INTRODUÇÃO
OTSH (hormônio de estimulação da tireóide ou tireotro-
fina) é um hormônio pertencente à família dos hormô-
nio...
reoidismo primário) mas, também, pode ser causado por do-
ença hipofisária (hipotireoidismo secundário) ou por doença
hipo...
nal ou policlonal, contra o TSH. Esse segundo anticorpo é
direcionado contra um local antigênico distintamente dife-
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CONCLUSÕES
Os valores de referência para a quantificação sérica do
hormônio tirotrófico (TSH) têm sido questionado a pelo
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Hormônio de estimulação da tireóide e correlaçoes laboratoriasis

  1. 1. INTRODUÇÃO OTSH (hormônio de estimulação da tireóide ou tireotro- fina) é um hormônio pertencente à família dos hormô- nios glicoproteicos, que inclui o hormônio luteinizante (LH), o folículo estimulante (FSH) e a gonadotrofina coriônica hu- mana (HCG). Ele compartilha com essa família a mesma sub-unidade alfa, tendo uma sub-unidade beta específica (SPENCER, C. A, LOPRESTI, J. S.,PATEL, A et al, 1990). A secreção hipofisária de TSH regula a secreção de T4 (ti- roxina) e T3 (triiodotironina), que por sua vez exercem “fe- edback” negativo no controle de secreção dos hormônios da tireóide, sendo que, a medida que ocorre um aumento na secreção de T3 e T4, o metabolismo celular aumenta. Este aumento promove, no hipotálamo, redução na se- creção de TRF (fator de liberação da tireotrofina ), provo- cando uma redução na secreção de TSH pela adeno-hipó- fise e, redução de T3 e T4 pela tireóide, reduzindo o meta- bolismo basal celular. Desta forma, quando a função hipo- tálamo-hipofisária está intacta, pequenas alterações nas concentrações dos hormônios tireoideanos livres resultam em grandes concentrações séricas de TSH, tornando o mesmo, melhor indicador de alterações discretas da pro- dução tireoideana. A secreção do TSH possui um ritmo cir- cadiano com os pulsos da secreção ocorrendo entre 22hs e 4hs da madrugada sendo seus níveis médios entre cerca de 1,3 e 1,4 mUI/mL, com limites inferiores entre 0,3 e 0,5 mUI/mL e limites superiores entre 3,9 e 5,5 mUI/mL (BRA- BANT, G., PRANK, K., RANTT, U., et al.,1980; HERS- HMAN, J. M.,PEKARY,A E.,BERG, L., et al, 1993). Va- riações na concentração sérica de TSH podem ser atribuí- das a esta secreção pulsátil e a liberação noturna de TSH, porém as variações diurnas não são suficientemente diver- gentes para que a coleta de amostras para a quantificação deva respeitar algum horário específico (BRABANT, G., PRANK, K., RANTT, U., et al.,1980; HERSHMAN, J. M.,PEKARY,A E.,BERG, L., et al, 1993). Entre os transtor- nos da tireóide o hipotireoidismo e o hipertireoidismo são os predominantes, afetam as pessoas ao longo da vida. A ATA (American Thyroid Association) recomenda um scree- ning a cada 5 anos em mulheres acima de 35 anos, sendo que nestas o risco é freqüentemente elevado. A Academia Americana de Medicina e a Associação Americana de En- docrinologia recomendam a verificação periódica da função tireodiana em todas as mulheres assintomáticas acima de 60 anos de idade. A triagem também é recomendada para pacientes com risco aumentado de disfunção tireodiana, co- mo pacientes que recebem lítio, amiodarona, citoquinas, ra- diação na glândula tireóide, ou que tenham outras doenças imunes, hipercolesterolemia, apnéia do sono, depressão ou demência (MOHANDAS, R., KRISHAN, L.G., 2003). O hipotireoidismo é a síndrome clínica provocada pela di- minuição da secreção do hormônio da tireóide. Com mais freqüência, reflete uma doença da própria glândula (hipoti- 161RBAC, vol. 41(2): 161-164, 2009 Hormônio de estimulação da tireóide (TSH) e correlações laboratoriais Thyroid Stimulating Hormone (TSH) and Laboratorials Correlations Patrícia MILHORANSA1 & Rosane SOARES2 RESUMO - A secreção hipofisária de TSH regula a secreção de T4 (tiroxina) e T3 (triiodotironina) que, por sua vez, exercem “feed- back” negativo no controle de secreção dos hormônios da tireóide, sendo que, a medida que ocorre