328Batlouni M Rev Bras Hipertens vol 8(3): julho/setembro de 2001ResumoA integridade do endotélio é essencial à regulação ...
329Batlouni M Rev Bras Hipertens vol 8(3): julho/setembro de 2001(EDHF), prostaciclina (PGI2), outrasprostaglandinasebradi...
330Batlouni M Rev Bras Hipertens vol 8(3): julho/setembro de 2001se encontra associada à membranacelular, as formas neuron...
331Batlouni M Rev Bras Hipertens vol 8(3): julho/setembro de 2001Fatores de contraçãoderivados do endotélioOendotéliosinte...
332Batlouni M Rev Bras Hipertens vol 8(3): julho/setembro de 2001Normalmente,osníveiscirculantesdeendotelina,bemcomoaprodu...
333Batlouni M Rev Bras Hipertens vol 8(3): julho/setembro de 2001endotelina.Essainibiçãomanifesta-separticularmente em rel...
334cipalmente NO, por inativaçãooxidativa; 3) disfunção nas vias detransdução dos sinais dos fatores derelaxamentoendoteli...
335periféricaedavasculaturarenal,alémda nefrotoxicidade62.Apré-eclâmpsiaeasíndromeHELLPapresentam também aumento deendotel...
336Referências1. Vane Jr., Angard EE, Botting RM.Regulatory functions of the vascular en-dothelium. NEnglJMed 323: 27-36, ...
337factor(s): updating the unknown. TrendsPharmacol Sci 18: 252-6, 1997.21. Chen G, Suzuki H. Some electricalproperties of...
338Batlouni M Rev Bras Hipertens vol 8(3): julho/setembro de 200157. Haynes WG, Noon JP, Walker BR et al.Inhibition of nit...
Próximos SlideShares
Carregando em…5
×

Endotélio e hipertensão arterial

253 visualizações

Publicada em

Publicada em: Saúde e medicina
0 comentários
0 gostaram
Estatísticas
Notas
  • Seja o primeiro a comentar

  • Seja a primeira pessoa a gostar disto

Sem downloads
Visualizações
Visualizações totais
253
No SlideShare
0
A partir de incorporações
0
Número de incorporações
2
Ações
Compartilhamentos
0
Downloads
2
Comentários
0
Gostaram
0
Incorporações 0
Nenhuma incorporação

Nenhuma nota no slide

Endotélio e hipertensão arterial

  1. 1. 328Batlouni M Rev Bras Hipertens vol 8(3): julho/setembro de 2001ResumoA integridade do endotélio é essencial à regulação dotono vascular e estrutura dos vasos, do fluxo sanguíneo, daperfusão tissular e à proteção contra espasmo, trombose eaterogênese.Entreasmúltiplasfunçõesbiológicasdoendo-télio,asrelacionadasàvasomotricidadeincluem:1) síntesede substâncias vasodilatadoras, antiproliferativas e antiagre-gantes plaquetárias: fator de relaxamento dependente do en-dotélio (EDRF/NO), fator hiperpolarizante dependente doendotélio (EDHF), prostaciclina, outras prostaglandinas ebradicinina; 2) síntese de substâncias vasoconstritoras,promotorasdocrescimentocelulareativadorasplaquetárias:endotelinas, endoperóxidos cíclicos (prostaglandina H2 ePalavras-chave: Endotélio; Disfunção endotelial; Hipertensão arterial.Recebido: 22/06/01 – Aceito: 11/07/01 Rev Bras Hipertens 8: 328-38, 2001Correspondência:Av. Dante Pazzanese, 500 – 13o andarCEP 04012-909 – São Paulo, SPEndotélio e hipertensão arterialMichel Batlounitromboxano A2), leucotrienos, angiotensina II e espéciesreativasdeoxigênio;3)receptor-moduladordesubstânciasvasoativaseenvolvidasnaativaçãoplaquetáriaecoagulação:acetilcolina,serotonina,trombina,nucleotídeosdaadenosinae vasopressina.Emváriasdoençascardiovasculares,inclu-sive a hipertensão arterial, ocorre disfunção endotelial. Umgrandenúmerodeestudosexperimentaiseclínicosevidenciouopapelcentraldesempenhadopeloendotélionahipertensão,sobretudo pelo desequilíbrio entre a produção/liberação defatores vasodilatadores/antiproliferativos e fatores vaso-constritores/proliferativos. Na disfunção endotelial, ocorrepredomínio dos fatores contráteis, induzindo aumento daresistência vascular periférica e hipertrofia/hiperplasia daparede vascular.O endotélio vascular, camada mo-nocelular que reveste a superfície lu-minal de todos os vasos sanguíneos,constituiumainterfaceativa,estrategi-camente situada entre a circulação eo restante da parede vascular.Oendotéliointactocontrolaaper-meabilidadevascular,regulandootrá-fegodemoléculaspequenasegrandesemesmodecélulas.Provêumainter-face não-trombogênica entre o vasoe os componentes sanguíneos, man-tém a fluidez do sangue e modula avasomotricidade, ajustando o calibredos vasos às constantes alterações he-modinâmicas e humorais locais e aprópriaestruturavascular.Local ativode síntese, o endotélio pode ser consi-derado um verdadeiro sistema autó-crino, parácrino e endócrino do orga-nismo humano, que responde a váriosestímulos,produzindoesecretandoumgrande número de compostos meta-bolicamenteativos,alémdemodularouinibir os efeitos de substâncias circu-lantes1-4.Suaintegridadeéessencialàregu-laçãodotonovascular,dofluxosanguí-neo, da perfusão tissular e à prote-ção contra espasmo, trombose e à pró-pria aterogênese. Entre as múltiplasfunções biológicas do endotélio, asrelacionadas à vasomotricidadeincluem:1 – Síntese de substâncias rela-xantes(vasodilatadoras)eantiplaque-tárias: fator de relaxamento depen-dentedoendotélio(EDRF),fatorhiper-polarizante dependente do endotélio
