervicaldeve ser medida (Figura 8e). Os calibradores de medida devem ser
  25. 25. 26 O exame ultra-sonográfico entre 11–13+6semanasFigura 8. Imagens ultra-sonográficas de feto na 12asemana. Todas as seis imagens demonstram umbom corte longitudinal. A imagem (a) é adequada para a medida da TN porque somente a cabeça e aparte superior do tórax estão incluídas, e a pele nucal, que é fina, pode ser vista separadamente damembrana amniótica. Na imagem (b), a ampliação é pequena demais para a medida precisa da TN. Naimagem (c), o feto apresenta-se hiperestendido e, em (d), hiperfletido. Na imagem (e), a maiorespessura da TN deve ser medida. Em (f), observa-se o cordão umbilical em torno da região cervical.Nesses casos, duas medidas devem ser realizadas, uma cranialmente e a outra caudalmente ao cordão,devendo a média entre elas ser utilizada para o cálculo do risco.posicionados sobre as linhas que definem a TN. A linha horizontaldo marcador deve ser posicionada de tal maneira que se tornepouco visível ao fundir-se com a linha ecogênica da borda, semposicioná-la na área correspondente ao fluido nucal. Durante o(a) (b)(c) (d)(e) (f)
  26. 26. 27Capítulo 1 • Diagnóstico de anomalias cromossômicas no primeiro trimestre da gravidezexame, mais de uma medida da TN deve ser obtida e a maior delasé a que deve ser utilizada.Ocasionalmente o cordão umbilical encontra-se em torno daregião cervical do feto (5–10% dos casos), o que pode levar à falsaimpressão de que a TN está aumentada. Nessas circunstâncias,as medidas da TN cranialmente e caudalmente ao cordão sãodiferentes e, para o cálculo do risco, é mais seguro que se utilizea média entre as duas (Figura 8f).Não existem diferenças clínicas relevantes na medida da TNcom relação à raça, à paridade, ao hábito de fumar, ao controle dodiabetes, à concepção assistida, ao sangramento em fases iniciaisda gestação, bem como ao sexo do feto. A variação inter e intra-observador nas medidas da TN é menor do que 0,5 mm em 95%dos casos.Desvio da medida da TN em relação à medianaA TN aumenta de acordo com o CCN. Assim, é essencial levar-se em consideração a idade gestacional ao se determinar se algumvalor da TN está aumentado. Em estudo que abrangeu 96.127gestações, a espessura mediana e no percentil 95oda TN,correspondente ao CCN de 45 mm, foi de 1,2 mm e 2,1 mm,respectivamente. Para um CCN de 84 mm, a mediana e percentil95 foram respectivamente 1,9 mm e 2,7 mm (Snijders et al., 1998).No rastreamento para anomalias cromossômicas, os riscosindividualizados são encontrados multiplicando-se o risco a priori,(baseado na idade materna e idade gestacional) pelo fator decorreção. Este vai depender da diferença entre a medida da TNobservada (valor do Delta em milímetros) e a mediana normal parao mesmo CCN (Figs. 9–11).
  27. 27. 28 O exame ultra-sonográfico entre 11–13+6semanasAo se utilizarem marcadores bioquímicos séricos maternos norastreamento de trissomia do cromossomo 21, uma abordagemdiferente foi empregada, levando-se em consideração alteraçõesno nível dos marcadores com o decorrer da gestação. Essametodologia envolve a conversão da medida da concentração doFigura 10. Distribuição da espessura da TN expressa como desvio da mediana normal esperada paradeterminado CCN, em fetos com cromossomos normais (barras negras) e em fetos com trissomia docromossomo 21 (barras azuis).Figura 9. Medida da TN em 326 fetos com trissomia do cromossomo 21, projetada no gráfico dedistribuição normal para o CCN (5oe 95opercentis ).35 45 55 65 75 85Comprimento crânio-nádegas (mm)0.01.02.03.04.05.06.07.08.0Translucêncianucal(mm)0510152025-1 0 1 2 3 4 5 6Desvio da translucência nucal (mm)Freqüência(%)
  28. 28. 29Capítulo 1 • Diagnóstico de anomalias cromossômicas no primeiro trimestre da gravidezmarcador em um múltiplo da mediana (MoM), encontrada emgravidezes cromossomicamente normais com a mesma idadegestacional. Essencialmente, deriva-se a distribuição gaussiana dolog10 (TN MoM) na trissomia do cromossomo 21 e em gestaçõesnormais. A altura das distribuições em dado valor do MoM,que é o fator de correção para a trissomia do cromossomo 21,é utilizada para modificar-se o risco a priori relacionado à idadematerna e, assim, obter-se o risco específico para aquela paciente.O rastreamento de trissomia do cromossomo 21 por meio daTN, utilizando-se o método do ‘Delta’ oferece riscos precisos eespecíficos para cada paciente (Spencer et at., 2003a). Observou-se, no entanto, que a utilização de MoM para a TN é inadequada,porque nenhuma das três condições básicas para a utilização dessemétodo é válida, a saber: na população não acometida, asdistribuições dos MoM da TN (TN MoM) e log10 (TN MoM)não são gaussianas; o desvio-padrão não permanece constante como decorrer da gestação; o valor mediano do MoM em gestaçõescom trissomia do cromossomo 21 não é uma proporção constanteFigura 11. Risco relativo (fator de correção) para a trissomia do cromossomo 21, considerando-se odesvio da espessura da TN em relação à mediana normal para determinado CCN.01020304050600 1-0.5 0 .5 1 .5 2 2.5Desvio da translucência nucal (mm)Riscorelativo
  29. 29. 30 O exame ultra-sonográfico entre 11–13+6semanasda mediana em gestações não acometidas. Dessa forma, autilização de MoM superestima o risco de trissomia na 11asemanae subestima consideravelmente o risco na 13asemana.Técnica de medida da TN• A idade gestacional deve estar compreendida entre 11–13+6semanas e o CCN deve medir de 45 a 84 mm.• Um corte longitudinal mediano deve ser obtido e a TN deveser medida com o feto em posição neutra.• Somente a cabeça e a parte superior do tórax devem serincluídas na imagem. A ampliação deve ser a maior possívele sempre de tal forma que cada movimento mínimo doscalibradores de medida identifique pelo menos 0,1 mm namedida.• A espessura máxima da translucência entre a pele e o tecidocelular subcutâneo que recobre a coluna cervical deve sermedida. É importante fazer-se a distinção entre a pele fetal eâmnio.• Os calibradores de medida devem ser posicionados sobre aslinhas que definem a TN – de tal maneira, que se tornem quaseinvisíveis ao se fundirem com as bordas hiperecogênicas, enão com o fluido.• Durante o exame, mais de uma medida deve ser realizada ea maior delas deve ser utilizada.Treinamento dos ultra-sonografistas e avaliação da qualidade damedida da TNTreinamento apropriado dos ultra-sonografistas e adesão à técnicapadronizada para a medida da TN são pré-requisitos para umaboa prática clínica. Ademais, o sucesso de um programa derastreamento de trissomia do cromossomo 21 depende da presençade um sistema regular de auditoria dos resultados e avaliaçãocontínua da qualidade das imagens.
  30. 30. 31Capítulo 1 • Diagnóstico de anomalias cromossômicas no primeiro trimestre da gravidezTodos aqueles que realizam exames ultra-sonográficos fetaisdevem ser capazes de medir adequadamente o CCN e obter umcorte longitudinal apropriado da coluna do feto. É fácil para essesultra-sonografistas adquirir, dentro de poucas horas, a habilidadepara medir a TN. No entanto, a capacidade de se realizaressa medida e de se obter resultados reprodutíveis melhora como treinamento. Bons resultados são obtidos após 80 examestransabdominais e 100 endovaginais.Vários estudos têm demonstrado que a auditoria contínua dasimagens e da distribuição das medidas da TN é essencial para aavaliação da qualidade de um centro de ultra-sonografia, comotambém útil para identificar ultra-sonografistas cujos resultadosestejam fora da distribuição esperada. A variação entre as medidasobtidas por diferentes observadores diminui consideravelmentedepois de uma fase inicial de aprendizado e de feedback com relaçãoà distribuição de suas medidas e à qualidade de suas imagens.A Fetal Medicine Foundation (FMF), uma instituição sem finslucrativos no Reino Unido, estabeleceu o processo de treinamentoe controle de qualidade para a introdução do rastreamento datrissomia do cromossomo 21 por meio da TN, na prática clínica.O treinamento baseia-se em um curso teórico, instrução práticapara obtenção de imagem adequada para a medida correta da TN,e apresentação de uma coleção de imagens. Na avaliação dessasimagens são verificadas a ampliação, adequação do corte (longitu-dinal mediano), se a posição fetal é neutra, se o âmnio pode servisto separadamente da membrana nucal e se os calibradoresde medida estão posicionados adequadamente. O controle dequalidade é realizado pela avaliação da distribuição das medidasda TN (Figura 12) e pelo exame de uma amostra de imagensobtidas por cada ultra-sonografista envolvido no programa derastreamento.