um aumento na secreção de T3 e T4, o metabolismo celular aumenta. Este aumento promove, em nível de hipotálamo, redução na secreção de TRF (fator de liberação da tireotrofina ), provocando uma redução na secreção de TSH pela adeno-hipófise e, redução de T3 e T4 pela tireóide, reduzindo o metabolismo basal celular. Desta forma, quando a função hipotálamo-hipofisária está intacta, pequenas alterações nas concentrações dos hormônios tireoideanos livres resultam em grandes concentrações séricas de TSH, tornando o mesmo melhor indicador de alte- rações discretas da produção tireoideana. Os valores de referência de TSH para eutireóideos são: 0,4-4 μUI/mL; para hipotireoidismo: < 0,01 μUI/mL e para hipertireoidismo: 7,1-≥75 μUI/mL.Em um Hospital de médio porte da cidade de Porto Alegre, no Setor de Imu- nologia, foram coletados os resultados de TSH de 1130pacientes no período de maio de 2007 até julho de 2007, analisando a ade- quação dos valores de referência e relatando sua repercussão clínica. A análise revelou a importância de resultados laboratoriais na clínica desses pacientes. PALAVRAS-CHAVE - TSH, Valor de Referência, Eutireoidismo, Hipotireoidismo, Hipertireoidismo. SUMMARY - The hypofisis secretion of TSH regulates the secretion of T4 and T3, that in turn exert negative feedback in the secreti- on control of hormones of the thyroid. As long as occurs an increase in the secretion of T3 and T4, the cellular metabolism increases. This increase promotes, in hypotalamo level, reduction in the secretion of TRF(thyrotropin releasing hormone), causing a reduction in the secretion of TSH for adeno-hypofisis and, reduction of T3 and T4 for the thyroid, reducting the cellular basal metabolism. Of this form, when the hypotalam –hypofisis function is unbroken, small alterations in the concentrations of free thyroid hormones, result in big concentrations of TSH, taking the same, better indicating of discrete alterations of thyroid productionthe TSH reference values for euthyroid are 0,4-4 μIU/mL, to hypothyroid <0,01 μIU/mL and hyperthyroid 7,1 ≥75 μIU/mL. In a medium size Hospital located in Por- to Alegre city, in the immunology sector, the TSH results from 1130 patients had been collected in the period from May 2007 until July 2007, analyzing the adequacy of reference values. The analysis disclosed the importance of Laboratory results in the clinic of these patients. KEYWORDS - Thyroid Stimulating Hormone (TSH), Reference Value, Euthyroid, Hipothyroid, Hyperthyroid. Recebido em 19/11/2007 Aprovado em 24/04/2009 1 Farmacêutica Bioquímica. Especialista em Administração Hospitalar, PUC/RS. Aluna da Especialização em Análises Clínicas, Colégio Brasileiro de Estudos Sistêmicos –CBES. 2 Farmacêutica. Especialista em Farmácia Hospitalar, IAHCS/PUCRS. Mestre em Ciências Médicas, Faculdade de Medicina - UFRGS. Autor responsável-e-mail milhoransa@ig.com.br
  2. 2. reoidismo primário) mas, também, pode ser causado por do- ença hipofisária (hipotireoidismo secundário) ou por doença hipotalâmica (hipotireoidismo terciário). Com um amplo es- pectro de sintomas e manifestações clínicas, essa doença, re- sulta na lentificação dos processos metabólicos e, na sua for- ma mais grave, em acúmulo de mucopolissacarídeos na pe- le, causando edema não-depressível, denominado mixede- ma (GOLDAMAN &BENNETT, 2001; HELFAND, M., 2004). As diferentes causas de hipotireoidismo resultam em sinto- mas semelhantes, na maioria dos pacientes, o início é len- to e progressivo da doença pode dificultar o diagnóstico clínico, o que se aplica, aos idosos que exibem alterações como pele seca, diminuição dos pêlos corporais e dos cabe- los e dificuldade da memória. As queixas típicas em paci- entes hipotireóideos consistem em maior cansaço e neces- sidade de sono com humor deprimido, intolerância ao frio, aumento de peso, constipação, diminuição da tolerância aos esforços físicos associados a cãibras musculares, voz rouca e baixa, com fala lenta, anemia. A tireóide pode ser normal, aumentada ou ausente, dependendo da