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Hipertensão arterial e obesidade

  1. 1. 174Barreto-Filho JAS, Consolim-Colombo FM, Lopes HF Rev Bras Hipertens vol 9(2): abril/junho de 2002Hipertensão arterial e obesidade:causa secundária ou sinais independentesda síndrome plurimetabólica?José Augusto Soares Barreto-Filho, Fernanda Marciano Consolim-Colomboe Heno Ferreira LopesResumoObesidade, definida como índice de massa corpórea(IMC) > 30 kg/m2, é um importante fator de risco para odesenvolvimento de hipertensão arterial (HA). Estudostransversais demonstram que obesidade é associada aníveismaiselevadosdepressãoarterial(PA)einvestigaçõesprospectivas confirmam que o ganho de peso, ao longo davida, é um importante preditor para o desenvolvimento deHA. Como contraprova, a perda de peso é um tratamentoanti-hipertensivoeficaz.Portanto,dopontodevistaconcei-tual,podemosassumirqueobesidadeécausadehipertensãoarterial.Entretanto,HAeobesidadeassociadaadislipidemiae alterações no metabolismo da glicose são manifestaçõesdasíndromemetabólica,sendoahiperinsulinemiasecundáriaà resistência à insulina um possível mecanismo fisiopato-Palavras-chave: Hipertensão arterial; Obesidade; Síndrome metabólica; Hiperinsulinemia.Recebido: 01/04/02 – Aceito: 13/05/02 Rev Bras Hipertens 9: 174-184, 2002Correspondência:José Augusto Soares Barreto-FilhoUnidade de HipertensãoAv. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44CEP 05403-000 – São Paulo, SPE-mail: lbmbarreto@incor.usp.brlógico para explicar a presença da HA nesta situação.Mais recentemente, o adipócito tem sido entendido comoórgão endócrino capaz de produzir vários mediadores quepoderiamparticiparcomomecanismosfisiopatológicosdaHA associada à obesidade. Com o advento das investiga-ções genéticas nas doenças complexas, atualmente temsido sugerido herança comum para os dois traços (HA eobesidade), além dos outros componentes da síndromemetabólica, confirmando a hipótese de que as duas mani-festaçõesestejamassociadasaumelofisiopatológicoe/ousejam co-segregadas. Nesta revisão foram discutidos 3aspectos fisiopatológicos relacionados à associação HA eObesidade: (a) Impacto do tratamento da obesidade nocontrole da hipertensão arterial; (b) Fisiopatologia da HAassociadaàobesidadee(c)Aspectosgenéticosdasíndromemetabólica.IntroduçãoObesidade,definidacomoíndicedemassa corpórea (IMC) > 30 kg/m2, éum importante fator de risco parahipertensão arterial (HA)1,2. Estudostransversais demonstram que obesi-dadeéassociadaaníveismaiselevadosdepressãoarterial(PA)einvestigaçõesprospectivas confirmam que o ganhode peso, ao longo da vida, é um impor-tante preditor para o desenvolvimentode hipertensão arterial1-6. Comocontraprova da importância da obesi-dadenafisiopatogênesedahipertensãoarterial, a perda de peso é freqüente-menteassociadaàdiminuiçãodosníveisde PA7-9. Neste contexto, do ponto devistaconceitual,podemosassumirqueobesidade é causa de hipertensão arte-rial. Portanto, hipertensão arterial
  2. 2. 175Barreto-Filho JAS, Consolim-Colombo FM, Lopes HF Rev Bras Hipertens vol 9(2): abril/junho de 2002associada à obesidade poderia serinterpretadacomomodelodehiperten-são arterial secundária.Entretanto,dadosacumuladosdes-de o final da década de 1980 sugeremque HA e obesidade seriam compo-nentes de uma síndrome clínica extre-mamentecomplexadefinidaporcritériosvariadosedenominadadeformadiversa(p.ex.:síndromemetabólica,síndromeplurimetabólica,síndromeX,quartetomórbido,hipertensãodislipidêmicaetc.).Além da associação HA e obesidade,asíndromeagregatambémdislipidemiaealteraçõesnometabolismodaglicose,sendo a hiperinsulinemia secundária àresistência à insulina um possívelmecanismofisiopatológicoparaexplicara presença da HA nesta situação10,11.Dados epidemiológicos mais recentessugerem que indivíduos propensos adesenvolverem HA, ou mesmo jáhipertensos,ganhammaispesoaolongoda vida, reforçando a idéia daassociação fisiopatológica nas duasdireções (obesidade ↔ hipertensãoarterial)12.Maisainda,dadosadvindosde estudos genéticos têm sugeridoherança comum dos