  2. 2. 329Batlouni M Rev Bras Hipertens vol 8(3): julho/setembro de 2001(EDHF), prostaciclina (PGI2), outrasprostaglandinasebradicinina.2 – Síntese de substâncias vaso-constritoraseativadorasdaagregaçãoplaquetária ou fatores de contraçãoderivadosdoendotélio(EDCF):endo-telinas,endoperóxidos(prostaglandinaH2 e tromboxano A2), leucotrienos,angiotensina II e espécies reativas deoxigênio.3 – Receptor-modulador de subs-tâncias vasoativas e envolvidas naagregação plaquetária e coagulação:acetilcolina,serotonina,trombina,nu-cleotídeosdaadenosina,vasopressinae ácido araquidônico.4 – Metabolismo e inativação decatecolaminas e serotonina (via mo-noaminoxidase), outros produtosplaquetários e angiotensina II (angio-tensinases A e C).Regulação do tono e docrescimento vascularO endotélio desempenha impor-tante efeito regulador do tono vas-cular, funcionando como sensor dasalterações hemodinâmicas e sinaishumorais ou estímulos químicos dacorrente sanguínea e transmitindo-os às células musculares lisas vas-culares5-6. Admite-se que as intera-ções e a potência relativa dos me-diadores vasodilatadores e vasocons-tritores dependentes do endotélio se-jam fundamentais na regulação dofluxo sanguíneo, da pressão arteriale da perfusão tissular, momento amomento, tanto em condições fisio-lógicascomo patológicas. Alteraçõesdessas propriedades, induzidas pordiferentes estímulos e fatores derisco, levam à disfunção endotelial.Atualmente, as disfunções endote-liais são consideradas marcadoresde doença vascular e desempenhamimportante papel no seu início,progressão e precipitação de eventosclínicos.Fatores de relaxamentodependentes do endotélioO endotélio intacto libera local-mente, de forma controlada, compos-tosqueinduzemvasodilatação–fatorde relaxamento dependente do endo-télio (EDRF) ou óxido nítrico (NO),fator de hiperpolarização derivado doendotélio (EDHF), prostaciclina ePGE2; compostos que induzem vaso-constrição–endotelina-1(ET1),PGH2,tromboxano A2 (TX A2) e ânionssuperóxido(O-2);emodula,metabolizaou inativa a ação de substâncias va-soativas circulantes (catecolaminas eserotoninas). Em condições fisioló-gicas,observa-seequilíbriodessesfa-tores, porém com predomínio dos fa-tores relaxantes. De outra parte, emcondiçõespatológicas,comonahiper-tensãoarterial,oequilíbrioéalterado,com atenuação dos efeitos vasodi-latadoresepredomíniodosvasocons-tritores.Óxido nítricoUma das mais importantes contri-buiçõesàfisiologiavascularmodernafoi a descoberta pioneira, em 1980,por Furchgott et al.8, de que orelaxamentoinduzidopelaacetilcolinaem anéis de aorta de cobaias era de-pendente da presença e da integri-dade das células endoteliais. A remo-çãodoendotéliodaspreparaçõesvas-culares prevenia a ação relaxante daacetilcolina.Aacetilcolina,interagindocomreceptoresmuscarínicosdacélulaendotelialintacta,liberasubstância(s)que se difunde(m) para a musculaturalisa vascular,relaxando-a.Essasubs-tância foi designada posteriormente“fator de relaxamento dependente doendotélio” (EDRF).As grandes semelhanças dos me-canismos de relaxamento da muscu-laturalisavascularcausadopeloEDRFe pelos nitratos vasodilatadores, cujometabolitofinaléoóxidonítrico(NO),bemcomodosmecanismosdeinibição(hemoglobina, ânions superóxido) eproteção (superóxido dismutase) deambas as substâncias, sugeriram queo EDRF fosse o próprio NO ou umasubstância do qual o NO fosse ime-diatamente liberado. A descoberta deque a vasodilatação e a inibição daagregação plaquetária exercida peloEDRF ocorriam em paralelo com asecreção de NO forneceu evidênciaadicional de que o NO era um EDRF.Posteriormente, questionou-se se aatividade biológica do EDRF poderiaser explicada somente pelo NO livreou se dependeria, também, de umnitrosotiol mais estável, a S-nitroso-cisteína, que se dissociaria na mem-brana das células musculares lisas,com formação de NO.OóxidonítricoésintetizadoapartirdaoxidaçãodoaminoácidoL-arginina,reaçãomediadapelaóxidonítricosin-tase(NOS),comformaçãosimultâneadeL-citrulina9 (Figura1).Foramclona-das e caracterizadas três isoformasdessa enzima. Duas são dependentesde Ca2+/calmodulina e expressas deformaconstitutivapredominantementeno cérebro (bNOS) e células en-doteliais (eNOS)10,11. Admite-se quea NOS constitutiva do endotélio sejaresponsável pela geração de níveisbaixoseintermitentesdeNOsuficien-tes para manter o tono vascular basal.A síntese da eNOS é ativada por di-versos agonistas, como acetilcolina,catecolaminas e angiotensina, e estí-mulos físicos, como o estresse decisalhamento, os quais, via trifosfatodeinositol(IP3),causamliberaçãodeCa2+ intracelular, que se une àcalmodulina.AoutraisoformadaNOSé independente de Ca++, induzível(iNOS) por citocinas, e expressa-seem macrófagos, células musculareslisas, mesangiais e em células da mi-crocirculação, produzindo grandesquantidadesdeNO12,13.Alocalizaçãodas diferentes sintases é variável; en-quantoaformaconstitutivaendotelial
  3. 3. 330Batlouni M Rev Bras Hipertens vol 8(3): julho/setembro de 2001se encontra associada à membranacelular, as formas neuronal e citocinainduzívelsãoproteínasciotosólicas13.À semelhança dos nitratos vasodi-latadores, o NO causa relaxamento damusculatura lisa vascular e vaso-dilatação, estimulando a guanilato ci-clase solúvel, com o conseqüenteaumento da produção de monofosfatodeguanosinacíclico(GMPc)eativaçãoda proteinocinase dependente doGMPc (PKG)14,15. A elevação dosníveis intracelulares de GMPc reduz oinfluxo de Ca2+ através do sarcolema,bem como a liberação de Ca2+ de seusdepósitosintracelulares,aumentandooseqüestro do íon. A PKG pode ativarcanaisdeK+,induzindohiperpolariza-ção, ou estimular a saída de Ca2+ docitoplasma, levando à vasodilatação.O NO modula o crescimento decélulas musculares lisas por meca-nismos dependentes e independentesdo GMPc16,17. Além de inibir a proli-feração de células musculares lisas, oNO inibe a produção basal de colá-geno,adivisãocelulareaproduçãodematriz extracelular estimuladas pelaendotelina-1 e angiotensina II, eestimula a apoptose, por mecanismosdependentes do GMPc18,19.Fator hiperpolarizantederivado do endotélioA identidade química do fator hi-perpolarizante derivado do endotélio(EDHF) ainda