Fisiopatologia da pré eclâmpsia

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Fisiopatologia da pré eclâmpsia

  1. 1. Revisão sistematizada Resumo A pré-eclâmpsia, principal causa de morte materna no mundo, é conhecida como a doença das teorias. Nos últimos anos, diversos avanços na área médica permitiram aprofundar nossos conhecimentos sobre a sua etiopatogenia. Sabemos, atualmente, que fatores genéticos, como a interação entre HLA paterno e linfócitos NK maternos, estão envolvidos na origem da placentação deficiente, um dos principais fatores de risco da pré-eclâmpsia. Fatores imunológicos, como a falha do estabelecimento da reação inflamatória tipo 2 na implantação do embrião, também poderiam dificultar a invasão trofoblástica. O conceito de que a pré-eclâmpsia não é uma doença única, mas um conjunto de doenças com manifestações clínicas comuns veio para ajudar na elucidação do problema. A pré-eclâmpsia é considerada, hoje em dia, um estado inflamatório com disfunção endotelial sistêmica. Nesta revisão, os autores compilam as teorias mais recentes sobre a fisiopatologia dessa doença tão intrigante. Abstract Pre-eclampsia, the leading cause of maternal death around the world, is also known as the disease of theories. Several developments in the last years allowed us to improve our knowledge over its etiopathogeny. It is known that genetic factors, as the interaction between paternal HLA antigens and maternal natural killer lynfocytes, are involved in the origin of incomplete placentation, one of the most powerful risk factors for the development of pre-eclampsia. Imunological factors, as the failure in the establishment of inflammatory Reaction type 2, at implantation time, could also difficult the trophoblastic invasion. The conception of pre-eclampsia as a group of diseases with a common set of clinical manifestations help us to further understand the problem. Pre-eclampsia is considered to be an inflammatory state with systemic endothelial dysfunction. In this review paper, the authors gather the most recent theories about the physiopathology of such intriguing disease. Mário Dias Corrêa Júnior1 Regina Amélia Lopes Pessoa de Aguiar2 Mário Dias Corrêa3 Palavras-chave Pré-eclâmpsia Hipertensão induzida pela gravidez Etiologia Fisiopatologia Mediadores da inflamação Inibidores da angiogênese Keywords Pre-eclampsia Hypertension, pregnancy-induced Etiology Physiopathology Inflammation mediators Angiogenesis inhibitors 1 Professor adjunto do Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG); doutor em Medicina pela UFMG – Belo Horizonte (MG), Brasil 2 Professora adjunta do Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da Faculdade de Medicina da UFMG; doutora em Medicina pela UFMG – Belo Horizonte (MG), Brasil 3 Professor emérito do Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais; professor titular do Departamento de Tocoginecologia da Faculdade de Ciências Médicas de Minas Gerais (FCMMG); doutor em Medicina pela UFMG – Belo Horizonte (MG), Brasil Fisiopatologia da pré-eclâmpsia: aspectos atuais Physiopathology of pre-eclampsia: new insights
  2. 2. Corrêa Júnior MD, Aguiar RALP, Corrêa MD FEMINA | Maio 2009 | vol 37 | nº 5248 Introdução A pré-eclâmpsia continua ainda nos dias de hoje sendo a principal causa de morte materna e neonatal em todo o mundo. Conhecida como a doença das teorias, faz com que a revisão da sua etiopatogenia seja sempre um desafio fundamental não apenas para estimular novas pesquisas, mas também para orientar as práticas clínicas. Assim, o objetivo desta revisão é discutir os aspectos atuais da etiologia e fisiopatologia da pré-eclâmpsia e suas possíveis implicações na prática clínica. O papel da placentação Desde o início do século 20, o papel da placenta é considerado fundamental na etiologia da pré-eclâmpsia. Caracterizada como doença exclusiva da gestação humana, necessita da presença do trofoblasto, mas não necessariamente do feto, para se desenvolver, uma vez que pode haver pré-eclâmpsia em gestações molares. Quanto mais massa placentária, maior o risco, fato que pode ser compro- vado pela maior frequência em gestações gemelares (OR=2,93; IC95%=2,04-4,21)1 (B). Além disso, a única