dois traços (HA eobesidade), além de outros compo-nentesdasíndromemetabólica,confir-mando até o momento a hipótese deque as duas manifestações estejamassociadas a um elo fisiopatológico e/ou sejam co-segregadas12-14.A melhor resposta à provocativaquestão poderia ser:sim, a obesidadeé uma causa secundária de HA; e,também, sim, hipertensão arterial eobesidade são sinais independentesda síndrome plurimetabólica. Tudo adependerdoânguloquevisualizamosoproblema.Semtermosaintençãodefornecerumarespostadefinitiva,nestarevisão focalizaremos a discussão emtrês tópicos básicos: (a) Impacto dotratamento da obesidade no controleda hipertensão arterial; (b) Fisio-patologia da HA associada à obesi-dade e (c) Aspectos genéticos dasíndromemetabólica.Impacto do tratamentoda obesidade no controleda HAIndependentemente da redução daPA, são vários os efeitos benéficos daredução do peso, entre eles: melhorada tolerância à glicose e do perfillipídico;diminuiçãodasdoençasdege-nerativasarticulares;melhoradossin-tomas depressivos e da apnéia dosono, aumento da tolerância aos exer-cíciosfísicosemelhoradaauto-estimaque,emúltimaanálise,significamelho-ra da qualidade de vida15. Além disso,o tratamento não-medicamentoso,senso amplo (medidas higieno-die-téticas),nãocausaosefeitoscolateraisgeralmente associados ao uso dedrogas anti-hipertensivas16.Vários estudos em grande númerodepacientesconfirmamqueocontroledo peso é um tratamento efetivo paraa redução da pressão arterial empacientes hipertensos e obesos queapresentamníveiselevadosdepressãoarterial8,9,17. Mesmoeminvestigaçõesnasquaisosaldadietanãofoirestrito,75%dospacienteshipertensos-obesosapresentaram retorno aos valoresnormais da pressão arterial apósperderem 10 kg de peso, indicandoque a perda de peso per se facilita ocontrole da pressão arterial8.Langfordetal.,investigandoopapel“curativo”dadietanaHA,verificaramem hipertensos controlados comdrogas anti-hipertensivas que tanto aperda de peso quanto a dietahipossódica aumentava a chance deos pacientes permanecerem semmedicaçãoanti-hipertensiva(1anodeseguimento)apósasuspensãodadroga(razão de chance = 2,17 para o grupocom restrição de sódio e 3,43 para ogrupoalocadoparaocontroledopeso).Éinteressantenotificarqueaperdadepeso média foi de 4,5 kg e já conferiueste expressivo benefício18.Estudando as alterações hemodi-nâmicasrelacionadasàperdadepeso,Reisin et al. demonstraram que aconseqüente redução da PA eradecorrente da diminuição do volumede sangue circulante total, do retornovenoso e do débito cardíaco, mas nãoda resistência periférica total19. Emoutroestudo,asmudançashemodinâ-micas após a perda de peso foramcorrelacionadas à diminuição do diâ-metrodiastólicodoventrículoesquer-do, diminuição do espessamento daparede septal e da parede livre do VE.Portanto,asalteraçõeshemodinâmicase estruturais do coração que acompa-nhamaperdadepesodiminuemsignifi-cativamente a hipertrofia e o trabalhodo VE e também melhoram a funçãocardíaca20.No estudo de Reisin et al.19, nãoforam observadas alterações no fluxosangüíneo renal em hipertensos-humanos após a perda de peso.Entretanto, estudos em animaisdemonstraram que a perda de pesotambém tem efeitos benéficos sobre ahiperfiltraçãoglomerulare,conseqüen-temente,podemdiminuiraproteinúria,aescleroseglomerulareasensibilidadeao sal21.Nosgrandesestudosqueavaliaramfatores relacionados à prevenção e aocontroledaHA,emperíodosdesegui-mento de 3 a 4 anos22-27, foi confir-mado que a perda de peso, mesmodiscreta, associada ou não à restriçãodesódio,diminuiuosníveisdepressãoarterial dos pacientes obesos. Dessaforma, a perda de peso é capaz dediminuir a incidência de HA e manterpacientes previamente tratados comdrogas, controlados após a suspensãoda terapêutica farmacológica.No estudo multicêntrico TOMHS,com seguimento de 1 ano25, no grupodepacientesalocadosparaasmedidashigieno-dietéticas(diminuiçãodepeso,de ingestão de sal, de álcool, de gor-duras e incentivo à atividade física), aperda de peso média de 4,7 kg asso-ciou-se à diminuição em torno de 10mmHgnosvaloresdepressãoarterial.