é desconhecida, e apossibilidade da existência de váriosEDHFs foi aventada. O relaxamentoinduzido por esse fator ocorre semelevação dos níveis intracelulares deGMPcedemonofosfatodeadenosinacíclico (AMPc) nas células muscu-lares lisas e não é bloqueado pelosinibidores da ação do NO20.Ahiperpolarização,fenômenocor-relato ao relaxamento, é devida à ati-vação da bomba Na+/K+, ou de canaisdepotássioATP-sensitivosouativadospor Ca++ na membrana das célulasmusculareslisasvasculares21.Oefeitovasodilatador do EDHF é mediadopela ativação de canais de K+ namusculatura lisa vascular e diminui aconcentraçãodeCa2+ nointeriordessamusculatura.OsefeitosdoEDHFsãomaiores nos vasos de resistência doque nas grandes artérias22.ProstaciclinaAprostaciclina,ouprostaglandina(PG)I2,éumeicosanóidederivadodoácido araquidônico, que é liberadodosfosfolípidesdamembranaendote-lial por fosfolipases ativadas, A2 e C.Por ação da enzima ciclooxigenaseformam-seosendoperóxidoscíclicosPGG2 e PGH2. Este, por ação daprostaciclinasintase,originanascélu-lasendoteliaisaprostaciclina23.Aesti-mulação dos receptores de prostaci-clina nas células musculares lisas pro-voca ativação da adenilato ciclase, in-duzindo aumento do monofosfato deadenosina cíclico (AMPc) e estimu-lação da proteinocinase dependentedo AMPc (PKA) na musculatura lisavascular. A PKA exerce efeito simi-lar à PKG, causando a saída de Ca2+do citosol e inibindo a maquináriacontrátil.A contribuição da prostaciclina àvasodilataçãodependentedoendotélioéusualmentepequena.Deoutraparte,pequenasquantidadesdeprostanóidesvasoconstritores, como PGH2 e trom-boxanoA2, sãotambémformadas,po-rém, em condições fisiológicas, seusefeitos são inibidos pelo efeito vaso-dilatadordaprostaciclina,doNOedoEDHF24.Aprostaciclinaexerce,tam-bém, efeitos antiagregantes plaque-tárioseantiproliferativos.Figura 1 – Síntese do fator de relaxamento derivado do endotélio (EDRF/NO) e locaisde bloqueio de sua produção e ação.L-NMMA = Ng-monometil-L-arginina; L-NOARG = Ng-nitro-L-arginina; GCSi =guanilato ciclase solúvel inativa; GCSa = idem, ativada; GMPc = monofosfato deguanosina cíclico; GTP = trifosfato de guanosina.
  4. 4. 331Batlouni M Rev Bras Hipertens vol 8(3): julho/setembro de 2001Fatores de contraçãoderivados do endotélioOendotéliosintetizatambémsubs-tâncias vasoconstritoras, designadasfatores de contração derivados do en-dotélio (EDCFs), incluindo as endo-telinas, a PGH2 e o tromboxano A2,ânions superóxido e angiotensina II.EndotelinasEm 1985 e 1986, três grupos deinvestigadores demonstraram quecélulas endoteliais em cultura e vasossanguíneos intactos, submetidos a hi-poxia,tensãoeoutrosestímulos,secre-tavamumpeptídeovasoconstritor.Em1988,Yanagisawaetal.identificaramesse potente peptídeo vasoconstritorevasopressorproduzidopelascélulasendoteliais,designando-oendotelina25.Endotelina é um peptídeo com 21aminoácidos,existentenohomememtrês isoformas: endotelina-1 (ET-1),endotelina-2 (ET-2) e endotelina-3(ET-3)26. As endotelinas 1, 2 e 3 com-partilhamestruturabioquímicacomum,incluindo a configuração em alçaintramolecular, com duas pontes dis-sulfídicasentreosaminoácidoscisteína(Cis1-Cis15 e Cis3-Cis11), três cadeiaslaterais carregadas e polares nosaminoácidos8-10eumterminalcarbóxihidrofóbico(aminoácidos16-21). Asendotelinas 2 e 3 diferem da ET-1 emduas e seis posições de aminoácidos,respectivamente.Oendotéliovascularproduz somente a ET-1. A expressãoda ET-1 ocorre também em váriascélulas não-vasculares, cérebro,pulmão, rins e outros tecidos, emboraemquantidadeacentuadamentemenorque a detectada no endotélio. A ET-2e a ET-3 são geradas no cérebro, nosrins, no intestino e nas adrenais.As células endoteliais sintetizamum precursor, a pré-pró-endotelina,polipeptídeocom203aminoácidos,quesofreclivagemproteolítica(endopepti-dase), gerando uma forma interme-diária inativa, pró-endotelina ou big-endotelina,contendo38aminoácidos.Subseqüentemente, por ação de umaenzima conversora da endotelina(ECE), é gerado o peptídeo ativo,endotelina25,26 (Figura 2).A expressão do RNAm da pré-pró-ET-1 ocorre principalmente nascélulasendoteliaisvasculareserequeraumento do Ca2+ intracelular. É esti-mulada por grande variedade de fa-tores, entre os quais estímulos quími-cos,comoionóforosdecálcio,trombi-na, adrenalina, ésteres de forbol, argi-ninavasopressina,angiotensinaII,fatortransformador do crescimento beta,endotoxinas, interleucina-1, fator denecrosetumoralalfaeLDL-oxidadas;efatoresfísicos,comohipoxia,disten-são do vaso e estresse parietal decisalhamento25,26.A endotelina atua em receptoresespecíficos das células musculareslisas vasculares e ativa canais de cál-ciodependentesdevoltagempormeiodeproteínasGi,aumentandooinfluxode cálcio extracelular. Ademais, aendotelina estimula a fosfolipase C(PLC),quehidrolisafosfatidil-inositóisdamembranacelular,liberandotrifos-fato de inositol (lP3) e diacilglicerol(DAG). lP3 e DAG promovem ele-vação dos níveis intracelulares decálcio e ativam a proteinocinase C(PKC)1. Esses dois principais meca-nismos de ação da endotelina estãoestreitamente inter-relacionados. Ocálcio, ligado à calmodulina, ativa amiosinacinasedecadeialeve,quecon-tribuiparaafosforilaçãodasmiosinas(miosinas-P), induzindo a contraçãoda musculatura lisa vascular.Figura 2 – Fatores estimuladores da expressão do RNAm e geração da endotelina.PAD = pressão no átrio direito; PAE = pressão no átrio esquerdo; PAVP = pressãovenosapulmonar;PVS=pressãovenosasistêmica;Adr=adrenalina;AII = angiotensinaII; ECE = enzima de conversão da endotelina; AA = aminoácidos; CML = célulasmusculares lisas.