intervenção capaz de resolver a pré-eclâmpsia é a retirada da placenta. Esse dado motivou alguns autores a propor a curetagem uterina rotineira em todos os casos de pré-eclâmpsia com o objetivo de eliminar todo o tecido trofoblástico o mais rapidamente possível2 (B). Estudos da década de 1980 chamaram nossa atenção para a importância da invasão trofoblástica das arteríolas espiraladas na etiopatogênese da pré-eclâmpsia3-4 (B). Durante a gestação normal, as células do citotrofoblasto invadem as arteríolas espira- ladas, substituindo as células endoteliais, mimetizando um novo endotélio e destruindo a musculatura da camada média dessas artérias. Essas modificações fazem com que a artéria aumente seu calibre e permita um maior aporte de sangue para a placenta. Na pré-eclâmpsia, essa invasão não vai ocorrer de maneira completa: as artérias terão um calibre reduzido e o aporte sanguíneo para a placenta, consequentemente, será menor. Mas porque a invasão trofoblástica ocorrerá de maneira deficiente nessas pacientes? Para responder a essa pergunta, foi realizada uma busca pelo PubMed por meio dos descritores: “pre-eclampsia”, “phisiology” e “phisiopathology”. Foram avaliados inicialmente os artigos de revisão publicados nos últimos cinco anos, num total de 189 artigos publi- cados na língua inglesa. As referências bibliográficas desses artigos também foram revistas em busca de outras publicações relevantes. A literatura atual aponta duas hipóteses principais para a implantação trofoblástica deficiente: má adaptação imunológica e incompatibilidade genética. A hipótese da má adaptação imunológica Começando pela hipótese da má adaptação imunológica, é importante rever alguns dados epidemiológicos da pré- eclâmpsia: • é mais comum em nulíparas (OR=2,42; IC95%=2,16- 2,71)5 (B); • é mais comum quando há mudança de parceiro e menor tempo de coabitação sexual entre os parceiros6 (B); • o sexo oral e o sexo sem preservativo com o mesmo parceiro antes da concepção agem como fator de proteção7 (B); • o risco é maior em gestações que ocorrem após inseminação artificial com sêmen de doador7 (B). Todas essas características sugerem que um tempo menor de exposição aos antígenos paternos aumentam o risco da doença. As pesquisas se voltaram, então, para a tentativa de des- cobrir os mecanismos por meio dos quais essa má adaptação imunológica atua. Fazendo uma rápida revisão sobre os tipos de reação inflama- tória, é relevante lembrar que os linfócitos T estão envolvidos nas reações inflamatórias do tipo 1 e 2. Os linfócitos T CD4+ são responsáveis pela reação inflamatória do tipo 2 que leva à indução de imunidade humoral com formação de anticorpos e à produção de vários tipos de interleucinas. Já os linfócitos T CD8+ serão responsáveis pela reação inflamatória do tipo 1 com produção de interleucina 2, interferon gama, fator de necrose tumoral beta e imunidade celular8 . Os linfócitos do tipo natural killer (NK) também são impor- tantes na gestação e serão abordados um pouco mais adiante. Concentrando um pouco mais nas reações inflamatórias que ocorrem na gestação, Wegman et al., em 1993, demonstraram que na gestação de evolução normal ocorre um predomínio da reação inflamatória do tipo 2 (RIt-2), que é responsável por estimular a invasão trofoblástica, sobre a reação tipo 1 (RIt-1), que tende a inibi-la. Já nas gestações de mulheres que desenvol- veram pré-eclâmpsia, a reação inflamatória do tipo 1 foi a mais encontrada. Esses autores levantaram a hipótese que uma falha na mudança do perfil da reação inflamatória do tipo 1 para o tipo 2 poderia ser uma das origens das alterações que desencadeiam a pré-eclâmpsia9 (D). Pesquisas posteriores demonstraram que após a deposição de sêmen na mucosa vaginal, ocorre uma reação pós-coital provocada pelo fator de crescimento β1, derivado da vesícula seminal, que gerará, por sua vez, uma reação inflamatória do tipo 210 (B). Esse fato levou Robertson et al. a concluírem que a reação inflamatória provocada pela deposição do sêmen na vagina