  31. 31. 32 O exame ultra-sonográfico entre 11–13+6semanasFigura 12. Distribuição da medida da TN. Em (a), a distribuição é adequada; em (b), as medidas estãosubestimadas e em (c), superestimadas.0.01.02.03.04.05.06.045 50 55 60 65 70 75 80 85Comprimento crânio-nádegas (mm)lTransucêncianucal(mm)0.01.02.03.04.045 50 55 60 65 70 75 80 85Comprimento crânio-nádegas (mm)Translucêncianucal(mm)0.01.02.03.04.045 50 55 60 65 70 75 80 85Comprimento crânio-nádegas (mm)Translucêncianucal(mm)(a)(b)(c)
  32. 32. 33Capítulo 1 • Diagnóstico de anomalias cromossômicas no primeiro trimestre da gravidezTreinamento dos ultra-sonografistas em medida da TN e controlede qualidade• Treinamento apropriado dos ultra-sonografistas e adesão àtécnica padronizada para a medida da TN são pré-requisitospara uma boa prática clínica.• O sucesso de um programa de rastreamento de trissomia docromossomo 21 necessita da presença de um sistema regularde auditoria dos resultados e da avaliação contínua daqualidade das imagens.• O treinamento constitui-se em um curso teórico, em instruçãoprática sobre como se obter a imagem adequada para amedida correta da TN, além da apresentação de uma coleçãode imagens.• O controle de qualidade baseia-se na avaliação dadistribuição das medidas da TN e no exame de amostra dasimagens obtidas por cada ultra-sonografista envolvido noprograma de rastreamento de trissomia do cromossomo 21.Espessura da TN e risco de anomalias cromossômicasEm 1992, um estudo da medida da TN antes da BVC paracariótipo fetal indicou que, em uma alta proporção de fetoscom cromossomopatias, a espessura da TN estava aumentada(Nicolaides et al., 1992). Essa associação foi subseqüentementeconfirmada em vários outros estudos no início dos anos 90. Assim,em dados combinados de 17 séries envolvendo um total de1.690 pacientes com TN aumentada, a incidência de anomaliascromossômicas foi de 29% (Nicolaides, 2004). No entanto,existiam grandes diferenças entre os estudos com relação àincidência de anomalias cromossômicas em fetos com a TNaumentada, variando de 11% a 88%, por causa de variações nadistribuição da idade materna das populações examinadas e dadefinição da espessura mínima anormal, que oscilou entre 2 mme 10 mm.
  33. 33. 34 O exame ultra-sonográfico entre 11–13+6semanasEstudos realizados em meados dos anos 90 demonstraram que:em gestações normais, a TN aumenta com a idade gestacional;a TN na trissomia do cromossomo 21 e em outras aberraçõescromossômicas graves está aumentada; o risco de trissomiaspode ser derivado da multiplicação do risco a priori, baseado naidade materna e na idade gestacional, pelo fator de correção, quedepende do grau de desvio da medida da TN em relação àmediana normal para o CCN (Nicolaides et al., 1994, Pandyaet al., 1995).Foi estimado que, em uma população de gestantes com idademédia de 28 anos e usando-se um ponto de corte de um em 300para definição de um grupo de alto risco, seriam detectados cercade 80% dos fetos acometidos pela trissomia do cromossomo 21,com uma taxa de falso-positivo de 5%.Translucência nucal – cálculo do risco específico para cadapaciente• O risco de trissomias deriva-se da multiplicação do risco apriori, relacionado à idade materna e à idade gestacional,pelo fator de correção da TN.• O fator de correção derivado da medida da TN depende dograu de desvio da medida em relação à mediana normal parao CCN.Implementação do rastreamento da trissomia do cromossomo 21por meio da TN na prática clínicaEm vários estudos prospectivos intervencionistas, examinou-se aimplementação do rastreamento de trissomia do cromossomo 21por meio da TN na prática clínica (Nicolaides, 2004).Em alguns desses estudos, o grupo de risco era definido peloponto de corte da TN ou pelo risco derivado da idade materna e
  34. 34. 35Capítulo 1 • Diagnóstico de anomalias cromossômicas no primeiro trimestre da gravidezdo desvio da TN em relação à mediana normal para determinadoCCN.Achados importantes desses estudos são: a TN foi medida comsucesso em mais de 99% dos casos; houve variações inevitáveis nastaxas de falso-positivo e de detecção entre os estudos pordiferenças nas distribuições da idade materna e da medida da TNou no risco usado como ponto de corte; por fim, em dadosenvolvendo mais de 200.000 gestações, incluindo mais de 900fetos com trissomia do cromossomo 21, a medida da TN permitiua identificação de mais de 75% dos fetos acometidos pela síndromede Down e ainda por outras anomalias cromossômicas impor-tantes, com uma taxa de falso-positivo de 5%. Considerando-seuma taxa de detecção de 60%, uma taxa de falso-positivo de 1%foi obtida (Nicolaides, 2004).No maior estudo, coordenado pela FMF, 100.311 gestaçõesúnicas foram examinadas por ultra-sonografistas devidamentetreinados em 22 centros no Reino Unido (Snijders et al., 1998).Em todos os casos, os riscos específicos foram calculados com basena idade materna, na idade gestacional e nas medidas da TN edo CCN. Resultados pós-natais foram obtidos em 96.127 casos,que incluíam 326 trissomias do cromossomo 21 e 325 outrasaberrações cromossômicas (Tabela 3). A idade gestacional médiaà época do exame de rastreamento foi de 12 semanas (entre11–14 semanas) e a idade materna média foi de 31 anos.O risco estimado para a trissomia do cromossomo 21 estava acimade um em 300, em 8% das gestações com fetos normais, em 82%daquelas com fetos portadores da síndrome de Down e em 78%daquelas com fetos acometidos por cromossomopatias. Para umataxa de falso-positivo de 5%, a precisão desse nível de corte de 77%(72% a 82%, intervalo de confiança 95%).