  5. 5. 332Batlouni M Rev Bras Hipertens vol 8(3): julho/setembro de 2001Normalmente,osníveiscirculantesdeendotelina,bemcomoaproduçãodopeptídeoemvasossanguíneosisolados,sãorelativamentebaixos,sugerindoqueem condições fisiológicas poucaendotelina seja produzida, devido àausência de estímulos e/ou à presençademecanismosinibitóriospotentes.Sa-be-se, também, que a maior parte daendotelinaéliberadaabluminalmente,ou seja, diretamente nas células mus-culares lisas, e não na luz dos vasos,atuandomaiscomoagenteautócrinoeparácrino (local) que como hormônioendócrino (circulante). Entretanto, aimportância da endotelina circulantenão pode ser descartada27.Receptores de endotelina – Osefeitos biológicos da endotelina sãomediados por receptores específicos.Osestudosdeclonagemindicamaexis-tência de três tipos de receptores deendotelina: ETA, ETB e ETC. Os re-ceptores ETA são predominantes nascélulas musculares lisas, ligam-sepreferencialmente à ET-1 e são res-ponsáveis pela potente vasocons-trição27,28. Receptores ETB ocorremtambém nas células musculares lisas,contribuindo para a vasoconstrição,particularmente em baixas concen-trações de endotelina. Entretanto, osreceptores ETB encontram-se prefe-rencialmentenascélulasendoteliaisetêm afinidade similar com as três iso-formas de endotelina27,28. A ativaçãodesses receptores induz a liberaçãodeóxidonítricoeprostaciclina,eexplicaa vasodilatação transitória causadapela aplicação intraluminal de en-dotelina. Ambos os receptores ex-pressam-se em outros tecidos, in-cluindo pulmões, coração, cérebro,rins e glândulas adrenais. O terceirotipo de receptor (ETc), mais especí-fico para ET-3, foi, porém não aindaidentificado.Antagonistas não-peptídeos daendotelina foram desenvolvidos, osquais inibem a ECE, como a fosfo-ramida, ou bloqueiam os receptoresETA, ou ETA e ETB simultaneamente.Esses bloqueadores dos receptoresdaendotelinainterferemcomosefeitosdopeptídeonotecidovascularisoladoe também in vivo. Em humanos, osantagonistasdosreceptoresETA,bemcomo ETA/ETB, inibem a vasocons-triçãoinduzidapelaendotelinaepodemconstituirumanovaclassedefármacoscardiovasculares.Efeitos biológicos das endoteli-nas– Asendotelinasexercemgrandevariedade de efeitos biológicos emdiferentestecidoseespécies,queestãosintetizados na tabela 125-30.Interações entre endotelinase fatores de relaxamentodependentes do endotélioAs interações entre os fatores decontraçãoerelaxamento,tantonoendo-téliocomonascélulasmusculareslisas,são complexas e serão aqui sinteti-zadas27.O NO ativa a guanilato ciclase solú-vel, induzindo a formação de 3’-5’-mo-nofosfatodeguanosinacíclico(GMPc).Nas células musculares lisas, o GMPcprovoca relaxamento, enquanto nascélulas endoteliais inibe a produção deTabela 1 – Efeitos biológicos das endotelinasEfeitos hemodinâmicosVasodilatação e hipotensão inicial seguida de vasoconstrição potentee efeito pressor sustentadoEfeitos cardíacoslnotropismo e cronotropismo miocárdico positivosVasoconstrição das artérias coronáriasEfeitos renaisAumento da resistência vascular renalRedução do fluxo plasmático renal, ritmo de filtração glomerular e docoeficientedeultrafiltraçãoglomerularAumento da reabsorção de Na+ através de efeitos hemodinâmicosRedução da reabsorção de Na+ via inibição da Na+ K+-ATPaseEfeitos neuroendócrinosAumento dos níveis plasmáticos de catecolaminas, renina,aldosterona e fator natriurético atrialModulação da transmissão sinápticaEfeitos nas células musculares lisasContração das células musculares lisas vasculares; veiaspossivelmente mais sensíveis que artériasContração da musculatura lisa não-vascularEfeitos pró-mitogênicos e na transcrição de genesEstimulação da mitogênese de células musculares lisas vasculares,fibroblastos 3T3 e células mesangiais glomerularesEstimulação da síntese de colágeno, por diminuir a atividade decolagenase e metaloproteinases e por regular a migração eadesão celular por indução de moléculas de adesãoRegulação superior da expressão do RNAm do gene VL3O e dosprotoncogenes c-fos e c-myc
  6. 6. 333Batlouni M Rev Bras Hipertens vol 8(3): julho/setembro de 2001endotelina.Essainibiçãomanifesta-separticularmente em relação à geraçãodeendotelinaestimuladapelatrombinae angiotensina II. Assim, durante aestimulação simultânea da geração deNOeendotelinaportaisagonistas,aque-le inibe a produção desta, via meca-nismo dependente do GMPc. Esse fe-nômeno implica novo mecanismo deação dos nitratos vasodilatadores, ouseja,inibiçãodaproduçãovasculardeendotelina. De fato, a nitroglicerina e ometabólitoativodamolsidomina(SIN-1),quesãoativadoresdaguanilatociclasesolúvel, previnem a produção deendotelinainduzidapelatrombina.Poroutro lado, porém, certos agonistas daprodução de endotelina, como aslipoproteínasdebaixadensidade(LDL)oxidadas, são insensíveis à inibiçãodependentedoGMPc,indicandoqueoNOeosnitrovasodilatadoresinterferemcomalgumas,porémnãotodas,viasdeprodução da endotelina31.Em grandes artérias humanas iso-ladas, o NO liberado pela acetilcolinaou bradicinina inibe as contrações in-duzidaspelaendotelina-1.Esseefeito,porém, é menos pronunciado que oobservado em relação às contraçõesprovocadas pelo tromboxano A2.Aprostaciclina,pormeiodaativa-ção do monofosfato de adenosina cí-clico (AMPc), inibe a produção de en-dotelina. Em artérias mamárias inter-nashumanas,aprostaciclinareverteacontraçãoinduzidapelaendotelina-1.Apotênciadesseefeito,porém,éacen-tuadamente menor que a observadacom o óxido nítrico.O peptídeo natriurético atrial(PNA) reduz a síntese de endotelinapormecanismodependentedoGMPc.EDCFs dependentes daciclooxigenaseOs fatores de contração depen-dentes do endotélio, que não as endo-telinas, são derivados da via daciclooxigenase. Em condições fisio-lógicas, o endotélio