  3. 3. 176Barreto-Filho JAS, Consolim-Colombo FM, Lopes HF Rev Bras Hipertens vol 9(2): abril/junho de 2002Em estudo semelhante (TAIM)26foidemonstrado que pacientes em uso deplacebo e que tiveram perda de pesode 4,5 kg ou mais apresentaram amesmareduçãodosvaloresdapressãoarterial dos pacientes que utilizarammonoterapia com diuréticos ou beta-bloqueadores.Aassociaçãodereduçãode peso e medicamentos acrescentouqueda de 2 a 4 mmHg nos valores dapressão arterial.Embora seja tentador assumir quea perda de peso per se explique todaadiminuiçãodaPA,éprecisoobservarque outros fatores podem participardosefeitosbenéficosdasdietastípicaspara redução de peso. Svetkey et al.,emanálisedesubgrupodoimportanteestudo DASH, e Lopes et al., tratandogrupo de hipertensos obesos com adieta DASH (rica em frutas e verdu-ras), documentaram redução signifi-cativadaPAS(11e9mmHg,respecti-vamente) nos hipertensos obesos27,28,independentemente da perda de pesoou restrição de sal. Portanto, outrosfatores relacionados à qualidade dadieta podem participar como meca-nismo redutor de PA.Ainda que as pequenas reduçõesde pressão arterial observadas nosgrandes estudos possam parecerirrelevantes,emtermospopulacionaisesses valores podem ser traduzidosporumasignificativareduçãodoriscocardiovascular. Utilizando-se dadosdos estudos de Framingham, tem-seestimadoqueumareduçãode2mmHgnapressãoarterialpodeacarretarumaredução de 15% de AVC e de 6% nadoença coronariana29.Mais recentemente, o tratamentocirúrgicooucomdrogas(p.ex.:sibutra-mina)visandoocontroledaobesidadetambém mostrou-se eficaz tanto naredução do peso, como também paratratamento das co-morbidades asso-ciadas com resultados positivos(diminuiu) ou neutros (permaneceuestável) na PA, sendo, portanto, umaótima opção para o tratamento daobesidade refratária ao tratamentodietético17,30-32.Independentemente de a obesida-de ser causa da hipertensão arterial oude obesidade–hipertensão serem si-nais independentes da síndromemetabólica,énotórioqueos hiperten-sos com maior probabilidade de sebeneficiarem da perda de peso são osportadores desta complexa síndro-me33. Já pelos dados apresentadosneste tópico, podemos especular quea associação obesidade–hipertensãoarterial não é puramente casual. Pelosvários efeitos benéficos da perda depeso (de preferência com dietas ricasem frutas e verduras), relacionadosou não ao aparelho cardiovascular,esta deve ser uma meta cardinal notratamentodetodohipertensoportadorde sobrepeso/obesidade.Fisiopatologia da HAassociada à obesidadeO índice de massa corpórea (IMC)é uma forma prática de avaliar obe-sidadenapopulaçãogeral.Existeumarelação direta do IMC e a pressãoarterial8. Segundo estimativas doestudo Framingham, a hipertensãopode ser diretamente atribuida àobesidadeemaproximadamente78%dos homens e 65% das mulheres34.Em modelos experimentais de obesi-dadeehipertensãojáfoidemonstradouma possível participação do sistemanervoso simpático como importantemediador da hipertensão. No estudodeRocchinietal.,envolvendoomodelode cães com obesidade induzida atra-vésdaingestadedietaricaemgordura,o uso da clonidina, simpaticolítico deaçãocentral,reverteuosefeitoshemo-dinâmicosemetabólicosnessescães35.A atividade simpática aumentada éum importante achado em indivíduosobesos36, porém, em estudo commodeloanimaldehipertensãoinduzidapelaobesidade37,aatividadesimpáticanão estava aumentada. Do ponto devista hemodinâmico, os principaisachados relacionados à hipertensãoassociada à obesidade em estudosexperimentais e em humanos são aexpansão do volume extracelular e oaumento do fluxo sangüíneo regionalresultando em aumento do débitocardíaco38-40. Tais alterações podemser revertidas com a redução do peso,como já foi citado anteriormente.Existe uma associação positivaentre a obesidade central e a resistên-cia à insulina, dislipidemia, diabetestipo2,hipertensãoemorbimortalidadecardiovascular41. A resistência àinsulina é um possível elo entre aobesidade e os outros fatores de riscocardiovascular tais como hipertensãoe diabetes42,43. Embora a resistência àinsulina possa ocorrer na ausência daobesidade44,45, a prevalência dehiperinsulinemia, hipersecreção deinsulina e resistência à insulinaaumentam de acordo com o aumentono índice de massa corpórea46. Otecidoadiposo,quetemcomoprincipalcaracterística o armazenamento deenergia no organismo humano, temsidovistoatualmentecomo umórgãoendócrinocomplexo(Figura1)contri-buindo para resistência à insulina,hipertensão,dislipidemiaecomplica-çõescardiovasculares.Hoje,sabe-sequea obesidade está associada a maior ati-vidade da renina plasmática, maiornívelplasmáticodeangiotensinogênio,maioratividadedaenzimadeconversãotecidual e maior nível plasmático dealdosterona47-50. A perda de peso jáfoi associada à redução da atividadeplasmáticaderenina,daaldosteronaeda pressão arterial8,47. Do ponto devistaexperimental,jáfoidemonstradoque há uma relação direta entre jejume a ingesta alimentar com a produçãodeangiotensinogêniopeloadipócito51.Oadipócito,alémdeproduzirangioten-sinogênio, também produz catepsinaD e G que são peptídeos relacionadoscom a produção da angiotensina II de