  35. 35. 36 O exame ultra-sonográfico entre 11–13+6semanasÓbito fetal espontâneoO rastreamento de anomalias cromossômicas no primeirotrimestre de gravidez oferece a vantagem de um diagnósticopré-natal mais precoce e, conseqüentemente, da interrupção dagestação de forma menos traumática. Uma desvantagem potencialé que o rastreamento precoce identifica as gestações cromos-somicamente anormais que estariam fadadas ao abortamentoespontâneo. Aproximadamente 30% dos fetos com cromossomo-patias morrem entre 12 semanas e o termo. Essa questão é, semdúvida, uma fonte potencial de crítica a todos os métodos derastreamento pré-natal, incluindo a bioquímica sérica maternano 2º trimestre, pois a taxa de mortalidade intra-uterina entre 16semanas e o termo é de cerca de 20%.Em estudos de rastreamento pré-natal, é impossível saber quantoscasos com trissomia do cromossomo 21, cuja gestação foiTabela 3. Estudo multicêntrico coordenado pela FMF. Número de gestações com TN acima do percentil95 e risco estimado para trissomia do cromossomo 21 de um em 300 ou mais, baseado na idadematerna, na TN e no CCN.Cariótipo Fetal N TN >percentil 95 Risco ≥1 in 300Normal 95,476 4,209 (4.4%) 7,907 (8.3%)Trissomia 21 326 234 (71.2%) 268 (82.2%)Trissomia 18 119 89 (74.8%) 97 (81.5%)Trissomia 13 46 33 (71.7%) 37 (80.4%)Síndrome de Turner 54 47 (87.0%) 48 (88.9%)Triploidia 32 19 (59.4%) 20 (62.5%)Outros* 64 41 (64.1%) 51 (79.7%)Total 96,127 4,767 (5.0%) 8,428 (8.8%)*Deleções, trissomias parciais, translocações não-balanceadas, aneuploidias doscromossomos sexuais
  36. 36. 37Capítulo 1 • Diagnóstico de anomalias cromossômicas no primeiro trimestre da gravidezinterrompida, teriam resultado em nativivos. No entanto, épossível estimar-se o impacto do rastreamento pré-natal sobrea prevalência de nascidos vivos que apresentam trissomia docromossomo 21. Isso pode ser feito comparando-se o número denascidos vivos acometidos com o número estimado, com basena prevalência da trissomia do cromossomo 21 relacionada àidade materna e à distribuição da idade materna na populaçãorastreada. No estudo de rastreamento da FMF, por meio dacombinação da idade materna e da TN, e utilizando-se comoponto de corte o risco de um em 300, obteve-se uma taxa de falso-positivo de 8,3% e sensibilidade de 82,2% (Snijders et al., 1998).Foi estimado que o rastreamento pré-natal seguido de testediagnóstico invasivo e interrupção seletiva das gestações aco-metidas reduziria a prevalência potencial de nascidos vivos comtrissomia do cromossomo 21 em 78% a 82%.TN – eficácia no rastreamento para a trissomia do cromossomo21• Estudos prospectivos em mais de 200.000 gestações, incluindomais de 900 fetos com trissomia do cromossomo 21, têmdemonstrado que o rastreamento por meio da TN podeidentificar mais de 75% dos fetos com trissomia docromossomo 21 para uma taxa de falso-positivo de 5%.• A TN aumentada não identifica, necessariamente, os fetostrissômicos fadados ao óbito intra-uterino.• A taxa de detecção da trissomia do cromossomo 21,observada com o rastreamento por meio da TN, é somente 2%a 3% mais elevada do que a taxa de detecção de gestaçõesacometidas, que, potencialmente, resultariam em nascidosvivos.Estudos observacionaisA habilidade para se realizar uma medida confiável da TNdepende de treinamento apropriado, de adesão à técnica
  37. 37. 38 O exame ultra-sonográfico entre 11–13+6semanaspadronizada e de motivação do ultra-sonografista. Todos essescomponentes são bem ilustrados pelas diferenças entre osresultados de estudos intervencionistas e observacionais, nos quaisos ultra-sonografistas eram solicitados a obter a medida da TNmas não a agir com base nesse resultado. A medida da TN foiobtida em mais de 99% dos casos quando o estudo eraintervencionista, mas em apenas 75% dos casos nos estudosobservacionais. Ademais, nos estudos intervencionistas, a TNestava aumentada em 76,8% dos fetos com trissomia docromossomo 21 e em 4,2% dos fetos cromossomicamente normais,em comparação com as taxas de 38,4% e 5% nos estudosobservacionais (Nicolaides, 2004).Nos estudos observacionais, os exames eram freqüentementerealizados durante idades gestacionais inapropriadas ou os ultra-sonografistas não eram adequadamente treinados ou suficiente-mente motivados para medir a TN. Por exemplo: em um dosestudos, no qual esses profissionais foram instruídos a nãodespender tempo extra, para a realização do exame, além donecessário para a obtenção do CCN, a TN foi medida com sucessoem apenas 66% dos casos (Roberts et al., 1995). Em outro estudo,a medida do CCN era menor do que 33 mm em 54% dos casose os ultra-sonografistas, que foram instruídos a obter a medida daTN em três minutos, não foram capazes de fazê-lo em 42% doscasos (Kornman et al., 1996). Esses problemas metodológicos sãoressaltados em um outro estudo envolvendo 47.053 gestaçõesúnicas examinadas entre 6–16 semanas (Wald et al., 2003a). Em23% das pacientes, uma medida válida da TN não foi obtidaporque os exames foram realizados em idades gestacionaisinadequadas, ou porque os ultra-sonografistas foram incapazes deobter a medida, ou porque nenhuma das imagens foi consideradade qualidade aceitável.
  38. 38. 39Capítulo 1 • Diagnóstico de anomalias cromossômicas no primeiro trimestre da gravidezTN e bioquímica sérica maternaGestações com fetos trissômicos estão associadas a alteraçõesna concentração sérica de vários produtos feto-placentários,incluindo-se a alfa-feto proteína (AFP), a fração livre do bhCG,o estriol não-conjugado (uE3), a inibina A e a PAPP-A. Orastreamento no segundo trimestre da gravidez, por meio da idadematerna e várias combinações da fração livre do bhCG, da AFP,do uE3 e da inibina A, pode identificar 50% a 75% dos fetoscom trissomia do cromossomo 21, com uma taxa de falso-positivode 5%. O rastreamento no primeiro trimestre, por meio dacombinação da idade materna, da fração livre do bhCG e daPAPP-A, identifica cerca de 60% das gestações acometidas, parauma taxa de falso-positivo de 5%. No entanto, um componenteessencial do rastreamento bioquímico é a datação precisa dagestação por meio da ultra-sonografia, sem a qual a sensibilidadedo rastreamento diminui para cerca de 10%.TN e bioquímica sérica materna no primeiro trimestre de gestaçãoNas gestações acometidas pela trissomia do cromossomo 21na 12asemana, a concentração sérica materna da fração livre do bhCG(cerca de 2 MoM) é mais alta do que em fetos cromossomica-mente normais, e a concentração da PAPP-A é mais baixa (cercade 0,5 MoM). A diferença entre a concentração da fração livre dobhCG em fetos normais e com trissomia do cromossomo 21aumenta com o decorrer da gestação e a diferença na PAPP-Adiminui. Essas variações temporais no nível dos marcadores eassociação com o peso materno devem ser levadas em consideraçãono desenvolvimento de um algoritmo para risco, de forma afornecer riscos precisos e específicos para cada paciente.Não existe associação significativa entre a TN fetal e a fração livredo bhCG ou PAPP-A em gestações normais ou com trissomia do
  39. 39. 40 O exame ultra-sonográfico entre 11–13+6semanascromossomo 21; portanto, os marcadores ultra-sonográficos ebioquímicos podem ser conjugados para oferecer um rastreamentomais efetivo do que qualquer um deles utilizado isoladamente(Spencer et al., 1999). Seis estudos prospectivos de rastreamentoconfirmaram a viabilidade e a eficácia da associação da TN àfração livre do bhCG e à PAPP-A. Nos dados combinadosde um total de 38.804 gestações, incluindo 182 com trissomiado cromossomo 21, o índice de detecção, para uma taxa defalso-positivo de 5%, foi de 86,3% (Nicolaides, 2004).Nas trissomias dos cromossomos 18 e 13, os níveis séricos dafração livre do bhCG e da PAPP-A estão diminuídos. Em casosde anomalias dos cromossomos sexuais, a fração livre do bhCGestá normal e o nível de PAPP-A encontra-se diminuído. Natriploidia diândrica, o nível sérico materno da fração livre dobhCG está muito aumentado, enquanto que o nível da PAPP-Aestá diminuído. A triploidia digínica está associada com níveisda fração livre do bhCG e da PAPP-A muito diminuídos. Orastreamento por meio da combinação da TN, PAPP-A e fraçãolivre do bhCG pode identificar cerca de 90% de todas essasanomalias cromossômicas, para uma taxa de falso-positivo de 1%,acrescentada à taxa de falso-positivo de 5% para o rastreamento datrissomia do cromossomo 21.Importante contribuição para a análise bioquímica foi a introduçãode uma nova técnica (random access immunoassay analyzer usingtime-resolved-amplified-cryptate-emission), que oferece medidasautomatizadas, precisas e reprodutíveis em 30 minutos após acoleta do sangue. Isso tornou possível a combinação de testesbioquímicos e ultra-sonográficos, assim como o aconselhamento,em uma única consulta, para a avaliação precoce do risco fetal(OSCAR) (Bindra et al., 2002, Spencer et al., 2003b)