  3. 3. Fisiopatologia da pré-eclâmpsia: aspectos atuais FEMINA | Maio 2009 | vol 37 | nº 5 249 ou no trato gastrintestinal, no caso do sexo oral, programaria o organismo da mãe a reagir aos antígenos paternos com uma reação inflamatória do tipo 2, o que contribuiria para limitar a reação do tipo 1 presente nas mulheres que desenvolvem pré- eclâmpsia11 (D). A hipótese da incompatibilidade genética Quanto à hipótese da incompatibilidade genética, estudos epidemiológicos também mostram uma possível origem genética da pré-eclâmpsia: • pacientescomhistóriafamiliarpositivatemriscotrêsvezesmaior de apresentar a doença (RR=3,4; IC95%=1,5-7,6)12 (B); • o risco de apresentar pré-eclâmpsia tem origem tanto ma- terna quanto paterna, uma vez que o risco de uma paciente cuja mãe teve pré-eclâmpsia é três vezes maior (OR=3,3; IC95%=1,5-7,5) e o risco de quando o pai da gestação atual também nasceu de uma gestação com pré-eclâmpsia é duas vezes maior (OR=2,1; IC95%=1,0-4,3)13 (B); • existe também o chamado “homem de risco”. Se o cônjuge masculino já teve uma gestação anterior que resultou em PE, na gestação com nova parceira o risco de pré-eclâmpsia é 80% maior (RR=1,8; IC95%=1,2-2,6)14 (B). Vários genes já foram estudados na tentativa de identifi- car pacientes com uma suscetibilidade maior a desenvolver pré-eclâmpsia. Muitos desses genes mostraram, de fato, associação com a pré-eclâmpsia, mas a maioria deles é rara e o custo benefício de realização dessa pesquisa rotineiramente não compensaria. Para uma revisão sobre os genes envolvidos na etiologia da pré-eclâmpsia, os leitores interessados podem recorrer a Wilson et al.15 Pesquisas recentes apontam um possível envolvimento do sistema de reconhecimento de antígenos através dos antígenos leucocitários humanos ou HLA. Sabe-se que as células do nosso organismo apresentam esses antígenos em sua superfície, como parte do sistema de reconhecimento imunológico. Os três sub- tipos mais comumente expressados são os HLA A, B e D. As células do citotrofoblasto e do sinciciotrofoblasto não expressam os subtipos mais comuns, mas outros subtipos: o HLA C, G e E. Essa expressão diferenciada do HLA é fundamental para que a mãe não reconheça o feto como non-self e, dessa forma, não comece uma reação de rejeição aos tecidos fetais.16 Essas pesquisas mostraram que os linfócitos NK têm um papel fundamental na “aceitação” da gravidez. Eles se ligam aos HLA do citotrofoblasto e estimulam a produção de citocinas que, por sua vez, fornecerão a invasão trofoblástica16 (B). Os NK representam 15% dos linfócitos circulantes, mas são 70% dos linfócitos presentes na decídua no início da gravidez e na época em que ocorrem as ondas de invasão trofoblástica. No final da gestação, a sua concentração no útero cai drasticamente16 (B). Hiby et al. mostraram, em 2004, que quando um subtipo específico dos NK, conhecido como AA, se ligava a um subti- po específico dos HLA-C, conhecido como C1, a produção das citocinas estimulatórias do trofoblasto era bem menor e essa combinação específica de NK-AA e HLA-C1 era encontrada mais frequentemente nas mulheres que desenvolviam pré- eclâmpsia. Como o gene que sintetiza o HLA é herdado do pai e o que sintetiza o NK é herdado da mãe, eles sugeriram que esse poderia ser um dos mecanismos envolvidos no padrão de herança genética da pré-eclâmpsia17 (B). Esses autores demonstraram, ainda, que os diferentes sub- tipos de HLA-C em combinação com os diferentes subtipos de NK poderiam estimular ou inibir a invasão trofoblástica em graus diferentes, reforçando a ideia de que a ocorrência da Pré-eclâmpsiadependerá também da compatibilidade genética do casal17 (B). Resumindo, a predisposição genética relacionada, principal- mente, à interação entre os linfócitos NK da mãe e aos antígenos HLA do feto, assim como a má adaptação imune, relacionada ao pequeno tempo de coabitação sexual que influencia na baixa exposição materna a antígenos paternos, levando a uma falha na mudança de reação inflamatória do tipo 2 para o 1, induzem a uma invasão trofoblástica deficiente que será fundamental para estabelecer a sequência de eventos que culminarão em pré-eclâmpsia (Figura 1). O problema é que, como todos os que lidam com as gestantes no dia-a-dia sabem, a pré-eclâmpsia apresenta manifestações clínicas muito variáveis, desde uma doença grave com início precoce e acometimento fetal importante até uma doença leve de início tardio e sem comprometimento fetal significativo. Pré-disposição genética Mãe com NK tipo AA Feto com HLA tipo C2 Tempo pequeno de coabitação sexual Invasão trofoblástica deficiente Pré-eclâmpsia Falha no balanço RIt-1 /RIt-2 Má adaptação imune Figura 1 – Influência dos fatores genéticos e imunológicos na invasão trofoblástica