  4. 4. 177Barreto-Filho JAS, Consolim-Colombo FM, Lopes HF Rev Bras Hipertens vol 9(2): abril/junho de 2002forma independente da renina52. En-tre as várias funções endócrinas de-sempenhadaspeloadipócito,tambémmerece destaque a produção doinibidordoativadordoplasminogênio1 (PAI-1)53,54 que é um importantefator pró-trombótico e a produçãodo fator de necrose tumoral (TNF-α)comumente elevado nos indivíduosportadores de síndrome metabólica55.Ainda em relação ao TNF-α, é sabidoqueseuaumentocrôniconospacientesobesos constitui-se em marcador derisco cardiovascular elevado56. Porúltimo, vale a pena comentar que aleptina, um peptídeo que aumenta aatividade simpática, é produzida emgrande quantidade no tecido adiposobranco57. Em estudo realizado em ra-tos, a infusão intravenosa de leptinaresultou no aumento da atividadesimpática no rim, nos adrenais e notecido adiposo marrom58,59. Vale apena salientar que já foi demonstradoa correlação da leptina plasmáticacom a pressão arterial média e com oíndice de massa corporal em adoles-centes60. Porém, o verdadeiro papelda leptina no desenvolvimento da hi-pertensão arterial não está bemestabelecido.A resistência à insulina é consi-deradacomoumfatorderiscocardio-vascular isolado e 61,62 também já foiconsiderada como principal achadonos indivíduos com agrupamento defatores de risco cardiovascular, ouseja, portadores da síndrome metabó-lica63,64. O principal efeito da insulinano organismo consiste no aumento dacaptação de glicose, principalmente,na musculatura esquelética. Alémdisso,ainsulinaprovocavasodilatação,recrutamento de capilares, aumentode fluxo sangüíneo e da oferta deglicose e insulina para a musculaturaesquelética65-68. Além dos já citados,a insulina exerce outros efeitos noorganismo humano, tais como avasodilatação endotélio-dependente;estimulação da bomba de Na+/K+resultando em hiperpolarização damusculatura vascular70; aumento daatividade da Ca++-ATPase71,72;vasodilataçãometabólica,secundáriaao aumento do consumo de oxigêniopela musculatura esquelética.O aumento da atividade simpáticatambémjáfoipropostocomomecanis-mo fisiopatogênico comum paraexplicar a resistência à insulina comoprincipalachadonosindivíduosobesoscom agrupamento de fatores de riscocardiovascular64. Esta idéia é corro-boradapelofatodeainsulinaaumentara noradrenalina plasmática e a ativi-dade simpática para a musculatura,naausênciadehipoglicemia73-75.Tam-bémésabidoqueainsulinaaumentaaatividade simpática via hipotálamomedial76. O que se questiona é se oaumento da atividade simpáticadesencadeado pela insulina é decor-rentedoefeitocentraldainsulinaouseé resultante da resposta reflexa dobarorreceptor.Nessesentido,emestu-dorealizadoemratoscomdenervaçãosinoaórtica a resposta simpática lom-bar à insulina é eliminada. No mesmoestudofoidemonstradoqueadenerva-ção sinoaórtica produz aumentosubstancial na atividade nervosasimpática em nível de adrenal77.Em relação ao efeito da insulinasobre a pressão arterial, sabe-se que ahiperinsulinemiaagudaprovocadimi-nuição na excreção de sódio, porém,não afeta a pressão arterial em indiví-duosnormotensos78.Umpossívelme-canismo é que a hiperinsulinemiacrônica exerce ação trófica na muscu-latura do vaso sangüíneo e isto poderesultar no aumento da resistênciavascular e conseqüentemente no au-mentodapressãoarterial79.Emcontra-partida, o aumento crônico da insulinaplasmática que ocorre no insulinomanão está associado ao aumento dapressãoarterial80.Umapossívelexpli-caçãoparaqueahiperinsulinemiaresul-te em aumento da pressão arterial éCaloriasTromboseAldosteronaLeptinaECA eCatepsinaAngio IIPAI-1Resistência àinsulinaAGNEsEnergiaSNSEfeitos cardiovascularesfuncionais, estruturais eefeitos renaisAT1Massa adiposaAngiotensinogênioTNF-FígadoaFigura 1 – Participação do tecido adiposo nahipertensão da obesidade e na síndrome metabólicaAT1: Receptor da angiotensina IIECA: Enzima de conversão da angiotensinaTNF-α: Fator de necrose tumoral-alfaPAI-1: Inibidor do ativador do plasminogênio 1SNS: Sistema nervoso simpático