  40. 40. 41Capítulo 1 • Diagnóstico de anomalias cromossômicas no primeiro trimestre da gravidezTN e bioquímica sérica materna no segundo trimestre de gravidezEm mulheres submetidas ao rastreamento de anomalias cromos-sômicas, por meio de análise bioquímica, após a medida da TN noprimeiro trimestre, o risco a priori precisa ser ajustado. Estudosprospectivos sobre o rastreamento por meio da combinação da TNno primeiro trimestre com a bioquímica materna no segundotrimestre relataram que, para uma taxa de falso-positivo de 5%,a sensibilidade para a trissomia do cromossomo 21 (85% a 90%)é semelhante à do rastreamento combinado no primeiro trimestre(Nicolaides, 2004).Integração do rastreamento no primeiro e segundo trimestres de gravidezUm modelo estatístico combinando TN e PAPP-A em soromaterno com a fração livre do bhCG, uE3 e inibina-A, nosegundo trimestre, estimou que, para uma taxa de falso-positivo de5%, a taxa de detecção da trissomia do cromossomo 21 poderia serde 94% (Wald et al., 1999). Esse modelo pressupõe inicialmenteque as mulheres deveriam participar de um teste realizado emdois estágios, com um mês de intervalo entre eles, além disso,teriam que submeter-se a exame ultra-sonográfico sem receberinformação sobre a normalidade ou não do feto. Por fim deveriamaceitar o diagnóstico e a possibilidade de interrupção da gravidezno somente no segundo trimestre de gestação. Assim, mesmoque as estimativas desse teste hipotético sejam verdadeiras, apósvalidação por estudos prospectivos, é improvável que recebaaceitação e disseminação clínica.Alguns dos problemas logísticos na implementação de umteste integrado são ressaltados pelos resultados de um estudoobservacional multicêntrico (SURUSS), que investigou orastreamento para trissomia do cromossomo 21 no primeiro esegundo trimestres de gravidez (Wald et al., 2003a). O objetivodesse estudo era obter a medida da TN no primeiro trimestre e
  41. 41. 42 O exame ultra-sonográfico entre 11–13+6semanascoletar soro materno e amostras de urina no primeiro e segundotrimestres. Intervenções foram realizadas com base nos resultadossorológicos do segundo trimestre e todos os dados foramanalisados retrospectivamente. Das 47.053 mulheres recrutadas,somente 60% completaram todos os requisitos do protocolo. Nesseestudo, havia 101 casos de trissomia do cromossomo 21 e apenas75 imagens satisfatórias da TN. Os dados foram utilizados paragerar um modelo estatístico que sugeria que, para uma taxa defalso-positivo de 5%, 93% dos fetos com trissomia do cromossomo21 poderiam ser detectados pelo teste integrado. Contudo, éprovável que esse modelo não tenha a precisão necessária. As taxasde detecção estimadas, para uma taxa de falso-positivo de 5%,por exemplo, foram de 71% para o teste bioquímico duplo,de 77% para o teste tríplice e de 83% para o teste quádruplo,substancialmente maiores do que as taxas de 61%, 66% e 75%,respectivamente observadas pelos mesmos autores no estudoprospectivo de rastreamento (Wald et al., 2003b).Em estudo semelhante nos Estados Unidos (FASTER trial – FirstAnd Second Trimester Evaluation of Risk trial – estudo de avaliaçãode risco no primeiro e segundo trimestres), no subgrupo de33.557 gestações com dados completos do primeiro e segundotrimestres de gravidez, incluindo 84 casos de trissomia do cromos-somo 21. foi estimado que, para uma taxa de falso-positivo de5,4%, poderiam ser detectados 90% dos fetos com a referidacromossomopatia (Malone et al., 2004).Estudos prospectivos têm demonstrado que tais resultados sãopassíveis de serem alcançados através do rastreamento porintermédio da TN, PAPP-A e fração livre do bhCG no primeirotrimestre de gravidez (Bindra et al., 2002, Spencer et al., 2003b).Ao se utilizarem programas de rastreamento, é essencial quese ofereçam serviços de ultra-sonografia e bioquímica séricade alta qualidade, para o diagnóstico precoce de anomalias
  42. 42. 43Capítulo 1 • Diagnóstico de anomalias cromossômicas no primeiro trimestre da gravidezcromossômicas, ao invés de se insistir no emprego de modelosteóricos que não podem ser implementados.Rastreamento por meio de TN e bioquímica sérica materna• Em gestações acometidas pela trissomia do cromossomo 21entre 11–13+6semanas, a concentração sérica da fração livredo bhCG está elevada (cerca de 2 MoM) e a de PAPP-A,diminuída (cerca de 0,5 MoM) em relação a fetoscromossomicamente normais.• Não existe associação significativa entre a TN e asconcentrações séricas maternas de PAPP-A e a fração livre dobhCG em gestações normais ou com trissomia do cromossomo21. Os marcadores bioquímicos e ultra-sonográficos podemser associados, propiciando rastreamento mais efetivo do quequalquer um deles quando utilizados isoladamente.• Estudos prospectivos abrangendo mais de 50.000 gestantes,incluindo mais de 250 fetos com trissomia do cromossomo 21,demonstraram que o rastreamento por meio da combinaçãoda TN com a bioquímica sérica materna no primeiro ousegundo trimestres da gravidez, pode identificar 85% a 90%dos fetos acometidos pela trissomia do cromossomo 21, parauma taxa de falso-positivo de 5%.• Nas trissomias dos cromossomos 18 e 13, as concentraçõesséricas maternas da PAPP-A e a fração livre do bhCG estãodiminuídas. Em casos de anomalias dos cromossomos sexuais,a fração livre do bhCG está normal e o nível de PAPP-Aencontra-se diminuído. Na triploidia diândrica, o nível séricomaterno da fração livre do bhCG está muito aumentado,enquanto o nível de PAPP-A está levemente diminuído. Atriploidia digínica está associada com níveis da fração livredo bhCG e PAPP-A significativamente diminuídos. O rastrea-mento pela combinação de TN, PAPP-A e fração livre dobhCG pode identificar cerca de 90% de todas essas anomaliascromossômicas para uma taxa de falso-positivo de 1%, alémdos 5% encontrados no rastreamento para trissomia docromossomo 21.
  43. 43. 44 O exame ultra-sonográfico entre 11–13+6semanasATITUDE DAS MULHERES EM RELAÇÃO AO RASTREAMENTO NOPRIMEIRO OU SEGUNDO TRIMESTRES DE GRAVIDEZEstudos investigando a preferência das gestantes sobre o métodode rastreamento têm demonstrado que a grande maioria preferetestes que possam ser realizados no primeiro trimestre. Umacrítica ao rastreamento por meio da TN foi a de que algumasgestantes cujos fetos apresentavam TNs aumentadas, desneces-sariamente optaram por testes invasivos e pela interrupçãode gestações que, de outra forma, evoluiriam para óbito fetalespontâneo. Em um levantamento sobre preferências dasmulheres, cerca de 70% afirmaram que escolheriam a TN comométodo de rastreamento, mesmo que todas as gestaçõesacometidas pela síndrome de Down, identificadas pelo método,evoluíssem espontaneamente para óbito intra-uterino antes dosegundo trimestre de gravidez (Mulvey e Wallace, 2000). Essasmulheres desejavam saber se seus fetos eram portadores datrissomia do cromossomo 21, independentemente do desfecho dagravidez. Elas também queriam saber a razão de um abortamentoespontâneo, caso este viesse a ocorrer.Importância clínica do respeito à autonomiaA oferta de um serviço de rastreamento de qualidade no primeirotrimestre da gravidez aumenta significativamente a autonomia dasgestantes (Chasen et al., 2001).A maioria das mulheres prefere que o rastreamento e odiagnóstico pré-natal sejam realizados no primeiro trimestre degravidez.