forma pequenasquantidadesdeprostanóidesvasocons-tritores,comoaPGH2 eotromboxanoA232. Nessas condições, o efeito va-soconstritor desses eicosanóides éinibido pelo efeito relaxante dos va-sodilatadores dependentes do en-dotélio.Em aortas de ratos espontanea-mentehipertensos(SHR),acetilcolina,serotonina, ADP e endotelina provo-cam contrações dependentes do endo-télio,quesãoprevenidaspelosinibidoresda ciclooxigenase e antagonistas dosreceptores de tromboxano A2 ePGH233,34, porém não pelos inibidoresda tromboxano sintetase. Em veias sa-fenas humanas, contrações dependen-tes do endotélio induzidas pela ace-tilcolina são prevenidas pela indome-tacina e por inibidores da tromboxanosintase35. Nessa mesma preparação,indometacina e um antagonista dosreceptoresversusinibidoresdasintasesugerem que o principal eicosanóidevasoconstritor derivado da via daciclooxigenase seja a PGH233,34.Espécies reativas deoxigênioEm condições inflamatórias, oucomoconseqüênciadehipoxia,ocorreaumentodaatividadeciclooxigenase,fundamentalmente devido ao incre-mentodaciclooxigenase-2(induzível),queéindetectávelemcondiçõesfisio-lógicas, porém que se expressa acen-tuadamenteemrespostaaváriosfato-resecitocinaspró-inflamatórias,comoo fator de necrose tumoral (TNFα) eainterleucina-136,37.Nessascondições,oendotélioproduzgrandesquantidadesde ânions superóxido (O2.) e tambémhidroxila38,39.Essageraçãoderadicaislivres depende principalmente daatividade peroxidase. Em condiçõesfisiológicas, a superóxido dismutase(SOD) inibe a ação oxidante do O2.,reduzindo-oaperóxidodehidrogênio(H2O2). Em condições de estresseoxidativo,contudo,quantidadessignifi-cativas de O2. reagem com o NO paraformar peroxinitrito (ONOO)40, queatua como radical livre. Em conse-qüência,diminuiabiodisponibilidadede NO endotelial e seu efeito vasodi-latador, além de manifestarem-se oefeito vasoconstritor do O2. e os efei-tos deletérios do ONOO41.Angiotensina IIAtransformaçãodaangiotensinaIemangiotensinaIIocorrenoplasmaeemváriostecidos,comorins,cérebro,adrenais,músculolisovasculare,tam-bém, nas células endoteliais. Atual-mente, são conhecidos três tipos dereceptor para angiotensina II: AT1A,AT1B e AT2. A maioria dos efeitosbiológicosdaangiotensinaIIémediadapela ativação de receptores AT1; al-guns efeitos, geralmente opostos aosinduzidospelaativaçãoAT1,têmsidoatribuídos à ativação de receptoresAT2.Entre as múltiplas ações da angio-tensina II incluem-se contração eproliferação de células musculareslisas vasculares, aumento da contra-tilidade e indução de hipertrofia car-díaca, estimulação da secreção dealdosterona e conseqüente formaçãode colágeno e outros elementos damatrizextracelular,liberaçãodevaso-pressina e estimulação do sistemanervoso simpático42.Disfunção endotelial ehipertensão arterialOs mecanismos envolvidos na dis-função endotelial associados à hiper-tensão arterial são múltiplos e estãorelacionados ao tipo e à duração dahipertensão,bemcomoaoleito vascularinvestigado.Entreosmecanismospro-postos incluem-se: 1) diminuição daliberação de fatores de relaxamentoderivados do endotélio: NO, EDHFe/ou prostaciclina; 2) diminuição dabiodisponibilidadedessesfatores,prin-
  7. 7. 334cipalmente NO, por inativaçãooxidativa; 3) disfunção nas vias detransdução dos sinais dos fatores derelaxamentoendoteliais;4)diminuiçãoda sensibilidade da musculatura lisavascular aos fatores de relaxamento;5) aumento da produção de fatores decontração produzidos pelo endotélio:endotelina-1,PGH2,tromboxanoA2,e/ouânionssuperóxido.Investigações em modelos expe-rimentaisdehipertensãoarterialmos-traram que a vasodilatação depen-dente do endotélio encontra-se acen-tuadamentereduzidanamaioriadeles,emboraosmecanismosenvolvidosnadisfunçãoendotelialvariemconformeo modelo utilizado43,33. Em ratosespontaneamente hipertensos (SHR)observa-se aumento da liberação defatores contráteis derivados daciclooxigenase, como a PGH2, emrespostaàacetilcolinaeàangiotensinaII45. De outra parte existe aumento daeNOS, dependente de Ca++, aindaque a vasodilatação dependente doendotélio esteja diminuída46. Apesarda produção basal aumentada de NO,a expressão e a atividade da guanilatociclase solúvel na musculatura lisavascular foram descritas em SHR47.Na hipertensão sensível ao sal (ra-tos Dahl), a redução da vasodilataçãodependente do endotélio é primordial-mente devida à diminuição da res-ponsividadedascélulasmusculareslisasvascularesaoNO,bemcomoaodeclínioda produção de NO, conseqüente àdiminuição da atividade da eNOS48.OpapelcrucialdoNOnaregulaçãoda circulação foi claramente demons-trado com a inibição crônica de suasíntese, durante algumas semanas.Estudos diversos mostraram, nessacondição,efeitovasoconstritordegran-de magnitude e de natureza pro-gressiva49-51.Apressãoarterialelevou-seprogressivamente,ofluxosanguíneorenal e a taxa de filtração glomerularreduziram-se acentuadamente, en-quanto a pressão hidráulica intra-glomerularelevou-seemigualmedida.Essas alterações hemodinâmicasrenais eram provocadas por aumentoimportante da resistência vascularrenal em decorrência de vasocons-trição intensa. Tais achados corro-boram a hipótese de que o NO exerceefeito relaxante tônico sobre a mus-culaturalisavascular,inclusivedami-crocirculação renal, e sugerem que aprodução contínua de NO endotelialconstitui mecanismo fundamental demodulação da atividade vasocons-tritora junto à microcirculação.Aadministraçãoagudadeanálogosdearginina,comoaNg-monometil-L-arginina (L-NMMA) e Nw-nitro-L-arginina(L-NAME),écapazdeinibira eNOS e, conseqüentemente abiossíntese de NO, bloqueando osefeitosvasorrelaxantesdoendotélio9.Investigaçõesexperimentaisindicamtambém importante papel do O2. nafisiopatologia da hipertensão arterial.Em células endoteliais e