  4. 4. Corrêa Júnior MD, Aguiar RALP, Corrêa MD FEMINA | Maio 2009 | vol 37 | nº 5250 Além disso, a invasão trofoblástica deficiente, apesar de muito frequente, não é encontrada em todas as pacientes que apresen- tam pré-eclâmpsia. Os estudos epidemiológicos mais uma vez demonstraram que mulheres que apresentaram algumas doenças prévias à gestação tinham um risco aumentado de desenvolver pré-eclâmpsia, independente de apresentarem invasão trofoblástica deficiente ou não, como no caso das diabéticas (RR=3,56; IC95%=2,54- 4,99), das hipertensas (RR=2,37; IC95%=1,78-3,15), das obesas (RR=2,47; IC95%=1,66-3,67), das pacientes com SAAF (RR=9,7; IC95%=4,34-21,75)1 (B). Todas essas observações levaram Ness e Roberts a sugerirem, em 1996, que existiriam dois tipos de pré-eclâmpsia. Uma de origem placentária, que seria explicada pela invasão trofoblástica deficiente, e uma de origem materna, que seria mais comum em pacientes com doenças pré-existentes. Essas duas formas de pré-eclâmpsia teriam como mecanismo comum a indução da hipóxia placentária e a disfunção endotelial sistêmica, que levariam às manifestações clínicas da pré-eclâmpsia.18 A hipótese da reação inflamatória exacerbada Em 1999, Redman, Sacks e Sargent, com base também nessas observações concluíram que a invasão trofoblástica deficiente não era um fator fundamental para o desenvolvimento da pré- eclâmpsia, mas apenas um potencial fator de risco.19 Esse mesmo grupo propôs que o mecanismo que conec- tava as duas condições era a hipóxia placentária e a disfunção endotelial e que essas condições levariam às manifestações clínicas da pré-eclâmpsia por induzirem uma reação inflama- tória sistêmica exacerbada. A reação inflamatória, por sua vez, contribuiria para a disfunção endotelial sistêmica, agravando ainda mais o quadro.19 Aprofundando um pouco mais nessa linha de pesquisa, esses pesquisadores foram capazes de demonstrar que tanto os gra- nulócitos quanto os monócitos estavam muito aumentados nas mulheres com pré-eclâmpsia quando comparadas às gestações sem pré-eclâmpsia e às mulheres não grávidas. Além disso, os níveis desses leucócitos eram comparados aos de pacientes sépticos que estavam internados em terapia intensiva. Eles demonstraram que, mesmo na gestação sem pré-eclâmpsia, a concentração de células inflamatórias é superior às de mulheres não grávidas. Com isso, eles sugeriram que a gravidez, por si só, já é um estado inflamatório e que a pré-eclâmpsia poderia ser apenas uma reação exagerada, um extremo dessa reação inflamatória que ocorreria fisiologicamente na gestação.20 Investigando quais seriam os fatores que poderiam levar a essa reação inflamatória da gravidez, as pesquisas apontam como possível responsável a apoptose das células da placenta com liberação na corrente sanguínea de microfragmentos de sinciciotrofoblasto, denominados pelos autores “debris placen- tários”, que podem causar dano endotelial e podem ter também ação pró-inflamatória. Esses “debris”, que estão aumentados na gestação normal e muito aumentados na pré-eclâmpsia, estimu- lariam a reação inflamatória materna. Esses achados permitiram a elaboração de uma teoria que conectasse os dois tipos de pré- eclâmpsia, a placentária e a materna.20 Segundo a hipótese dos “debris placentários”, a invasão trofoblástica deficiente e as doenças maternas com acometi- mento vascular levariam à perfusão placentária reduzida, que, então, promoveria uma destruição celular aumentada. Gesta- ções com uma massa placentária aumentada, como gestações a termo, gestações em mulheres diabéticas, gestações múltiplas e gestações molares, apresentariam, por sua vez, uma apoptose maior das células placentárias em função do maior tamanho da placenta. Essas duas situações cursariam com maior liberação de “debris”, estimulando a resposta inflamatória sistêmica, a disfunção endotelial e, consequentemente, a