  44. 44. 45Capítulo 1 • Diagnóstico de anomalias cromossômicas no primeiro trimestre da gravidezREFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICASBindra R, Heath V, Liao A, Spencer K, Nicolaides KH. One stop clinic for assessmentof risk for trisomy 21 at 11–14 weeks: A prospective study of 15,030 pregnancies.Ultrasound Obstet Gynecol 2002;20:219–25.Chasen ST, Skupski DW, McCullough LB, Chervenak FA. Prenatal informed consentfor sonogram: the time for first-trimester nuchal translucency has come. J UltrasoundMed 2001;20:1147–52.Crossley JA, Aitken DA, Cameron AD, McBride E, Connor JM. Combined ultrasoundand biochemical screening for Down’s syndrome in the first trimester: a Scottishmulticentre study. BJOG 2002;109:667–76.Down LJ. Observations on an ethnic classification of idiots. Clin Lectures and Reports,London Hospital 1866;3:259–62.Hecht CA, Hook EB. The imprecision in rates of Down syndrome by 1-year maternalage intervals: a critical analysis of rates used in biochemical screening. Prenat Diagn1994;14:729–38.Kornman LH, Morssink LP, Beekhuis JR, DeWolf BTHM, Heringa MP, Mantingh A.Nuchal translucency cannot be used as a screening test for chromosomal abnormali-ties in the first trimester of pregnancy in a routine ultrasound practice. Prenat Diagn1996;16:797–805.Malone FD, Wald NJ, Canick JA, Ball RH, Nyberg DA, Comstock CH, Bukowski R,et al. First- and second-trimester evaluation of risk (FASTER) trial: principal results ofthe NICHD multicenter Down syndrome screening study. SMFM 2004, Abstract 1.Mulvey S, Wallace EM. Women’s knowledge of and attitudes to first and secondtrimester screening for Down’s syndrome. BJOG 2000;107:1302–5.Nicolaides KH, Azar G, Byrne D, Mansur C, Marks K. Fetal nuchal translucency:ultrasound screening for chromosomal defects in first trimester of pregnancy. BMJ1992;304:867–9.Nicolaides KH, Brizot ML, Snijders RJM. Fetal nuchal translucency: ultrasound screen-ing for fetal trisomy in the first trimester of pregnancy. BJOG 1994;101:782–6.Nicolaides KH. Nuchal translucency and other first-trimester sonographic markers ofchromosomal abnormalities. Am J Obstet Gynecol 2004;191:45–67.Pandya PP, Snijders RJM, Johnson SJ, Brizot M, Nicolaides KH. Screening for fetaltrisomies by maternal age and fetal nuchal translucency thickness at 10 to 14 weeksof gestation. BJOG 1995;102:957–62.Roberts LJ, Bewley S, Mackinson AM, Rodeck CH. First trimester fetal nuchal trans-lucency: Problems with screening the general population 1. BJOG 1995;102:381–5.
  45. 45. 46 O exame ultra-sonográfico entre 11–13+6semanasSnijders RJM, Sebire NJ, Cuckle H, Nicolaides KH. Maternal age and gestationalage-specific risks for chromosomal defects. Fetal Diag Ther 1995;10:356–67.Snijders RJM, Nicolaides KH. Sequential screening. In: Nicolaides KH, editor. Ultra-sound markers for fetal chromosomal defects. Carnforth, UK: Parthenon Publishing,1996, pp109–13.Snijders RJM, Noble P, Sebire N, Souka A, Nicolaides KH. UK multicentre projecton assessment of risk of trisomy 21 by maternal age and fetal nuchal translucencythickness at 10–14 weeks of gestation. Lancet 1998;351:343–6.Snijders RJM, Sundberg K, Holzgreve W, Henry G, Nicolaides KH. Maternal age andgestation-specific risk for trisomy 21. Ultrasound Obstet Gynecol 1999;13:167–70.Spencer K, Souter V, Tul N, Snijders R, Nicolaides KH. A screening program fortrisomy 21 at 10–14 weeks using fetal nuchal translucency, maternal serum freeb-human chorionic gonadotropin and pregnancy-associated plasma protein-A.Ultrasound Obstet Gynecol 1999;13:231–7.Spencer K, Bindra R, Nix ABJ, Heath V, Nicolaides KH. Delta- NT or NT MoM: whichis the most appropriate method for calculating accurate patient-specific risks fortrisomy 21 in the first trimester? Ultrasound Obstet GynecoI 2003a;22:142–8.Spencer K, Spencer CE, Power M, Dawson C, Nicolaides KH. Screening for chromo-somal abnormalities in the first trimester using ultrasound and maternal serumbiochemistry in a one stop clinic: A review of three years prospective experience.BJOG 2003b;110:281–6.Tabor A, Philip J, Madsen M, Bang J, Obel EB, Norgaard-Pedersen B. Randomisedcontrolled trial of genetic amniocentesis in 4,606 low-risk women. Lancet1986;1:1287–93.Wald NJ, Watt HC, Hackshaw AK. Integrated screening for Down’s syndrome on thebasis of tests performed during the first and second trimesters. N Engl J Med1999;341:461–7.Wald NJ, Rodeck C, Hackshaw AK, Walters J, Chitty L, Mackinson AM; SURUSSResearch Group. First and second trimester antenatal screening for Down’s syndrome:the results of the Serum, Urine and Ultrasound Screening Study (SURUSS). HealthTechnol Assess 2003a;7:1–77.Wald NJ, Huttly WJ, Hackshaw AK. Antenatal screening for Down’s syndrome withthe quadruple test. Lancet 2003b;361:835–6.
  46. 46. 47Capítulo 2 • Características ultra-sonográficas das anomalias cromossômicas2CARACTERÍSTICAS ULTRA-SONOGRÁFICAS DASANOMALIAS CROMOSSÔMICASCada aberração cromossômica tem um padrão de anomaliasdetectáveis. Este capítulo descreve as características ultra-sonográficas da trissomia do cromossomo 21 e de outras aber-rações cromossômicas graves no primeiro e segundo trimestresda gravidez.EXAME ULTRA-SONOGRÁFICO NO PRIMEIRO TRIMESTREEntre 11–13+6semanas, todas as anomalias cromossômicasgraves estão associadas com a TN aumentada (Snijders et al.,1998). Nas trissomias dos cromossomos 21, 18 e 13, o padrão deaumento da TN é similar e a medida média se encontra em tornode 2,5 mm acima da mediana normal para o CCN. Na síndromede Turner, a TN mediana é aproximadamente 8 mm acima danormal.Além da TN aumentada, na trissomia do cromossomo 21, 60%a 70% dos fetos não têm o osso nasal visível, 25% têm o maxilarsuperior curto e 80% apresentam fluxo anormal no ducto venosoobservado ao Doppler. Na trissomia do cromossomo 18,existe restrição de crescimento intra-uterino de início precoce,tendência à bradicardia, onfalocele em 30% dos casos, osso nasalnão visível em 55% dos casos e artéria umbilical única em 75%
  47. 47. 48 O exame ultra-sonográfico entre 11–13+6semanasdos casos. Na trissomia do cromossomo 13, há taquicardia emmais de 65% dos casos, restrição de crescimento intra-uterino,megabexiga, holoprosencefalia ou onfalocele em cerca de 40%dos casos. Na síndrome de Turner, existe taquicardia em cercade 50% dos casos com restrição de crescimento intra-uterino deinício precoce. Na triploidia, existe restrição de crescimento intra-uterino assimétrico e precoce, bradicardia em 30% dos casos,holoprosencefalia, onfalocele ou cisto de fossa posterior em cercade 40% dos casos e alterações da placenta em cerca de 30% doscasos.Ausência do osso nasal no fetoEm 1866, Langdon Down observou que uma característicacomum nos pacientes acometidos pela trissomia do cromossomo21 era o nariz pequeno. Estudos antropométricos em pacientescom síndrome de Down relataram que a raiz nasal era anor-malmente curta em 50% dos casos (Farkas et al., 2001).Analogamente, estudos radiológicos post-mortem em fetos comessa cromossomopatia revelaram ausência de ossificação ouhipoplasia do osso nasal em aproximadamente 50% dos casos.Estudos ultra-sonográficos em mulheres com 15–24 semanas degestação indicaram que cerca de 65% dos fetos com trissomia docromossomo 21 tinham o osso nasal ausente ou curto.O osso nasal de um feto pode ser visibilizado por meio da ultra-sonografia entre 11–13+6semanas de gestação (Cicero et al.,2001). Vários estudos têm demonstrado uma alta associaçãoentre a ausência do osso nasal entre 11–13+6semanas e atrissomia do cromossomo 21, assim como com outras anomaliascromossômicas (Nicolaides, 2004). Nos dados combinadosdesses estudos em um total de 15.822 fetos, o perfil fetal foiexaminado com sucesso em 97,4% dos casos, sendo que o ossonasal estava ausente em 1,4% dos fetos cromossomicamentenormais e em 69% dos fetos com trissomia do cromossomo 21.