etilologia do hipotireoidismo. As alterações cardiovasculares podem incluir bradicardia e aumento da silhueta cardíaca, hiper- tensão arterial (SINGER, P. A, COOPER, D.S., et al., 1995). O hipertireoidismo é uma condição na qual a produção e a liberação dos hormônios da tireóide mostram-se aumenta- das, na maioria das vezes, devido a uma hiperfunção da glândula. Os sinais e sintomas originam-se em sua maioria, da produção excessiva de calor, aumento da atividade mo- tora e da atividade do sistema nervoso simpático, pele ru- borizada, quente e úmida; fraqueza muscular, taquicardia, aumento do apetite e, se a ingestão for insuficiente, perda de peso. Ocorre também insônia, dificuldade de permane- cer quieto, ansiedade, apreensão, aumento na freqüência de evacuações. Os indivíduos idosos com hipertireoidismo podem não apresentar esses sintomas característicos, mas apresentam o que algumas vezes é denominado hipertire- oidismo apático ou mascarado. Eles simplesmente tornam- se fracos, sonolentos, confusos, isolados e retraídos (MEN- DONÇA, S.C., JORGE, P.T., 2002; SOUZA, I.C.C., 2004). A doença de Graves, uma forma de hipertireoidismo autoi- mune, caracteriza-se pela formação e secreção excessivas de hormônio tireóideo, bem como por bócio difuso; tais cé- lulas produzem quantidades consideráveis de anticorpos contra o receptor de TSH (COOPER, D.S., 2003). A tireoidite de Hashimoto é uma doença auto-imune na qual o próprio organismo produz anticorpos contra a glân- dula da tireóide levando a uma inflamação crônica que po- de acarretar o aumento do volume da glândula (bócio) e di- minuição de seu funcionamento (GOODMAN& GILMAN, 2003; MOORADIAN, A. D., 1996) A sensibilidade dos ensaios de primeira geração para TSH permitiu apenas o diagnóstico do hipotireoidismo. Com a utilização dos ensaios de TSH de segunda geração (sensibi- lidade funcional de 0,1 a 0,2 um/L) e de terceira geração (sensibilidade funcional de 0,01 a 0,02 um/L),tornou-se pos- sível sua utilização também na detecção do hipertireoidis- mo, tornando-se a dosagem do TSH o teste mais utilizado na avaliação da função tireoideana. Os ensaios de terceira geração do TSH apresentam algumas vantagens sobre os de segunda geração. Eles distinguem o TSH supresso na do- ença não tireoideana entre pacientes hipertireóideos e paci- entes eutireóideos; permitem a redução precisa da dose ne- cessária de T4 para manter a supressão tireoideana e distin- guem a severidade do hipertireoidismo subclínico (SPEN- CER, C.A, LOPRESTI, J. S., NICOLOFF, J. T., et al., 1995). A mensuração do TSH tem sido utilizada como triagem no diagnóstico de disfunção tireoideana, especialmente do hi- potireoidismo não suspeitado (LADENSON, P.W., SINGER, P. A., Alin, k. B., et al.,2000). Na maioria das vezes, a anam- nese e o exame físico conduzem o diagnóstico, das tireopa- tias, mas com o advento de modernas técnicas de dosagens hormonais e refinamento dos diagnósticos de imagem, a propedêutica das doenças tireoideanas vêm sendo sofisti- cadas progressivamente (DAVEY, R., 1997; GOODMAN & GILMAN, 2003). Em base nesse fato o diagnóstico labora- torial para os transtornos tireoideanos deveriam ser inicia- dos através da pesquisa de TSH (MOORADIAN, A.D., 1996; NUNES, M. T., 2003). Segundo a ATA, uma vez que os valores de TSH se encontre dentro da faixa de referên- cia, não se tornam necessárias mais avaliações laboratori- ais, mas quando os valores de referência são rompidos a pesquisa clínica continua através da medida de T4 L (Tiro- xina livre) e T4 (Tiroxina) (KAPLAN, M.M., 1999). Em todas as situações deve-se confirmar a elevação de TSH antes de iniciar a reposição com tiroxina, vários traba- lhos têm mostrado que a concentração de TSH reflete ade- quadamente a reposição de T4 em pacientes com hipotire- oidismo (FISH, L. H., SCHWARTZ, H. L., CAVANAUGH, J, et al, 1987). Apesar disto, em diversas situações não se po- de depender apenas da dosagem do TSH na avaliação da função tireoideana que pode apresentar algumas limi- tações no seu uso (FISH, L. H., SCHWARTZ, H. L., CAVA- NAUGH, J, et al, 1987). Os objetivos do estudo foram avaliar os valores de TSH, ana- lisando a adequação do valor de referência para o mesmo e verificar a interdependência de idade em relação ao TSH. MATERIAL E MÉTODOS Amostras Estudo transversal realizado no Hospital de médio porte, da cidade de Porto Alegre. Os dados foram coletados do banco de dados do sistema informatizado deste hospital, onde foram analisados um total de 1130 pacientes, 912 mu- lheres e 218 homens entre 1 e 94 anos de idade, que dosa- ram o TSH durante o período de maio de 2007 até julho de 2007. Foram seguidas as normas de ética em pesquisa e os ensaios foram realizados por dois observadores que ope- ram o mesmo aparelho em momentos diferentes. As amostras foram coletadas em tubos de vidro sem antico- agulante, o material foi centrifugado por 4 minutos a 3.000 rpm e analisado em um período não superior a 24 horas. A Dosagem de TSH foi realizada com base em um ensaio imunométrico em fase sólida quimioluminescente, utilizado no doseamento da tireotrofina em soro, com o Analisador Immulite® (DPC MedLAb,- Diagnostic Products Corporati- on– 5210 Pacific Concourse Drive, Los Angeles,USA, 2005), utiliza um ensaio heterogêneo para a pesquisa de antíge- nos, anticorpos e haptenos, empregando a enzima fosfatase alcalina e o fosfato de admantil 1,2-dioxetano, como subs- trato. O princípio básico do imunoensaio quimiolumines- cente consiste na detecção da reação antígeno-anticorpo utilizando uma enzima e uma molécula sintentizada ou mis- tura de moléculas que atuará como substrato para a enzima e como emissor de luz. Nesta metodologia, a molécula de TSH faz uma ponte entre 2 ou mais anticorpos anti-TSH distintos. O primeiro anticorpo, de origem monoclonal, é di- recionado à sub-unidade ‚ específica e é ancorado ao siste- ma de separação em fase sólida. O anticorpo anti-TSH está presente em excesso e imunoextrai seletivamente a maioria das moléculas de TSH do soro. O TSH ligado é a seguir do- sado através de um segundo anticorpo, de origem monoclo- 162 RBAC, vol. 41(2): 161-164, 2009
  3. 3. nal ou policlonal, contra o TSH. Esse segundo anticorpo é direcionado contra um local antigênico distintamente dife- rente da molécula de TSH, por exemplo, a sub-unidade α. O anticorpo de detecção é marcado com uma molécula si- nalizadora que pode ser um radioisótopo, fluorescente ou luminescente. Os ensaios imunométricos têm uma curva padrão ascendente. Os dados foram avaliados segundo os valores de referência do TSH, utilizando kits da DPC Immu- lite, onde o valor de referência para eutireoidismo é de 0,4 a 4 μUI/mL; para hipotireoidismo ≥ 75 μUI/mL e para hiper- tireoidismo < 0,01 μUI/mL, o doseamento mantém boa line- aridade mesmo a baixas concentrações de TSH, com sensi- bilidade analítica de 0,004 μUI/mL. Análise de Dados Os dados relacionados aos valores de referência re TSH e idade foram avaliados com medidas de freqüência. Para avaliação dos possíveis fatores associados ao sexo utilizou- se o teste t-student e aos relacionados à idade, utilizou-se a correlação de Spearman´s. Os resultados foram considerados estatisticamente signifi- cativos quando p< 0,05. Todas as análises foram realizadas utilizando o programa SPSS (Statistical Package For The Social Sciences, 1975) versão 10.0. RESULTADOS E DISCUSSÕES Foram incluídos no estudo 912 pacientes do sexo feminino e 218 do sexo masculino, totalizando 1130. As características basais de todos os pacientes estão descritas na tabela 1 e são semelhantes quanto ao valor de TSH quando apresentadas por sexo, conforme mostra na tabela 2. A média de TSH foi 3,29 μUI/mL e a mediana foi de 1,83 μUI/mL (P25 = 1,02 μUI/mL e P75 = 3,40 μUI/mL), a média da idade foi de 48 anos e a mediana foi de 49 anos (P25 = 34 anos e P75 = 61 anos). Não se encontrou correlação entre os valores de TSH e ida- de (r=-0,27; p=0,38), nem ocorreu associação entre TSH e sexo (r= 0,0017; p=0,003) (F=2,92; p=0,09), conforme mos- tra a figura 1 e 2. Os valores de referência de TSH também foram analisados sendo classificados em eutireóideos, hipotireóideos e hi- pertireóideos, estes resultados estão demonstrados na ta- bela 3. Esta mesma classificação foi usada para fazer aná- lise relacionada ao sexo e a idade dos pacientes como está representado na tabela 4 e 5 respectivamente. 