  5. 5. 178Barreto-Filho JAS, Consolim-Colombo FM, Lopes HF Rev Bras Hipertens vol 9(2): abril/junho de 2002que esta resposta depende da resis-tência à insulina, da predisposiçãogenéticaparahipertensãooudeambos.Nesta situação, a hiperinsulinemiacompensatória decorrente da resis-tência à insulina provocaria aumentona reabsorção de sódio e aumento daatividade simpática resultando emhipertensão arterial36, de modo que apredisposiçãogenéticaparahipertensãopode evoluir com exacerbação daatividade simpática e atenuação naação vasodilatadora da insulina. Tem-se como evidência favorável a estaidéia o fato de que indivíduos resis-tentesàinsulinaapresentamumadimi-nuição na vasodilatação à infusão deinsulina81 edequeousodoshipoglice-miantesoraismelhoraasensibilidadeàinsulinaresultandonaquedadapressãoarterial em ratos82,83. Por outro lado, ainfusãodeinsulinanãoprovocaaumentonapressãoarterialdeindivíduosecãeshipertensos, obesos, resistentes àinsulina75,84,85.Corroborandocomestesachados que contrariam o papel dainsulina como mediador de HAassociada à obesidade, Barreto-Filhoet al., estudando população portadorade deficiência do hormônio do cresci-mento, encontraram aspectos relacio-nadosàsíndromemetabólica(obesida-de,hipertensãoarterialedislipidemia),masnãoforamencontradasevidênciasde resistência à insulina avaliada peloíndiceHOMA(homeostasisassessmentmodel)86. Por último, merece mençãoo estudo provocativo de Narkiewicz etal.quesugereseraapnéiaobstrutivadosono o principal mecanismo responsá-velpeloaumentodaatividadesimpáticaem obesos e, portanto, a causa do au-mento da PA associado à obesidade87.Nos últimos anos, tem sido dadoênfaseàparticipaçãodotecidoadiposo(gordura peritoneal) como um dosprincipais componentes na fisiopato-gênese da síndrome metabólica. Agorduraperitonealtemcomoprincipalcomponente os ácidos graxos não-esterificados (AGNEs) que são aprincipalformadereservacalóricanoorganismo.Arelaçãodometabolismodos ácidos graxos livres ou não-esterificados com o metabolismo daglicose foi muito bem discutida porRandle na década de 1960 e maisrecentemente o autor fez uma extensarevisão do assunto88,89. De acordocom o ciclo glicose–ácido graxo deRandle, o aumento dos ácidos graxoslivres no plasma resulta no aumentoda oxidação desses ácidos graxos e nainibição da captação da glicose econseqüentemente na diminuição daoxidação da glicose pela célula. OsAGNEs podem contribuir com osaspectos metabólicos da SíndromeMetabólica reduzindo a captaçãohepáticadeinsulina90eaumentandoaprodução de glicose91, a síntese deVLDL-colesteroledeapolipoproteínaB92 pelo fígado. Eles também dimi-nuem o uso da glicose pelo músculoesquelético e piora a deposição daglicose mediada pela insulina88. OsAGNEs também aumentam a produ-ção do PAI-1, fator pró-trombóticoqueseencontraelevadonosindivíduoscom agrupamento de fatores de riscocardiovascular93. Em função disto,vamoscomentaralgunsaspectossobrea participação dos AGNEs nos meca-nismos da hipertensão em obesos eportadores da síndrome metabólica.Os indivíduos com obesidade centralsão mais resistentes à insulina94,apresentam maior prevalência dedoenças cardiovasculares3e de hiper-tensão arterial34,43,95em associaçãocom níveis elevados de AGNEs41,96.Como já foi mencionado antes, ometabolismodosAGNEsestáintrinsi-camente relacionado com o metabo-lismodaglicose89e,aomesmotempo,existem evidências de que os AGNEstêm papel importante na gênese dahipertensão arterial97,98, embora essepapel ainda não esteja bem esclare-cido. Em estudos experimentais já foidemonstrado que os AGNEs aumen-tam a resistência vascular e a pressãoarterialemminipigs99equeobloqueioatravés do prazosin, bloqueador alfa,reverte o aumento da pressão arterialresultante da infusão endovenosa deAGNEs em ratos100. Um outro pontoimportante é que uma dieta rica emgordura induz hipertensão em cães eeste aumento de pressão é revertidopela clonidina, um simpaticolítico deaçãocentral35.Essasevidênciasexpe-rimentais sugerem que os AGNEsaumentam a atividade do sistema ner-voso simpático e este aumento daatividade simpática pode resultar noaumento da pressão arterial, pelomenos agudamente.A real conseqüência do aumentodos AGNEs sobre o sistema cardio-vascular ainda é objeto de extensainvestigação clínica. Recentemente,em estudo envolvendo indivíduosobesos com agrupamento de fatoresde risco (resistência à insulina, obesi-dade,hipertensão)eindivíduosnormaisfoi demonstrado que a infusão deAGNEs durante o período de 4 horasprovocouumaumentode~14mmHgnapressão arterial sistólica, de ~8 mm Hgna pressão arterial diastólica e oaumento da freqüência cardíaca de~9 batimentos101. Nesse estudo, tam-bém foi demonstrado aumento naresistência vascular sistêmica e dimi-nuiçãodadistensibilidadedaspequenasartérias nesses indivíduos. A reduçãona distensibilidade das pequenasartérias pode ser decorrente doaumento da atividade simpática e/oudapioradafunçãoendotelialdesenca-deada pela infusão de AGNEs. Emoutro estudo, foi demonstrado que ainfusão de AGNEs provoca maioraumento da pressão arterial sistólicaem indivíduos normais com históriafamiliar positiva para hipertensãoarterial102. Já foi demonstrado previa-mentequeindivíduosnormaisfilhosdepaishipertensosexibemcaracterísticasclínicaselaboratoriais(maiorfreqüênciacardíaca,maiorníveldenoradrenalinaplasmática) sugestivas do aumento da