  48. 48. 49Capítulo 2 • Características ultra-sonográficas das anomalias cromossômicasExame ultra-sonográfico do osso nasal no feto• A gestação deve estar entre 11–13+6semanas e o CCN devemedir de 45 a 84 mm.• A magnificação deve permitir que somente a cabeça e aparte superior do tórax do feto sejam visíveis.• Um corte longitudinal mediano deve ser obtido e a TN deveser medida com o feto em posição neutra, com o transdutorposicionado paralelamente à direção do osso nasal.• Na imagem do nariz, deve haver somente três linhasdistintas. A linha superior representa a pele e a inferior, queé mais espessa e ecogênica do que a pele sobrejacente,representa o osso nasal. Uma terceira linha, quase emcontinuidade com a pele, mas em um nível mais elevado,representa a ponta do nariz.• Entre 11–13+6semanas de gestação, o perfil do feto pode serexaminado com sucesso em mais de 95% dos casos.• Em fetos cromossomicamente normais, a incidência do ossonasal não visível é menor do que 1% em populações deorigem caucasiana e cerca de 10% em pacientes de origemafro-caribenha.• O osso nasal não é visível em 60% a 70% dos fetos comtrissomia do cromossomo 21, em cerca de 50% dos fetoscom trissomia do cromossomo 18 e em 30% dos fetos comtrissomia do cromossomo 13.• Para uma taxa de falso-positivo de 5%, o rastreamento pormeio da combinação da medida da TN e avaliação do ossonasal e da dosagem sérica materna da fração livre do bhCGe PAPP-A, pode identificar mais de 95% das gestaçõesacometidas pela trissomia do cromossomo 21.• É imperativo que os ultra-sonografistas que avaliam o riscoatravés do exame do perfil fetal recebam treinamentoadequado e verificação da sua competência na realizaçãode tal exame.Esses estudos revelaram que a incidência de ausência do ossonasal diminuiu proporcionalmente com o aumento do CCN,
  49. 49. 50 O exame ultra-sonográfico entre 11–13+6semanasaumentou proporcionalmente com o aumento da espessura daTN e mostrou-se substancialmente mais alta na populaçãoafro-caribenha do que na caucasiana. Por conseguinte, no cálculodo risco relativo (likelihood ratio) para o rastreamento da trissomiado cromossomo 21, ajustes devem ser feitos levando-se emconsideração esses fatores (Cicero et al., 2004).Rastreamento integrado por meio de ultra-sonografia e bioquímicaUm estudo caso-controle, envolvendo 400 fetos normais e 100acometidos pela trissomia do cromossomo 21, avaliados entre11–13+6semanas, testou o potencial do rastreamento dessaanomalia por meio da combinação da medida da TN, daavaliação da presença do osso nasal, dos níveis da fração livre dobhCG e da PAPP-A (Cicero et al., 2003). Foi estimado que, parauma taxa de falso-positivo de 5%, a sensibilidade para a detecçãode trissomia do cromossomo 21 seria de 97%.Comprimento crânio-nádegasA trissomia do cromossomo 18 e a triploidia estão associadascom restrição de crescimento intra-uterino moderado a severo,enquanto que a trissomia do cromossomo 13 e a síndrome deTurner estão relacionadas a uma leve restrição de crescimento; natrissomia do cromossomo 21, o crescimento é normal (Figura 1;Nicolaides et al., 1996).CCN e anomalias cromossômicas• A trissomia do cromossomo 18 e a triploidia estão asso-ciadas com restrição de crescimento intra-uterino moderadoa severo.• A trissomia do cromossomo 13 e a síndrome de Turner estãoassociadas com restrição de crescimento intra-uterino leve.• Na trissomia do cromossomo 21, o crescimento é essen-cialmente normal.
  50. 50. 51Capítulo 2 • Características ultra-sonográficas das anomalias cromossômicasComprimento do maxilar superior fetalLangdon Down observou que, em indivíduos com trissomia docromossomo 21, o rosto é achatado, o que pode ser conseqüênciado subdesenvolvimento do maxilar superior. Estudos antropo-métricos e radiológicos em pacientes com síndrome de Down têmdemonstrado subdesenvolvimento do maxilar superior em maisde 50% dos casos (Farkas et al., 2001).O maxilar superior fetal pode ser facilmente visibilizado emedido por meio de exame ultra-sonográfico entre 11–13+6semanas de gestação (Cicero et al., 2004). Inicialmente, um cortelongitudinal mediano do perfil fetal é obtido e, em seguida, oFigura 1. CCN em fetos com triploidia, projetado na curva de normalidade para a idade gestacional(mediana, 5º e 95º percentis).70 75 80 85 90 95 100Idade gestacional (dias)Comprimentocrânio-nádegas(mm)3040506070809010020
  51. 51. 52 O exame ultra-sonográfico entre 11–13+6semanastransdutor é ligeiramente inclinado lateralmente, de forma quetanto o maxilar superior quanto o ramo da mandíbula, incluindoo processo condilar, possam ser vistos (Figura 2). Em fetoscromossomicamente normais, o comprimento do maxilar supe-rior aumenta linearmente com o avançar da gestação em cercade 0,1 mm para cada 1 mm de aumento do CCN. Na trissomiado cromossomo 21, a mediana do comprimento do maxilarsuperior fica significativamente abaixo da mediana normal parao CCN, em cerca de 0,7 mm. No entanto, existe uma associaçãoimportante entre o comprimento do maxilar superior e aespessura da TN. Em fetos cujo osso nasal está ausente, omaxilar superior é mais curto do que naqueles com ossonasal presente. Por conseguinte, a contribuição independente domaxilar superior ainda está por ser determinada. Não existemdiferenças significativas, no que diz respeito ao comprimentodo maxilar superior, entre fetos com outras aberrações cromos-sômicas e os normais.Figura 2. Imagem ultra-sonográfica de feto com 12 semanas demonstrando a medida do comprimentodo maxilar superior.
  52. 52. 53Capítulo 2 • Características ultra-sonográficas das anomalias cromossômicasComprimento da orelhaOrelhas pequenas são a característica clínica mais freqüente nospacientes acometidos pela síndrome de Down. As orelhas dosfetos podem ser visibilizadas e medidas facilmente por meio daultra-sonografia entre 11–13+6semanas de gestação (Sacchiniet al., 2003). Apesar de, em fetos com trissomia do cromossomo21, o comprimento mediano da orelha ser significativamentemenor do que em fetos normais, o desvio da mediana de fetosnormais é muito pequeno para que essa medida seja útil norastreamento da trissomia do cromossomo 21.Comprimento do fêmur e úmeroA trissomia do cromossomo 21 tem como característica a baixaestatura; durante o segundo trimestre de gestação, há umencurtamento relativo do fêmur e, mais pronunciadamente,do úmero. Entre 11–13+6semanas de gravidez, em fetos com atrissomia do cromossomo 21, os comprimentos medianos dofêmur e do úmero estão significativamente abaixo do normal para oCCN, mas o grau de desvio é muito pequeno para que essa medidaseja útil no rastreamento dessa anomalia (Longo et al., 2004).Artéria umbilical únicaA artéria umbilical única, encontrada em aproximadamente 1%dos recém-nascidos, está associada a malformações de todos osprincipais órgãos e aberrações cromossômicas. No primeirotrimestre de gravidez, as artérias podem ser visibilizadas, pormeio do mapeamento com Doppler colorido, em corte transversooblíquo do abdômen inferior do feto. Entre 11–13+6semanas, aartéria umbilical única é encontrada em aproximadamente 3%dos fetos cromossomicamente normais e em 80% dos fetos comtrissomia do cromossomo 18 (Rembouskos et al., 2003). Em
  53. 53. 54 O exame ultra-sonográfico entre 11–13+6semanasfetos com artéria umbilical única, o número observado deindivíduos com trissomia do cromossomo 21 não é significa-tivamente diferente do número estimado com base na idadematerna e na medida da TN. Em contrapartida, a artéria umbili-cal única está associada a um aumento de sete vezes no risco detrissomia do cromossomo 18. No entanto, grande parte dos fetoscom trissomia do cromossomo 18 tem outras anomalias gravesque podem ser detectadas entre 16 e 20 semanas de gestação.Portanto, é pouco provável que o achado de artéria umbilicalúnica seja, por si só, uma indicação para cariotipagem fetal.MegabexigaA bexiga do feto pode ser visibilizada por meio da ultra-sonografiaem cerca de 80% dos fetos na 11asemana de gestação e em todosos casos na 13asemana. Nessa idade gestacional, o comprimentoda bexiga fetal é menor do que 6 mm. A megabexiga fetal noprimeiro trimestre, definida como um diâmetro longitudinal maiorou igual a 7 mm, é encontrada em cerca de um a cada 1.500gestações (Figura 3). Quando o diâmetro longitudinal da bexigaFigura 3. Imagem ultra-sonográfica de um feto com megabexiga na 12asemana de gestação.