segmentos deaorta de SHR estimulados com angio-tensinaII,ocorreuaumentodaproduçãode O2.. O tratamento com a enzimasuperóxido dismutase normalizou aprodução de O2. na aorta e a pressãoarterial52. A estimulação da micro-circulaçãodeSHRpelaacetilcolinainduzdiminuiçãodorelaxamentodependentedoendotélio,simultaneamenteaoaumen-to da produção de O240,53.Os estudos em humanos confir-maramarelevânciadadisfunçãoendo-telialnahipertensão.Arespostamicro-vascular à acetilcolina, cujo efeito éprimariamentemediadopeloNO,estádiminuídaempacienteshipertensos54.A resposta vasodilatadora à acetilco-lina e à bradicinina, vasodilatadoresdependentesdoendotélio,émenoremhipertensosdoqueemindivíduosnor-mais55. Resultados semelhantes fo-ram observados em pacientes com hi-pertensão renovascular e outras for-mas de hipertensão arterial secundá-ria56. A inibição da síntese de NO emvoluntáriossadios,pelaadministraçãode L-NMMA, induz aumento transi-tóriodapressãoarterial,comaumentoda resistência vascular periférica57.Endotelina e hipertensãoarterialA administração de ET-1 provocaefeitohipotensorinicialtransitório,rela-cionado com a ativação de receptoresETB,localizadosnascélulasendoteliaise que modulam a síntese de NO eprostaciclina58.Segue-sevasoconstriçãoeaumentosignificativoesustentadodapressãoarterial,conseqüenteàativaçãode receptores ETA das células muscu-lares lisas vasculares. Esse efeito édependente da dose e apresenta potên-ciamuitomaiorqueadequalqueroutrohormônio vasoconstritor. Ademais, aET-1 pode ativar áreas específicas dosistema nervoso central, resultando emaumento do tono simpático e/ou maiorliberaçãodehormôniosvasoconstritores,comocatecolaminasadrenaiseargininavasopressina,esecreçãodealdosterona.A ET-1 potencializa as ações de outrassubstâncias vasoconstritoras, comonoradrenalina e serotonina59. Por outrolado, a ET-1 estimula a secreção denoradrenalina e inibe a secreção derenina, a atividade da NA+/K+-ATPasee a ação da vasopressina no rim. Essasações,emadiçãoàaçãovasodilatadoravia receptores ETB nas células endote-liais,podemcontribuirparaoefeitoinicialde redução da pressão arterial60.NíveisséricoselevadosdeET-1têmsido detectados em algumas formas dehipertensão secundária. Nos heman-gioendoteliomas,tumoresmalignosquecursam com hipertensão arterial grave,os níveis séricos de endotelina, previa-mente altos, normalizam-se após aremoção cirúrgica do tumor61.AciclosporinaaumentaaliberaçãodeET-1nas células endoteliaisemcul-tura. Na hipertensão induzida pelaciclosporina, a endotelina séricaencontra-se elevada e seria respon-sável pela intensa vasoconstriçãoBatlouni M Rev Bras Hipertens vol 8(3): julho/setembro de 2001
  8. 8. 335periféricaedavasculaturarenal,alémda nefrotoxicidade62.Apré-eclâmpsiaeasíndromeHELLPapresentam também aumento deendotelina sérica, e esse aumento émais acentuado nos casos que cursamcom hemólise, consumo de plaquetase coagulação intravascular dissemi-nada63. A endotelina poderia explicaro vasoespasmo progressivo e a redu-ção dos fluxos renal e uteroplacentá-rio nessa condição.O papel da endotelina na hiperten-são arterial essencial não está aindasuficientementeelucidado.Algunses-tudosevidenciaramníveiscirculanteselevados de endotelina, enquanto emoutrososvaloreseramnormais. Admi-te-se que as diferenças observadasnos resultados poderiam resultar deproblemasmetodológicosnadosagemdo peptídeo, ou que os níveis circu-lantes de endotelina não refletiriamsua produção total, uma vez que par-cela importante seria liberada dire-tamente nas células musculares lisasadjacentes, e não na luz do vaso64.Emboraaendotelinacirculantepos-sa apresentar níveis normais ou dis-cretamente elevados na hipertensãoarterialleveoumoderada,valoresefeti-vamente elevados são encontradosnas formas malignas de hipertensão eestão geralmente associados a insu-ficiênciarenale/ouaterosclerose65.Aação mitogênica da endotelina nascélulas musculares lisas vascularessugere importantes efeitos crônicosna estrutura vascular66.Considerandoasaçõesvasculotró-picaspotentes,sualocalizaçãovascu-lar estratégica e os recentes achadoscom antagonistas específicos dos re-ceptores de endotelina, é provávelque a endotelina esteja envolvida naregulação da homeostasia hemodinâ-mica e na patogênese da hipertensãoarterial essencial e secundária.Em síntese, existe um grande volu-me de evidências sobre o papel centraldesempenhado pelo endotélio na fisio-patologiadahipertensãoarterial,sobre-tudo pela participação de fatores de re-laxamento e de contração, fatores anti-proliferativos e de crescimento, secre-tados pelas células endoteliais, e seusrespectivos mediadores (Figura 3).Emboranãosepossaimplicaradisfun-ção endotelial como fator etiológicoprimário na hipertensão arterial, essadisfunção contribui com o desenvolvi-mentoeoagravamentodoquadrohiper-tensivo, inclusive aumentando a proli-feração de células musculares lisas einduzindo hipertrofia/hiperplasia daparede vascular.Figura 3 – Fatores de relaxamento e contração derivados do endotélio (acima),fatores envolvidos nos processos de inibição e proliferação celular (abaixo) erespectivos mediadores (centro).EDRF/NO = fator de relaxamento dependente do endotélio/óxido nítrico; EDHF =fator de hiperpolarização dependente do endotélio; PGI2 = prostaciclina; TxA2 =tromboxano A2; O2 = radical superóxido; GMPc = monofosfato de guanosina cíclico;AMPc = monofosfato de adenosina cíclico; TGF-β = fator de crescimentotransformador beta; PLC = fosfolipase C; PKC = proteinocinase C; AII = angiotensinaII; PDGFs = fatores de crescimento derivados das plaquetas; FGFs = fatores decrescimento derivados dos fibroblastos; IGF-1 = fator de crescimento insulina-símile1; IL = interleucina.Batlouni M Rev Bras Hipertens vol 8(3): julho/setembro de 2001