pré-eclâmpsia. Os casos que cursam com grave acometimento fetal poderiam, dentro dessa hipótese, ser explicados pelo estresse oxidativo placentário que ocorre na gestação com placentas de tamanho anormalmente pequeno.20 Ainda segundo essa hipótese de que a pré-eclâmpsia seria uma reação inflamatória exacerbada, alguns autores aprovei- taram para sugerir que qualquer fator que contribuísse para desencadear a reação inflamatória poderia ser também o ga- tilho para o desenvolvimento da pré-eclâmpsia. Dessa forma, processos infecciosos poderiam ser a origem do estímulo que culminaria em pré-eclâmpsia, observação confirmada por estudos epidemiológicos que mostram risco aumentado de pré-eclâmpsia em pacientes com diversos tipos de infecção, tais como infecções do trato urinário (OR=2,5), infecção pe- riodontal (OR=2,3), infecção por citomegalovírus (OR=3,89) e herpes (OR=3,57)21 (B). A hipótese da disfunção endotelial sistêmica As hipóteses mais recentes classificam a pré-eclâmpsia como uma doença de duas etapas. A primeira etapa, pré-clínica, ocasionada pelos fatores mencionados anteriormente, e a etapa clínica, na qual as manifestações sistêmicas da doença levariam ao conjunto de sinais e sintomas conhecido como pré-eclâmpsia. O elo fundamental que liga essas duas etapas é a disfunção en-
  5. 5. Fisiopatologia da pré-eclâmpsia: aspectos atuais FEMINA | Maio 2009 | vol 37 | nº 5 251 dotelial sistêmica, e essa disfunção está intrinsecamente ligada a outra hipótese sobre a etiologia da pré-eclâmpsia: os fatores antiangiogênicos.22 Os fatores angiogênicos são secretados pelas células da placenta e pelos linfócitos NK na decídua materna. Os princi- pais fatores envolvidos são o fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF) e o fator de crescimento placentário (PLGF). Esses fatores, além de estimularem o surgimento de novos va- sos, terão o papel fundamental de manutenção da estabilidade do endotélio e de reparação de lesões endoteliais. Esses fatores exercerão suas funções através da ligação com receptores presentes na superfície das células endoteliais, conhecidos como Flt-1 ou fms-like tirosino kinase do tipo 1.23 Maynard et al. demonstraram, em 2003, que na pré-eclâmpsia, apesar de a concentração dos fatores angiogênicos estar aumen- tada, eles não se ligam aos receptores porque a concentração de uma variedade do receptor, que é o receptor solúvel ou sFlt-1, está muito aumentada. Esses receptores solúveis se ligariam aos fatores angiogênicos, impedindo a sua ligação com os receptores endoteliais e diminuindo sua ação.23 Pesquisas subsequentes confirmaram uma concentração aumentada dos fatores antiangiogênicos nas mulheres com pré-eclâmpsia, demonstrando que a concentração desses fatores era mais elevada nos casos de pré-eclâmpsia em gestações pré- termo do que nos casos à termo e, também, que esses fatores já estavam elevados na corrente sanguínea algumas semanas antes do início da pré-eclâmpsia clínica. Assim, os autores sugeriram que tais fatores poderiam ser utilizados como preditores da pré-eclâmpsia.24 (A) Outro fator avaliado nesse mesmo estudo foi a endoglina solúvel (sEng), outro potente antiangiogênico que mostrou correlação semelhante à do sFlt-1. Essa pesquisa mostrou, ainda, que, quando os dois fatores estavam presentes, o risco era 30 vezes maior do que quando apenas um deles era encontrado, o que mostra uma potencialização do efeito24 (A). Outros aspectos realçam a importância dos fatores angiogê- nicos e antiangiogênicos na pré-eclâmpsia: • o VEGF induz a produção de óxido nítrico e prostaciclinas que, por sua vez, diminuem o tônus vascular e a PA; • estudos experimentais que utilizaram o sFlt-1 em ratas induziram o surgimento de endoteliose glomerular, lesão característica da pré-eclâmpsia; • o VEGF foi capaz de recuperar a endoteliose vascular, a lesão característica da pré-eclâmpsia, em estudos experimentais; • inibidores do VEGF que foram utilizados em tratamentos experimentais para câncer por diminuírem a neovascula- rização, levaram ao surgimento de uma sintomatologia pré-eclâmpsia-like, com hipertensão e proteinúria em pacientes do sexo masculino; • a nicotina diminui a produção do sFlt-1, o que poderia