  54. 54. 55Capítulo 2 • Características ultra-sonográficas das anomalias cromossômicasé de 7–15 mm, a incidência de anomalias cromossômicas,principalmente a trissomia dos cromossomos 13 e 18, é decerca de 20%, mas, no grupo cromossomicamente normal, existeresolução espontânea em cerca de 90% dos casos (Liao et al.,2003). Quando a megabexiga tem o diâmetro acima de 15 mm,a incidência de aberrações cromossômicas é de cerca de 10%,mas no grupo cromossomicamente normal, essa condição estáinvariavelmente associada a uropatia obstrutiva baixa. A mega-bexiga está associada ao aumento da TN, que foi observadoem cerca de 75% dos fetos com anomalias cromossômicas e emcerca de 30% dos fetos com cariótipo normal. Levando-se emconsideração a idade materna e a medida da TN, a presençade megabexiga aumentou a probabilidade de trissomia doscromossomos 13 e 18 por um fator de 6,7.OnfaloceleEntre 11–13+6semanas de gravidez, a incidência de onfalocele(Figura 4) é de cerca de um em 1.000, quatro vezes maior doque em recém-nascidos. A incidência de anomalias cromossômicasem fetos com onfalocele, principalmente da trissomia do cromos-somo 18, é de cerca de 60% no primeiro trimestre, comparada aaproximadamente 30% na metade da gestação e 15% em neonatos.O risco de trissomia do cromossomo 18 aumenta com a idadematerna, mas, pelo fato de essa cromossomopatia estar associadaa alta mortalidade intra-uterina, sua prevalência diminui coma idade gestacional. Entretanto, a taxa de óbito em fetos cromos-somicamente normais, com onfalocele, não é mais alta doque em fetos sem essa anomalia estrutural. Conseqüentemente,a prevalência de onfalocele e o risco associado de anomaliascromossômicas aumentam com a idade materna e diminuem com aidade gestacional (Snijders et al., 1995).
  55. 55. 56 O exame ultra-sonográfico entre 11–13+6semanasCistos de plexo coróide, pielectasia e foco ecogênico cardíaco(golf ball)Entre 11–14 semanas de gestação, a prevalência de cistos deplexo coróide, pielectasia e foco ecogênico cardíaco foi de 2,2, 0,9e 0,6 (Whitlow et al., 1998). Resultados preliminares sugeremque, da mesma forma que no segundo trimestre, a prevalênciadesses marcadores no primeiro trimestre talvez seja mais elevadaem fetos com aberrações cromossômicas do que em fetosnormais. No entanto, o cálculo dos riscos relativos requer oestudo de um número muito maior de fetos com aberraçõescromossômicas para se poder determinar a incidência dessesmarcadores nesse período da gravidez.Volume placentárioO volume placentário, determinado por meio da ultra-sonografiatridimensional entre 11–13+6semanas de gravidez, aumenta como CCN. Em fetos com trissomia do cromossomo 21, o volumeFigura 4. Imagem ultra-sonográfica de feto de 12 semanas com trissomia do cromossomo 18,apresentando onfacele e TN aumentada.
  56. 56. 57Capítulo 2 • Características ultra-sonográficas das anomalias cromossômicasplacentário não é significativamente diferente do normal, mas, emgestações acometidas pela trissomia do cromossomo 18, o volumeestá substancialmente diminuído.Freqüência cardíaca fetalEm gestações normais, a freqüência cardíaca fetal (FCF)aumenta de, aproximadamente, 100 bpm na 5asemana para170 bpm na 10asemana, para então diminuir para 155 bpm na14asemana. Entre 11–13+6semanas, a trissomia do cromossomo13 e a síndrome de Turner estão associadas com taquicardia,enquanto que, na trissomia do cromossomo 18 e na triploidia,ocorre bradicardia fetal (Figura 5; Liao et al., 2001).Na trissomia do cromossomo 21, existe um discreto aumento daFCF. É pouco provável, portanto, que a medida da freqüênciacardíaca fetal melhore o rastreamento da trissomia do cromos-Figura 5. Freqüência cardíaca em fetos com trissomia do cromossomo 13 em relação à curva denormalidade para a idade gestacional (mediana, 5º e 95º percentis).11012013014015016017018019020040 50 60 70 80Comprimento crânio-nádegas (mm)Freqüênciacardíacafetal(bpm)
  57. 57. 58 O exame ultra-sonográfico entre 11–13+6semanassomo 21 no primeiro trismestre, mas ela é importante para aidentificação de fetos com trissomia do cromossomo 13.Doppler do ducto venosoO ducto venoso é uma derivação única, que direciona o sanguebem oxigenado da veia umbilical para a circulação coronária ecerebral por meio de um fluxo preferencial do sangue através doforame oval para o átrio esquerdo. O fluxo sanguíneo no ductotem a onda característica com alta velocidade durante a sístoleventricular (onda S) e a diástole (onda D), e fluxo anterógradodurante a contração atrial (onda A). No segundo e terceirotrimestres da gestação, o fluxo anormal, com onda A ausente oureversa, pode ser visto na vigência de falência cardíaca franca.Entre 11–13+6semanas, o fluxo anormal no ducto venoso(Figura 6) está associado com anomalias cromossômicas, malfor-Figura 6. Ondas de fluxo no ducto venoso na 12asemana de gestação demonstrando um padrão normal(acima) e onda A anormal (abaixo).
  58. 58. 59Capítulo 2 • Características ultra-sonográficas das anomalias cromossômicasmações cardíacas e desfecho desfavorável da gestação (Matiaset al., 1998, Borrell et al., 2003). Estudos envolvendo mais de5.000 gestantes em centros especializados, incluindo cerca de280 fetos com trissomia do cromossomo 21, demonstraram que,entre 11–13+6semanas, existe fluxo anormal no ducto venoso emcerca de 80% dos fetos com essa cromossomopatia e em cercade 5% dos fetos euplóides (Nicolaides, 2004). A associação entre aTN aumentada e o fluxo anormal no ducto venoso é fraca ouinexistente. Esses achados indicam que a avaliação do ductovenoso pode ser combinada à medida da TN para melhorara eficácia do rastreamento precoce da trissomia do cromossomo21 por meio de exame ultra-sonográfico.O exame do fluxo sanguíneo no ducto venoso requer tempo eoperadores altamente treinados. No momento, não se tem certezase essa avaliação será incorporada à rotina do exame ultra-sonográfico do primeiro trimestre de gravidez. No entanto, talvezFluxo anormal no ducto venoso e anomalias cromossômicas• Entre 11–13+6semanas, fluxo anormal no ducto venoso éobservado em 5% dos fetos cromossomicamente normais eem cerca de 80% dos acometidos pela trissomia docromossomo 21.• O exame do fluxo sanguíneo no ducto venoso requer tempoe operadores altamente treinados. É pouco provável que sejautilizado na rotina de rastreamento do primeiro trimestrede gestação, mas talvez possa ser usado em centros espe-cializados para reavaliação do risco em que resultadoslimítrofes tenham sido obtidos após o rastreamento por meioda TN e da bioquímica sérica materna.• A avaliação do ducto venoso pode ser associada aorastreamento ultra-sonográfico para a trissomia do cromo-ssomo 21. O exame do fluxo sanguíneo no ducto venosorequer tempo e operadores altamente treinados, mas, nomomento, não é provável que seja incorporado ao exameultra-sonográfico de rotina no primeiro trimestre de gravidez.