  9. 9. 336Referências1. Vane Jr., Angard EE, Botting RM.Regulatory functions of the vascular en-dothelium. NEnglJMed 323: 27-36, 1990.2. Vrints G, Herman AG. Role of the en-dotheliumintheregulationofcoronaryarterytone. Acta Cardiol 46: 399-418, 1991.3. Bassenge E, Huckstorf CH. Endothelium-mediated control of coronary circulation.Acta Cardiol 46: 419-24, 1991.4. Molho-Sabatier P. Endothelium etthrombose. Rev Méd Interne 8: 389-94,1987.5. Dzau VJ. Significance of endothelialderived vasoative substances. J Vasc MedBiol I: 43-55, 1989.6. Gryglewski R, Botting R, Vane JR.Mediators produced by the endothelialcell. Hypertension 12: 530-48, 1988.7. Furchgott RF, Cherry PD, Zawadzki JV.Endothelial cells as mediators of vasodi-lationsofarteries. JCardiovascPharmacol6(Suppl 2): S336-S344, 1984.8. Furchgott RF, Vanhoutte PM. En-dothelium-derivedrelaxingandcontractingfactors. FASEB J 3: 2007-18, 1989.9. Palmer RMJ, Ashton DS, Moncada S.Vascular endothelial cells synthesizenitric oxid from L-arginine. Nature 333:664-6, 1988.10. Pollock JS, Fostermann U, Mitchell JA,Warner TD, Schmidt HHHW, Nakane N,Murad F. Purification and characterizationofparticulateendothelium-derivedrelaxingfactor synthase from culture and nativebovine aortic endothelial cells. Proc NatlAcad Sci USA 88(10): 480-4, 1991.11. Janssens SP, Shimouchi A, QuertermousT, Bloch DB, Bloch KD. Cloning andexpression of a cONS encoding humanendothelium-derived relaxing factor/nitricoxide synthase. J Biol Chem 267(14):519-22, 1992.12. Busse R, Mulsch A. Induction of nitricoxide synthase by cytokine in vascularsmooth muscle cells. FEBS Lett 275: 87-90, 1990.13. Loscalzo J, Welch G. Nitric oxide and itsrole in the cardiovascular system. ProgCardiovascular Dis 38: 87-104, 1995.14. Rapaport RM, Draznin MB, Murad F.Endothelium-dependent relaxation in rataorta may be mediated through cyclicGMP-dependent protein phosphorilation.Nature 306: 174-6, 1983.15. Forstermann V, Mulsch A, Bohme E,Busse R. Stimulation of soluble granylateciclase by acetylcholine-induced en-dothelium-derived factor from rabbit andcanine arteries. Circ Res 58: 531-8, 1986.16. Garg Uc, Hassid A. Inhibition of ratmesangial cell mitogenesis by nitric oxidegenerating vasodilators. Am J Physiol257(1 pt 2): F60-6, 1989.17. GargUC,HassidA.Nitricoxidegeneratingvasodilatorsand8-bromo-cyclicguanosinemonophosphate inhibit mitogenesis andproliferationofculturedratvascularsmoothmuscle cells. J Clin Invest 83(5): 1774-7,1989.18. Rizvi MA, Myers PR. Nitric oxidemodulates basal and endothelin-1-inducedcoronary artery vascular smooth musclecell proliferation and collagen levels.JMolCell Cardiol 29: 1779-89, 1997.19. Pollman MJ, Yamada T, Horiuchi M,Gibbons GH. Vasoactive substancesregulate vascular smooth muscle cellapoptosis. Countervailling influences ofnitric oxide and angiotensin II. Circ Res79: 748-56, 1996.20. Mombouli JM, Vanhoutte PM. En-dothelium-dependent hyperpolarizingAbstractEndothelium and hypertensionThe endothelial integrity is a key element to themaintenance of the blood vessel tonus and structure, toregulate the tissue perfusion and to protect against spasm,thrombus formation and development of atherosclerosis.Amongitsvaryfunctions,someoftheendotheliumactionsare related to the motricity of the vessel, and they include:1) Synthesis of vasodilators, antiproliferative andantiplatelet factors, such as the endothelium derivedrelaxation factor (EDRF/NO), endothelium derivedhyperpolarizing factor (EDHF), prostaciclyns, along withprostagladinsandbradikynin.2) Synthesis of vasoconstrictors substances that alsopromote cellular growth and activate platelets, such asendothelins, cyclic endoperoxides (prostaglandins H2 andKeywords: Endothelium;Endothelialdysfunction;Hypertension.Rev Bras Hipertens 8: 328-38, 2001thromboxaneA2),leukotriens,angiotensinIIandreactiveforms of oxygen.3) Modulation, mediated by receptor, of a number ofvasoactivefactorsinvolvedinplateletactivationandbloodcoagulation, such as acetylcholine, serotonin, thrombin,adenoside nucleotides and vasopressin.In several cardiovascular disorders, includinghypertension, there is endothelial dysfunction. A numberofexperimentalandclinicalstudieshighlightedthecentralroleplayedbytheendotheliuminhypertension,particularlydue to the imbalance between the production and thesecretion of the vasodilators/antiproliferative agents andthe vasoconstrictors/proliferative factors. In the presenceof endothelial dysfunction there is predominance of thevasoconstrictor factors, that promote increase of theperipheralvascularresistanceandhypertrophy/hyperplasyof the vessel wall.Batlouni M Rev Bras Hipertens vol 8(3): julho/setembro de 2001
  10. 10. 337factor(s): updating the unknown. TrendsPharmacol Sci 18: 252-6, 1997.21. Chen G, Suzuki H. Some electricalproperties of the endothelium-dependenthyperpolarization in arterial smoothmuscle cells of the rat. J Physiol (London)421: 521-34, 1989.22. Urakami-Harasawa L, Shimokava H,Nakashima M, Egashira K, Takeshita A.Importance of endothelium-derivedhyperpolarizing factor in human arteries.J Clin Invest 100: 2793-9, 1997.23. Needleman P, Turk J, Jakschik BA,Morrison AR, Lefkowith JB. Arachidonicacid metabolism. Ann Rev Biochem 55:69-102, 1986.24. Mombouli JM, Vanhoutte PM. Endothelialdysfunction: from physiology to therapy.J Mol Cell Cardiol 31: 61-74, 1999.25. Yanagisawa M, Kurihara H, Kimuras S,et al. A novel potent vasoconstrictorpeptide produced by vascular endothelialcells. Nature 332: 411-5, 1988.26. Inoue A, Yanagisawa M, Kimura S et al.The human endothelin family: threestructurally and pharmacologicallydistinct isopeptides predicted by threeseparate genes. Proc Natl Acad Sci USA86: 