indicar o mecanismo pelo qual as fumantes apresentariam incidência menor de pré-eclâmpsia. O descobrimento dos fatores antiangiogênicos estimulou, também, o surgimento de uma nova hipótese sobre a etiologia da pré-eclâmpsia: a hipótese do conflito de interesses entre a mãe e o feto. Segundo essa hipótese, a perfusão placentária diminuída levaria à hipóxia fetal e à nutrição fetal deficien- te. O feto, por sua vez, ao tentar melhorar sua oxigenação e nutrição, liberaria os fatores antiangiogênicos para provocar uma hipertensão na mãe, o que poderia melhorar a perfusão placentária.16 A disfunção endotelial sistêmica produz as manifestações clínicas da pré-eclâmpsia. O aumento da permeabilidade endotelial levará ao surgimento do edema e da proteinúria. A agregação plaquetária aumentada estimulada pelo endotélio disfuncional levará a distúrbios de coagulação e à alteração na relação tromboxano-prostaciclina que, juntamente com a não perda da reatividade vascular e com o estímulo ao sistema renina-angiotensina, induzirá a hipertensão.25 Conclusões As evidências atuais indicam que fatores genéticos, como a interação HLA-NK, somados a fatores imunológicos, como a falha na mudança da reação inflamatória do tipo 1 para o tipo 2, possivelmente relacionada à baixa exposição aos antígenos paternos e à reação inflamatória pós-coital estimulada pelo fator de crescimento β1 derivado da vesícula seminal, assim como doenças maternas pré-existentes e, até mesmo, infecções, levarão a um processo de placentação deficiente e ou a uma hipóxia placentária. Essas alterações na placentação estimulam uma reação inflamatória exacerbada e uma disfunção endotelial sistêmica através da liberação de “debris placentários” e de fa- tores antiangiogênicos que resultam em manifestações clínicas reconhecidas como pré-eclâmpsia (Figura 2). Pontos principais e possíveis aplicações na prática clínica são: • a pré-eclâmpsia continua sendo a doença das teorias mas, atualmente, as principais teorias envolvidas não são ex- cludentes e parecem se complementar em uma tentativa de compreensão da etiologia e da fisiopatologia dessa doença; • a pré-eclâmpsia não é uma doença única, mas um grupo de doenças com manifestações clínicas comuns;
  6. 6. Corrêa Júnior MD, Aguiar RALP, Corrêa MD FEMINA | Maio 2009 | vol 37 | nº 5252 1. Duckitt K, Harrington D. Risk factors for pre-eclampsia at antenatal booking: systematic review of controlled studies. BMJ. 2005;330(7491):565-71. 2. Magann EF, Martin JN Jr, Isaacs JD, Perry KG Jr, Martin RW, Meydrech EF. Immediate postpartum curettage: accelerated recovery from severe preeclampsia. Obstet Gynecol. 1993;81(4):502-6. 3. Sheppard BL, Bonnar J. An ultrastructural study of utero-placental spiral arteries in hypertensive and normotensive pregnancy and fetal growth retardation. Br J Obstet Gynaecol. 1981;88(7):695-705. 4. Pijnenborg R, Anthony J, Davey DA, Rees A, Tiltman A, Vercruysse L, et al. Placental bed spiral arteries in the hypertensive disorders of pregnancy. Br J Obstet Gynaecol. 1991;98(7):648-55. Figura 2 – Fisiopatologia da pré-eclâmpsia Fatores genéticos Fatores imunológicos Invasão trofoblástica deficiente Doenças maternas Hipóxia placentária DebrissFlt-1 e sEng Reação inflamatória sistêmica Disfunção endotelial Manifestações clínicas Placenta grande Apoptose aumentadaCIUR Infecções • a invasão trofoblástica deficiente é um fator de risco impor- tante, mas não condição indispensável; • as incompatibilidades genética e imunológica estão envolvidas na etiologia da invasão trofoblástica deficiente; • a reação inflamatória sistêmica e a disfunção endotelial gene- ralizada estão envolvidas na fisiopatologia das manifestações clínicas; • os fatores antiangiogênicos como o sFlt-1 e a sEng e os “debris placentários” são os principais suspeitos nessa ativação endotelial e inflamatória sistêmicas que ocorrem na pré-eclâmpsia. Destacam-se algumas questões para futuras pesquisas: • o rastreamento sistemático e o tratamento precoce de infecções durante a assistência pré-natal, principalmente infecções do trato urinário e periodontais podem ter impacto na redução da pré-eclâmpsia? • avaliar a utilidade do rastreamento de pré-eclâmpsia em mulheres com doenças pré-existentes (diabetes, hipertensão e outras vasculopatias), considerando que a invasão trofoblástica deficiente não é o único mecanismo de desencadeamento da pré-eclâmpsia, pois nesses casos a utilização do Doppler de artérias uterinas no segundo trimestre de gestação para identificar mulheres que se beneficiariam do uso de baixas doses de AAS não parece ser útil. Leituras suplementares 5. Luo ZC, An N, Xu HR, Larante A, Audibert F, Fraser WD. The effects and mechanism of primiparity on the risk of pre-eclampsia: a systematic review. Paediatr Perinat Epidemiol 2007;21(Suppl 1):36-45. 