  59. 59. 60 O exame ultra-sonográfico entre 11–13+6semanaspossa ser usada em centros especializados, para reavaliação dorisco em gestações nas quais resultados limítrofes tenham sidoobtidos após o rastreamento por meio da TN e da bioquímicasérica materna.Dopplervelocimetria em outros vasosArtérias uterinasEstudos com Doppler entre 11–13+6semanas de gestação nãoregistraram diferença significativa entre os índices de pulsa-tilidade em fetos cromossomicamente normais e em anormais.Conseqüentemente, é pouco provável que a alta taxa de mortali-dade intra-uterina e a restrição de crescimento intra-uterino,observados nas anomalias cromossômicas, ocorram devido àplacentação deficiente no primeiro trimestre da gestação. ODoppler da artéria uterina não é útil como um teste rastreador deanomalias cromossômicas.Artéria umbilicalO Doppler da artéria umbilical não é útil para o rastreamentoda trissomia do cromossomo 21. No entanto, na trissomia docromossomo 18, a impedância ao fluxo está aumentada e, emcerca de 20% dos casos, existe diástole persistentemente reversa.Veia umbilicalO fluxo pulsátil na veia umbilical, em fetos no segundo e terceirotrimetres de gravidez, é um sinal tardio e grave de compro-metimento fetal. Entre 11–13+6semanas de gestação, existe fluxopulsátil na veia umbilical em cerca de 25% dos fetos cromos-somicamente normais e em 90% dos fetos com trissomia docromossomo 18 ou 13. Entretanto, em fetos com trissomia docromossomo 21, a incidência do fluxo venoso pulsátil não é
  60. 60. 61Capítulo 2 • Características ultra-sonográficas das anomalias cromossômicassignificativamente diferente da encontrada em fetos cromosso-micamente normais.A veia jugular e a artéria carótidaNão existem associações significativas entre o índice depulsatilidade da veia jugular fetal e da artéria carótida e a TN,nem diferenças significativas entre os fetos cromossomicamentenormais e os anormais.EXAME ULTRA-SONOGRÁFICO NO SEGUNDO TRIMESTRENo exame ultra-sonográfico do segundo trimestre de gravidez,assim como no do primeiro, cada aberração cromossômicatem seu próprio padrão de anomalias (Tabela 1; Snijderse Nicolaides, 1996, Nicolaides et al., 1992). Dessa forma,recomenda-se que, ao se detectar uma malformação/marcador noexame ultra-sonográfico de rotina, se faça um exame detalhado,buscando-se as demais características da anomalia cromossômicaassociada àquele achado; se malformações adicionais foremidentificadas, o risco será drasticamente aumentado. Em caso dedefeitos aparentemente isolados, a decisão de se realizar ou nãoteste invasivo depende do tipo de defeito.VentriculomegaliaA prevalência de ventriculomegalia ao nascimento é de cerca deum em 1.000. As causas mais comuns são defeitos genéticos oucromossômicos, hemorragia cerebral ou infecção. Nem sempre aetiologia é definida no período pré-natal. A prevalência geral deaberrações cromossômicas na vigência de ventriculomegalia fetalé de cerca de 10% e as anomalias cromossômicas mais comunssão as trissomias dos cromossomos 21, 18 e 13 e a triploidia.A prevalência de aberrações cromossômicas é maior nos fetos
  61. 61. 62 O exame ultra-sonográfico entre 11–13+6semanasTabela 1. Anomalias cromossômicas comuns em fetos com malformações detectadas ao exameultra-sonográfico.Trissomia 21 Trissomia 18 Trissomia 13 Trissomia 45, XOVentriculomegalia + + + +Holoprosencefalia +Cisto de plexo coróide +Complexo de Dandy + +WalkerFenda facial + +Micrognatia + +Hipoplasia nasal +Edema nucal + + +Higromas císticos +Hérnia Diafragmática + +Malformação cardíaca + + + + +Onfalocele + +Atresia duodenal +Atresia de esôfago + +Malformações renais + + + + +Encurtamento de + + + +membrosClinodactilia +Sobreposição de dedos +Polidactilia +Sindactilia +Pé torto congênito + + +Restrição de crescimento + + +intra-uterinocom ventriculomegalia leve a moderada do que naqueles comventriculomegalia grave.HoloprosencefaliaA holoprosencefalia ocorre em um a cada 10.000 nascidos vivos.Apesar de haver situações em que a anomalia é de origemcromossômica ou genética, na maioria delas, a sua etiologia
  62. 62. 63Capítulo 2 • Características ultra-sonográficas das anomalias cromossômicasExame ultra-sonográfico no segundo trimestre de gestação:expressão fenotípica das aberrações cromossômicas• A trissomia do cromossomo 21 está associada a hipoplasianasal, aumento da prega nucal, malformações cardíacas,foco ecogênico intracardíaco (golf ball), atresia duodenal,intestino hiperecogênico, hidronefrose discreta, encurtamentodo fêmur e mais acentuadamente do úmero, afastamento dohálux, clinodactilia ou hipoplasia da falange média do quintoquirodáctilo.• A trissomia do cromossomo 18 está associada com a cabeçaem formato de morango, cisto do plexo coróide (CPC),ausência do corpo caloso, aumento da cisterna magna, fendafacial, micrognatia, edema nucal, malformações cardíacas,hérnia diafragmática, atresia do esôfago, onfalocele, geral-mente contendo somente intestino, artéria umbilical única,defeitos renais, intestino hiperecogênico, mielomeningocele,restrição de crescimento intra-uterino, membros curtos,aplasia radial, sobreposição de dedos e pé torto congênito(pé eqüinovaro ou pé talo vertical).• A trissomia do cromossomo 13 está associada a holopro-sencefalia, microcefalia, anomalias faciais, malformaçõescardíacas, rins hiperecogênicos e aumentados, onfalocele epolidactilia pós-axial.• A triploidia, na qual os cromossomos em excesso são deorigem paterna, está associada à placenta molar. Nessecaso, a gestação raramente persiste além da 20ª semana.Quando a triplodia é de origem materna, a gestação podeevoluir até terceiro trimestre. A placenta tem consistência nor-mal, mas fina, e o feto demonstra restrição de crescimentointra-uterino assimétrico grave. Geralmente, existe ventriculo-megalia leve, micrognatia, malformações cardíacas, mielo-meningocele, sindactilia e hiperestensão do hálux.• A síndrome de Turner está associada a higromas císticos,edema generalizado, derrame pleural discreto, ascite, malfor-mações cardíacas e rim em ferradura (a suspeita ultra-sonográfica é feita por meio da detecção de hidronefrose levebilateral).
  63. 63. 64 O exame ultra-sonográfico entre 11–13+6semanasé desconhecida. A prevalência total de holoprosencefalia emaberrações cromossômicas é de 30%, sendo as mais comunsas trissomias dos cromossomos 13 e 18. A holoprosencefalia estácomumente associada a anomalias da linha média da face, masa incidência de aberrações cromossômicas só está aumentadaem fetos com holoprosencefalia e malformações não-faciais,não naqueles em que a holoprosencefalia está isolada, ou éacompanhada somente por defeitos faciais.Cisto de plexo coróideAproximadamente 2% dos fetos com 16–24 semanas de gestaçãoapresentam cistos do plexo coróide, porém, em mais de 95% doscasos, estes têm resolução espontânea até a 28ª semana e não têmsignificado patológico. Existe uma associação entre cisto do plexocoróide e anomalias cromossômicas, particularmente a trissomiado cromossomo 18. No entanto, a grande maioria dos fetos comessa cromossomopatia tem várias outras malformações. Portanto,a detecção de cisto de plexo coróide deve estimular o ultra-sonografista a procurar outras características da trissomia docromossomo 18. Se os cistos são aparentemente isolados, o riscopara essa aberração cromossômica está apenas discretamenteaumentado.Complexo de Dandy-WalkerEste termo refere-se a um espectro de anomalias que envolvemo vérmice cerebelar, levando à dilatação cística do quartoventrículo e aumento da cisterna magna. Essa condição estáclassificada como malformação de Dandy-Walker (agenesiacompleta ou parcial do vérmice cerebelar, com fossa posterioraumentada), variante de Dandy-Walker (agenesia parcial do vérmicecerebelar sem aumento da fossa posterior) e megacisterna magna(vérmice cerebelar e quarto ventrículo normais). A prevalênciada malformação é de cerca de um para cada 30.000 nascidos vivos.

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