163RBAC, vol. 41(2): 161-164, 2009 Idade (anos) 1+94 [1130] TSH ( UI/mL) 1,83(1,02/3,40) [1130]μ TABELA I Características basais dos pacientes (n) n TSH (μUI/mL) Eutireóideos 1074 0,079-12,89 Hipotireóideos 28 >=12,9 Hipertireóideos 28 <=0,078 TABELA III Resultado dos valores de TSH divididos por categorias Eutireóideo Hipotireóideo Hipertireóideo Feminino 865 23 24 Masculino 209 5 2 TABELA IV Análise de freqüência de TSH associado ao sexo Eutireóideo Hipotireóideo Hipertireóideo 1 a 34 anos 274 6 4 35 a 49 anos 283 8 9 50 a 61 anos 257 5 9 62 a 94 anos 260 9 6 TABELA V Análise de freqüência de TSH associado à idade Sexo Feminino Masculino Idade (anos) 1+94 1+94 TSH(μUI/mL) 3,21 3,63 TABELA II Valores de TSH discriminado por sexo 0 20 40 60 80 0 20 40 60 80 100 Idade ValoresdeTSH(IU/mL) Fig.1 – Correlação entre TSH e idade das pacientes de sexo feminino. 0 20 40 60 80 0 20 40 60 80 100 idade ValoresdeTSH(IU/mL)Fig. 2 –Correlação entre TSH e idade dos pacientes de sexo masculino.
  4. 4. CONCLUSÕES Os valores de referência para a quantificação sérica do hormônio tirotrófico (TSH) têm sido questionado a pelo menos duas décadas. Sociedades de endocrinologia e de análises clínicas não possuem um consenso relacionado ao intervalo de referência para o TSH. A National Academy of Clinical Biochemistry dos Estados Unidos da América tem utilizado em seus guias clínicos os valores de referência de TSH normais àqueles compreen- didos entre 0,4 e 4mUI/L. Entretanto, o mesmo sugere que os limites superiores poderão, futuramente, serem reduzi- dos para 2,5mUI/L devido a observação de que 95% dos in- divíduos eutiroidianos apresentam valores de TSH abaixo deste nível. Ainda, há um aumento significativo de evo- lução para doença tireodiana naqueles indivíduos com va- lores de TSH superiores a 2,5mUI/L. Em tratamentos clíni- cos, utiliza-se valores de TSH entre 0,5 e 2mUI/L como pa- râmetros para ajuste de dose na reposição de hormônio ti- reoidiano. Ao reduzir os níveis normais de TSH para estes novos valores, isto significaria um aumento de 5 para 20% da população com a presunção de hipotireoidismo. O que pode sugerir um número muito elevado de pacientes com exames falsos positivos. A controvérsia sobre alteração dos valores de referência para o TSH é tão evidente que a Sociedade Americana de Endocrinologia (Endocrine Society) apresentou argumen- tos a favor e contra a modificação dos valores dos níveis de referência para o TSH. Em suas defesas o que se observa são: a) há um relativo excesso de diagnósticos de hipotire- oidismo sub-clínicos que são, desnecessariamente, trata- dos; b) os valores prévios para a determinação de TSH po- deriam estar contaminados com indivíduos com hipotireoi- dismo sub-clínico. A análise dos resultados de TSH dos 1130 pacientes revelou que a faixa de eutireóideos para estes pacientes foi de 0,079 μUI/mL a 12,89 μUI/mL; hipotireóideos ≥ 12,9 μUI/mL e hi- pertireóideos ≤ 0,078 μUI/mL, salientando-se que não foram especificadas informações clínicas, bem como outras perti- nentes ao uso de medicamentos dos pacientes e horário de coleta, devido a variação dos valores de TSH ao longo do dia. Os valores estudados tiveram uma diferença significati- va dos valores de referência utilizado como padrão, sendo eles, para eutireoidismo 0,4 a 4 μUI/mL; para hipotireoidis- mo ≥ 75 μUI/mL e para hipertireoidismo < 0,01 μUI/mL. Não houve diferença significativa entre pacientes do sexo feminino e masculino com relação à idade. A coleta de da- dos revelou um maior número de pacientes do sexo femi- nino em relação ao sexo masculino, podendo ter ocorrido uma diferença dos resultados devido aos fatores hormonais das mesmas. 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