6. Robillard PY, Hulsey TC, Périanin J, Janky E, Miri EH, Papiernik E. Association of pregnancy-induced hypertension with duration of sexual cohabitation before conception. Lancet. 1994;344(8928):973-5. 7. Robillard PY, Dekker GA, Hulsey TC. Revisiting the epidemiological standard of preeclampsia: primigravidity or primipaternity? Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1999;84(1):37-41. 8. Saito S, Sakai M. Th1/Th2 balance in preeclampsia. J Reprod Immunol. 2003;59(12): 161-73
  7. 7. Fisiopatologia da pré-eclâmpsia: aspectos atuais FEMINA | Maio 2009 | vol 37 | nº 5 253 9. Wegmann TG, Lin H, Guilbert L, Mosmann TR. Bidirectional cytokine interactions in the maternal-fetal relationship: is successful pregnancy a TH2 phenomenon? Immunol Today. 1993;14(7):353-6. 10. Rukavina D, Rubesa G, Gudelj L, Haller H, Podack ER. Characteristics of perforin expressing lymphocytes within the first trimester decidua of human pregnancy. Am J Reprod Immunol. 1995;33(5):394-404. 11. Robertson SA, Ingman WV, O’Leary S, Sharkey DJ, Tremellen KP. Transforming growth factor beta: a mediator of immune deviation in seminal plasma. J Reprod Immunol. 2002;57(1-2):109-28. 12. Cincotta RB, Brennecke SP. Family history of pre-eclampsia as a predictor for pre-eclampsia in primigravidas. Int J Gynaecol Obstet. 1998;60(1):23-7. 13. Esplin MS, Fausett MB, Fraser A, Kerber R, Mineau G, Carrillo J, et al. Paternal and maternal components of the predisposition to preeclampsia. N Engl J Med. 2001;344(12):867-72. 14. Lie RT, Rasmussen S, Brunborg H, Gjessing HK, Lie-Nielsen E, Irgens LM. Fetal and maternal contributions to risk of pre-eclampsia: population based study. BMJ. 1998;316(7141):1343-7. 15. Wilson ML, Goodwin TM, Pan VL, Ingles SA. Molecular epidemiology of preeclampsia. Obstet Gynecol Survey. 2003;58(1):39-66. 16. Redman CW, Sargent IL. Latest advances in understanding preeclampsia. Science. 2005;308(5728):1592-4. 17. Hiby SE, Walker JJ, O’shaughnessy KM, Redman CW, Carrington M, Trowsdale J, Moffett A. Combinations of maternal KIR and fetal HLA-C genes influence the risk of preeclampsia and reproductive success. J Exp Med. 2004;200(8): 957-65. 18. Ness RB, Roberts JM. Heterogeneous causes constituting the single syndrome of preeclampsia: a hypothesis and its implications. Am J Obstet Gynecol. 1996;175(5):1365-70. 19. Redman CW, Sacks GP, Sargent IL. Preeclampsia: an excessive maternal inflammatory response to pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 1999;180(2 Pt 1):499-506. 20. Redman CW, Sargent IL. Pre-eclampsia, the placenta and the maternal systemic inflammatory response: a review. Placenta. 2003;24(Suppl 1):S21-7. 21. von Dadelszen P, Magee LA. Could an infectious trigger explain the differential maternal response to the shared placental pathology of preeclampsia and normotensive intrauterine growth restriction? Acta Obstet Gynecol Scand. 2002;81(7):642-8. 22. Sibai B, Dekker G, Kupferminc M. Pre-eclampsia. Lancet. 2005;365(9461): 785-99. 23. Maynard SE, Min JY, Merchan J, Lim KH, Li J, Mondal S, et al. Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt1) may contribute to endothelial dysfunction, hypertension, and proteinuria in preeclampsia. J Clin Invest. 2003;111(5):649-58. 24. Levine RJ, Lam C, Qian C, Yu KF, Maynard SE, Sachs BP, et al. CPEP Study Group. Soluble endoglin and other circulating antiangiogenic factors in preeclampsia. NEJM. 2006;355(10):992-1005. 25. Hladunewich M, Karumanchi SA, Lafayette R. Pathophysiology of the clinical manifestations of preeclampsia. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2(3):543-9.