  6. 6. 179Barreto-Filho JAS, Consolim-Colombo FM, Lopes HF Rev Bras Hipertens vol 9(2): abril/junho de 2002atividadesimpática103,104.Dessemodo,arespostahemodinâmicadosfilhosdepais hipertensos à infusão de AGNEspode ser o resultado da exacerbaçãodarespostasimpáticanessesindivíduos.Um outro possível mecanismo paraexplicar aparticipação dos AGNES nafisiopatogênese da hipertensão arterialé a resistência dos mesmos à supressãopelainsulina.Nessesentido,Eganetal.demonstraram que o nível plasmáticoelevadodeAGNEsemhipertensoscomobesidade central não é suprimido pelainsulina, como ocorre em indivíduosnormotensosnão-obesos105.Além da participação dos AGNEsnafisiopatogênesedaresistênciaàinsu-lina, nos mecanismos da hipertensãonosportadoresdasíndromemetabólica,o nível plasmático elevado de AGNEsjá foi associado com a arritmia cardía-ca106-108.OnívelplasmáticoelevadodeAGNEsemoutroestudotambémjáfoiassociado com a fase aguda do infartodo miocárdio, aumento de arritmiacardíacaedemortesúbita109.Emestudoepidemiológicofoidemonstradoqueonível plasmático de AGNEs elevadonosfilhosestáassociadoamaiorpreva-lência de infarto do miocárdio e aci-dente vascular cerebral nos pais110. Oaumento dos níveis plasmáticos deAGNEs pode ser resultante da re-percussão de fatores ambientais, taiscomo o hábito de fumar, consumo debebida alcoólica, situações de estressee principalmente da ingesta de dietarica em gorduras.Porúltimo,valeapenaressaltarqueo aumento dos ácidos graxos livres emindivíduos obesos, na patogênese daresistência à insulina e seu possívelenvolvimento nas complicações car-diovasculares,temsidoobjetodemuitosestudos nos últimos anos96, 105,111,112.Em suma, do ponto de vista meca-nístico existe suporte experimental eclínicoparaahipótesedequeobesidadecausa hipertensão arterial e de queobesidade e hipertensão arterial sãocomponentes da síndrome metabólica.Aspectos genéticos dasíndrome metabólicaConforme já citado, a associaçãoentreobesidadeehipertensãoarterial,além de dislipidemia e alterações dometabolismo da glicose, já está bemdemonstrada em diferentes gruposétnicos e em vários estudos transver-saisouprospectivos,numafreqüênciabem maior que a chance casual. Ofatodequetantoosfenótiposinterme-diários (resistência à insulina) quantoas doenças clínicas associadas à sín-dromemetabólica(diabetes,hipertensãoe obesidade) agregam-se de maneiramais freqüente e intensa a gêmeos efamílias sugere, além de fatoresambientais, componente genéticoexplicando a síndrome. Os grandesavanços das ferramentas analíticas degenética molecular, ocorridos nosúltimos anos, já vêm contribuindo nainvestigação do provável elo genéticocomum unificando a fisiopatogêneseda síndrome metabólica.Mapeamento genético dapressão arterial humana emlocus do gene dalipoproteína lipase no braçocurto do cromossoma 8Numa tentativa de identificar re-giõescromossômicasresponsáveisporvariações na pressão arterial em indi-víduos que apresentam risco aumen-tadoderesistênciaàinsulina,Wuetal.estudaram a distribuição da pressãoarterial em 48 famílias portadoras deDMNID. A análise de ligação detraço quantitativo em locus candidatopara resistência à insulina, metabo-lismo lipídico e controle da PA foirealizada em todos os membros dasfamílias. Não foi encontrado ligaçãoentre a PAS e/ou PAD e o locus daECA (cromossoma 17), do angioten-sinogênio(cromossoma1)oudareni-na (cromossoma 1). Entretanto, foiencontradoevidênciadeligaçãosigni-ficativadaPAScomumaregiãopróxi-maaogenedalipoproteínalipase(LPL)no braço curto do cromossoma 8 (p =0,0002). Com a intenção de refinar omapeamento, marcadores específicosdo locus da LPL: D8S261( 9cMteloméricodolocusda LPL)eD8S282(3cM centromérico do locus da LPL)também foram utilizados. Após esterefinamento do mapeamento foidemonstrada uma ligação da variaçãoda PAS com 2 loci da LPL (p = 0,02 e0,0002 para D8S261 e D8S282,respectivamente). Adicionalmente,mais 2 marcadores centroméricos daLPLforaminvestigados(D8S133,5cMdo locus LPL; e NEFL, 11 cM dolocus da LPL) confirmando a associa-ção entre estes marcadores genéticose as variações da PAS (p = 0,01 e0,001).Em conclusão, a variação alélicaderegiãopróximaaolocusdogenedaLPL pode explicar a variação inter-individualdaPAS em52%a73%doscasos. Portanto, pode-se dizer queregião próxima ao gene da LPLinfluencia as variações da PAS emmembros de famílias não-diabéticasqueapresentamriscosubstancialmenteelevado para desenvolver resistência àinsulina e diabetes mellitus não-insulinadependente(síndromemetabó-lica) sugerindo que tanto hipertensãoarterialcomodislipidemiapossamsertransmitidas, em associação.Ligação coincidente entreinsulina de jejum e pressãoarterial no cromossoma 7qem famílias hispânicas dehipertensosAtravés de estudo de ligação(linkage) utilizando a metodologia degenomascan,Chengetal.13,analisaram390membrosdefamíliahispânica,sendo77dessesindivíduoshipertensos.Nesteestudo, os autores detectaram região
  7. 7. 180Barreto-Filho JAS, Consolim-Colombo FM, Lopes HF Rev Bras Hipertens vol 9(2): abril/junho de 2002no braço longo do cromossoma 7influenciando na pressão arterial e nosíndicesderesistênciaàinsulina(insulinadejejume HOMA).Amaiorevidênciadeligaçãodosfenótiposinvestigadosea região cromossômica estudada foiparainsulinadejejum(lodscore =3,36a 128 cM), seguida pela PA sistólica(lod score = 2,06 a 120 cM). Com orefinamentodametodologiademapea-mento (aumento da densidade demarcadores) pode-se obter lod scoremáximode3,94a125cM(p =0,00002)para insulina de jejum e de 2,51 a 112cM para PA sistólica. Mapeamentocoincidente neste locus tambémincluiu a sensibilidade à insulinaavaliada pelo índice HOMA e aconcentração sérica de leptina. Ocuriosoéqueasensibilidadeàinsulinaavaliadapelométododoclampeamentoeuglicêmico não foi mapeada nestemesmo locus. Os resultados desseestudo demonstram que há um deter-minismo genético importante paracomponentes da síndrome metabólicalocalizado no braço longo do cro-mossoma7.AligaçãodosfenótiposPA,HOMA e leptina na mesma regiãocromossômica sugere que esta regiãopode influenciar os traços fenotípicosassociadosàsíndromemetabólica,dandosuporteparaumapossívelbasegenéticada síndrome.Associação entre o gene SA ehipertrigliceridemia,obesidade e hipertensãoO gene SA tem sido consideradocandidato para HA em cepas de ratosgeneticamente hipertensos e parahipertensão humana. A pesquisa depolimorfismos do gene SA realizadapor Iwai et al.14, estudando 4.000indivíduos representantes da popula-çãogeraldoJapão,resultounoachadode2polimorfismosnaregiãopromotoraepolimorfismosnosíntrons5,7e12eéxon 8. Uma das variantes, polimor-fismoA/G(íntron12),pareceinfluen-ciar de maneira significativa os níveisplasmáticosdetriglicérides,colesterol,o índice de massa corpórea (IMC), oíndice cintura–quadril (ICQ) e o nívelde PA. O efeito deste genótipo na PAcoincide com seu efeito relativo aoIMC e ICQ. Neste estudo, o alelo Gdo gene SA foi associado a múltiplosfatores de risco, incluindo hipertri-gliceridemia, hipercolesterolemia,obesidade e hipertensão. Estes dadostambém reforçam a hipótese de basegenética comum para a síndromemetabólica.Conclusões finaisApósadescriçãooriginalrealizadapor Reaven e seu grupo, hipertensãoarterial e obesidade vêm sendo con-sideradascomomanifestaçõesclínicasquecompõemasíndromemetabólica.Desde então, vários investigadoresestão tentando responsabilizar algumaspecto fenotípico peculiar da sín-drome metabólica como sendo o elocentralqueexplicariaafisiopatologiada hipertensão arterial associada àobesidade (p.ex.: hiperinsulinemiasecundáriaàresitênciaàinsulinaseriao mecanismo principal da gênese daHA associada à obesidade). Nestecontexto, para outros investigadores,a adiposidade per se seria o elofisiopatológicoexplicandoahiperten-sãoarterial,alémdasoutrasmanifesta-çõesfenotípicasdasíndromemetabó-lica. Embora a seqüência exata dodesenvolvimento da HA associada àobesidade não tenha sido elucidada, ofato de que o ganho de peso causaaumento da PA e a perda de pesoredução dos níveis tensionais sugereumimportantepapel(diretoouindireto)da obesidade na gênese da HA nestasituação.No futuro, os avanços da biologiamolecularpoderãoauxiliarnoentendi-mento da associação HA e obesidadee permitir novas oportunidades detratamento da síndrome metabólica.Osdadosiniciaisjádisponíveisobtidosempopulaçõesselecionadassugerem,ao menos, que a hipertensão arterialsejageneticamenteco-segregadacomoutras manifestações da síndromemetabólica. Apesar das grandesexpectativasrelacionadasaosavançosque hão de vir no futuro próximo, naprática clínica há de se considerar quea obesidade causa aumento da PA.Portanto, o controle do peso é medidafundamental para se prevenir HA.Alémdisso,qualquertentativadetratarmelhor os pacientes portadores deHA e obesidade deve ser direcionada,de maneira equilibrada, tanto para ocontrole da PA como para o controledo peso. Nas duas situações, além dasopções farmacológicas disponíveis,deve-se insistir na mudança radicaldo estilo de vida pelo paciente.