  8. 8. NALLE® - Referências Bibliográficas:1 - Hardy M.L. – Women’s health series: Herbs of Special Interest to Women.J Am Pharm Assoc.40: 234-242, 2000. 2 - Christie S., Walker A. F. –Vitex agnus-castus L.: (1) A Review of its Traditional and ModernTherapeutic use: (2) Current Use from a Survey of Practitioners.The European Journal of Herbal Medicine.29-45, [1997]. 3 - Brown D. J. – Vitex agnus castus (chaste tree).Textbook of Natural Medicines, 1: 1019-1024, 1999. 4 - Schellenberg R.– Treatment for the premenstrual syndrome with agnus castus fruit extract:prospective, randomised, placebo controlled study. BMJ 322: 134-137, 2001. 5 - Wuttke W. Et al.– Chaste tree (Vitex agnus-castus)–Pharmacologyandclinicalindications.Phitomedicine10:348-367,2003. 6-LochG.E.etal.–TreatmentofPremenstrualSyndromewithaPhytopharmaceuticalFormulationContainingVitexagnuscastus.JournalofWomen’s Health & Gender-Based Medicine. 9 (3): 315-320, 2000. 7 - Silva C. M. L. et al. – Estudo populacional de síndrome pré-menstrual. Rev. Saúde Pública; 40(1): 2006. 8 - Alves D. L. e Silva C. R. – Fitohormônios. Femina, 29(4):191-193, 2001. 9 - Carmichael A. R. – Can Vitex agnus castus be used for the treatment of mastalgia? What is the current evidence? e CAM:1-4, doi: 10.1093?ecam/nem074, 2007. 10 - Informações internas e extraídas da bula do produto Nalle®. NALLE® (Extrato seco deVitexagnus castus L.).APRESENTAÇÃO:Cápsulas gelatinosas duras de 40 mg - caixa com 30 cápsulas.USO ADULTO.COMPOSIÇÃO:cada cápsula contém 40 mg de extrato seco deVitex agnus castus L.a 0,5%deagnosídeos(equivalentea0,2mgdeagnosídeos). INDICAÇÕES:NALLE® (ExtratosecodeVitexagnuscastusL.)estáindicadoemcasosdedistúrbiosdociclomenstrual.CONTRA-INDICAÇÕES:NALLE® (ExtratosecodeVitex agnuscastusL.)écontra-indicadoparapacientescomhipersensibilidadeaqualquerconstituintedaformulação.PRECAUÇÕESEADVERTÊNCIAS:Este medicamento é contra indicado para lactante.REAÇÕESADVERSAS:NALLE® (Extrato secodeVitexagnuscastusL.)ébemtolerado.Pode-seobservaraumentodofluxomenstrual,reçõesurticariformesque,eventualmente,podemocorrerempacientesalérgicosàplanta. INTERAÇÕESMEDICAMENTOSAS:Devidoàsuaação nasglândulaspitiutáriaenohipotálamo,pessoasemtratamentodeterapiasdereposiçãohormonal,assimcomoemtratamentohormonal,devemseracompanhadasporummédico,devidoàsalteraçõesdesensibilidadedesteshormônios.POSOLOGIA: 1cápsulaaodiaouàcritériomédico.M.S.nº1.1861.0119.002-5.VENDASOBPRESCRIÇÃOMÉDICA. FabricadoeEmbaladopor: AtivusFarmacêuticaLtda.RuaFonteMécia,2050-Valinhos-SP-Cep.:13270-000.SAC:0800551767. IndústriaBrasileira.Paramaioresinformações,videbuladoproduto.CLASSIFICAÇÃO:MEDICAMENTO. A Natureza no Alívio da TPM Reduz os sintomas físicos e psíquicos da TPM4,5,6 Promove equilíbrio estrogênio-progesterona1,2,3,9 Modula os níveis de prolactina2,3 SERM Modulador Seletivo de Receptores Estrogênicos8,10 Trata os sintomas físicos e psíquicos da TPM, com alta aceitabilidade1,10 Não-hormonal: facilita a adesão1,10 90 % relataram melhora ou alívio completo dos sintomas físicos e psíquicos1 4.500 mulheres com TPM e Irregularidades Menstruais, tratadas com Vitex por 3 ciclos:1 Melhora Alívio completo Melhora + Alívio Completo Fonte:AdaptadodaReferência1 A PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO Apresentação: 30 cápsulas Posologia: 1 cápsula ao dia

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