  8. 8. 181Barreto-Filho JAS, Consolim-Colombo FM, Lopes HF Rev Bras Hipertens vol 9(2): abril/junho de 2002Referências1. Kannel WB, Brand N, Skinner Jr. JJ,Dawber TR, McNamara PM. Therelation of adiposity to blood pressureand development of hypertension. TheFramingham study. Ann Intern Med1967; 67: 48-59.2. Johnson AL, Cornoni JC, Cassel JC,Tyroler HA, Heyden S, Hames CG.Influence of race, sex and weight on bloodpressure behavior in young adults.Am JCardiol 1975; 35: 523-30.3. Hubert HB, Feinleib M, McNamara PM,Castelli WP. Obesity as an independentrisk factor for cardiovascular disease: a26- year follow-up of participants in theFramingham Heart Study. Circulation1983; 67:968-77.4. Stevens J, Cai J, Pamuk ER, WilliamsonDF, Thun MJ, Wood JL. The effect ofage on the association between body-mass index and mortality.N Engl J Med1998; 338: 1-7.5. Mikhail N, Golub MS, Tuck ML.Obesity and hypertension. ProgCardiovasc Dis1999; 42: 39-58.6. Frohlich ED, Messerli FH, Reisin E,Dunn FG. The problem of obesity andhypertension. Hypertension 1983; 5:(III): 71-8.7. MacMahon S, Macdonald G. Treatmentof high blood pressure in overweightpatients. Nephron 1987; 47: 8-12.8. Reisin E, Abel R, Modan M, SilverbergDS, Eliahou HE, Modan B. Effect ofweight loss without salt restriction onthe reduction of blood pressure inoverweight hypertensive patients. NEngl J Med 1978; 298: 1-6.9. Gordon NF, Scott CB, Levine BD.Comparison of single versus multiplelifestyle interventions: are theantihypertensive effects of exercisetraining and diet-induced weight lossadditive? Am J Cardiol 1997; 79: 763-7.10. Reaven GM, Hoffman BB. A role forinsulin in the aetiology and course ofhypertension? Lancet 1987; 2: 435-7.11. Reaven GM, Lithell H, Landsberg L.Hypertension and associated metabolicabnormalities--the role of insulinresistance and the sympathoadrenalsystem. N Engl J Med 1996; 334: 374-81.12. Wu DA, Bu X, Warden CH, et al.Quantitative trait locus mapping ofhuman blood pressure to a genetic regionat or near the lipoprotein lipase genelocus on chromosome 8p22. J ClinInvest 1996; 97: 2111-8.13. Cheng LS, Davis RC, Raffel LJ, et al.Coincident linkage of fasting plasmainsulin and blood pressure tochromosome 7q in hypertensive hispanicfamilies. Circulation 2001; 104:1255-60.14. Iwai N, Katsuya T, Mannami T et al.Association Between SAH, an Acyl-CoA Synthetase Gene, andHypertriglyceridemia, Obesity, andHypertension. Circulation 2002; 105:41-7.15. Plaisted CS, Lin PH, Ard JD, McClureML, Svetkey LP. The effects of dietarypatterns on quality of life: a substudy ofthe Dietary Approaches to StopHypertension trial. J Am Diet Assoc1999; 99: S84-9.16. Gress TW, Nieto FJ, Shahar E, WoffordMR, Brancati FL. Hypertension andantihypertensive therapy as risk factorsfor type 2 diabetes mellitus.Atherosclerosis Risk in CommunitiesStudy. N Engl J Med 2000; 342: 905-12.17. McMahon FG, Weinstein SP, Rowe E,Ernst KR, Johnson F, Fujioka K.Sibutramine is safe and effective forweight loss in obese patients whosehypertension is well controlled withangiotensin-convertingenzymeinhibitors.J Hum Hypertens 2002; 16: 5-11.18. Langford HG, Blaufox MD, Oberman A,et al. Dietary therapy slows the return ofhypertension after stopping prolongedmedication. Jama 1985; 253: 657-64.AbstractArterial hypertension and obesity: secondarycause or independent sign of metabolic syndrome?Obesity, defined by body mass index > 30 Kg/m2, is animportant risk factor to hypertension. Transversal studieshave demonstrated that obesity is associated with higherlevels of blood pressure and prospective investigationsconfirm that weight gain during lifetime is a predictor forthe development of hypertension. Weight loss is also aneffective anti-hypertensive treatment. Therefore,conceptually,wecanadmitthatobesitycauseshypertension.Nevertheless, high blood pressure is associated withdyslipidemia and alterations in glucose metabolism.HyperinsulinemiaisapotentialpathophysiologicallinktoKeywords: Arterial hypertension; Obesity; Metabolic syndrome; Hyperinsulinemia.Rev Bras Hipertens 9: 174-184, 2002explain hypertension associated with obesity. Recently,adipocyte has been understood as an endocrine organcapable to produce several mediators that can participateaspathophysiologicalmechanismslinkinghypertensiontoobesity.Withtheadventofgeneticinvestigationincomplexdiseases, it has been suggested common heritage to bothphenotypes (hypertension and obesity) associated withother components of metabolic syndrome, confirming thehypothesis that both manifestations are associated to acommon pathway and/or they are co-segregated. In thisreviewwediscussedthreepatophysiologicalaspectsrelatedtohypertensionandobesity:(a)Impactofobesitytreatmentin the control of hypertension; (b) Pathophysiologicalmechanisms of hypertension associated with obesity; (c)Genetic aspects of the metabolic.
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