2863-7, 1989.27. Lüscher TF, Boulanger CM, Yang Z, et al.Interactions between endothelium-derivedrelaxing and contracting factors in healthand cardiovascular disease. Circulation87(suppl V): V36-V44, 1993.28. AraiH,HoriS,AramoriIetal.Cloningandexpression of a cDNA encoding an endo-thelin receptor. Nature 348: 730-2, 1990.29. Hafizi S, Allen SP Goodwin AT, ChesterAH, Yocoub MH. Endothelin-1 stimula-tes proliferation of human coronarysmooth muscle cells via the ETA receptorand is co-mitogenic with growth factors.Atherosclerosis 146: 351-9, 1999.30. Coessens BC. Endothelin: an endothelium-derived vasoactive peptide. J ReconstrMicrosurg 10: 405-10, 1994.31. Boulanger CM, Lüscher TF. Differentialeffect of cyclic GMP on the release ofendothelin from cultured endothelial cellsand intact porcine aorta. J CardiovascPharmacol 17(suppl 7): 264-6, 1991.32. Moncada S, Vane JR. Pharmacology andendogenous roles of prostaglandin endo-peroxides, thromboxane A2 and pros-tacyclin.PharmacolRev30:293-331,1979.33. Pohl U, Bresse R, Bassennge G. Crucialrole of endothelium in the vasodilatorresponse to increased flow in vivo.Hypertension 8: 37-44, 1986.34. Chesebro JH, Fuster V, Webster MWI.Endothelialinjuryandcoronaryvasomotion.J Am Coll Cardiol 14: 1191-2, 1989.35. Ohesen SP, Clapham DE, Davies P.Haemodynamic shear stress activates aK+ current in vascular endothelial cells.Nature 331: 168-70, 1988.36. López S, Vila L, Breviário F, de Cas-tellarnau C. Interleukin-1 increases 15-hydroxyeicosatetraenoic acid formation incultured human endothelial cells. BiochemBiophys Acta 1(170): 17-24, 1993.37. Maier JAM, Hla T, Maciag T.Cyclooxygenase immediate-early geneinduced by interleukin-1 in humanendothelial cells. J Biol Chem 265(10):805-8, 1990.38. Gryglewski RJ, Korbut R, Uracz W,Malinski T. Crossroads of L-arginine/arachidonate metabolism. Thromb andHaemostasis 78: 191-4, 1997.39. Di Rosa M, Lalenti A, Lanaro A,Sautebin L. Interaction between nitricoxide and cyclooxygenase pathways.Prostaglan Leuk Essen Fatty Acids 54:229-38, 1996.40. Rubany GM, Vanhoutte PM. Superoxideanions and hyperoxia inactivate en-dothelium-derived relaxing factor. Am JPhysiol 250: H822-H827, 1986.41. Auch-Schwelk W, Katusic ZS, VanhouttePM. Contractions to oxygen-derivedfree radical are augmented in aorta ofthe spontaneously hypertensive rat.Hypertension 13: 859-64, 1989.42. Krieger EM, Santos RAS. Angiotensinas.Aspectos fisiológicos. Hipertensão 1: 7-10, 1998.43. Carvalho MHC, Scivoletto R, FortesZB, Nigro D, Cordellini S. Reactivity ofaorta and mesenteric microvessels todrugs in spontaneously hypertensiverats: role of the endothelium. J Hypertens5: 377-82, 1987.44. Vanhoutte PM, Boulanger CM. En-dothelium-dependent responses in hyper-tension. Hypertens Res 18: 87-9, 1995.45. Côrtes SF, Andriantsitohaina R, StocletJC. Alterations of cyclo-oxygenaseproducts and NO in responses to angio-tensin II of resistance arteries from thespontaneously hypertensive rat. Br JPharmacol 119: 1635-41, 1996.46. Hayakawa H, Raij L. The link amongnitric oxide synthase activity, endothelialfunction and aortic and ventricularhypertrophy in hypertension. Hyper-tension 29: 235-41, 1997.47. Bauersachs J, Bouloumié A, Mülsch A.Vasodilator dysfunction in aged sponta-neously hypertensive rats: changes in NOsynthase III and soluble guanylyl cyclaseexpression, and, in superoxide anion pro-duction. Cardiovasc Res 37: 772-9, 1998.48. Lüscher TF, Raij L, Vanhoutte PM.Endothelium-dependent responses innormotensives and hypertensives Dahlrats. Hypertension 9: 157-63, 1987.49. Baylis C, Mitruka B, Deng A. Chronicblockade of nitric oxide synthesis in therat produces systemic hypertension andglomerular damage. J Clin Invest 90: 278-81, 1992.50. Ribeiro MO, Antunes E, De-Nucci G et al.Chronicinhibitionofnitricoxidesynthesis:a new model of arterial hypertension.Hypertension 20: 298-303, 1992.51. Yamada SS, Zatz R. Endotélio e hiper-tensão arterial. RSCESP 6: 217-23, 1996.52. Kodja G, Harrison D. Interationsbetween NO and reactive oxygen species:pathophysiological importance in athe-rosclerosis, hypertension, diabetes andheart failure. Cardiovasc Res 43: 562-71,1999.53. Jameson M, Dai FX, Lüscher TF, SkopecJ, Diederich A, Diederich D. Endothelium-derived contracting factors in resistancearteries of young spontaneously hyperten-siveratsbeforedevelopmentofoverthyper-tension. Hypertension 21: 280-8, 1993.54. Calver A, Collier J, Moncada S et al. Effectof local intra-arterial NG-monomethil-L-arginine in patients with hypertension:the nitric oxide dilator mechanism appearsabnormal. J Hypertens 10: 1025-31, 1992.55. Panza JA, Garcia CE, Kilcoyne CM et al.Impaired endothelium-dependent vaso-dilation in patients with essentialhypertension. Evidence that nitric oxideabnormality is not localized to a singlesignal transduction pathway. Circulation91: 1732-8, 1995.56. Taddei S, Virdis A, Mattei P. et al. Vasodi-lation to acetylcholine in primary andsecondary forms of human hypertension.Hypertension 21: 929-33, 1993.Batlouni M Rev Bras Hipertens vol 8(3): julho/setembro de 2001
  11. 11. 338Batlouni M Rev Bras Hipertens vol 8(3): julho/setembro de 200157. Haynes WG, Noon JP, Walker BR et al.Inhibition of nitric oxide synthesisincreases blood pressure in healthyhumans. J Hyperthens 11: 1375-80, 1993.58. Miller WL, Redfield MM, Burnett Jr.JC. Integrated cardiac, renal andendocrine actions of endothelin. J ClinInvest 83: 317-20, 1989.59. Yang Z, Richard V, von Segesser L et al.Threshold concentrations of endothelin-1potentiate contractions to norepinephrineand serotonin in human arteries: a newmechanism of vasospasm? Circulation186: 239-45, 1990.60. Francischetti EA, Fagundes VGA, FrançaMF. Endotélio vascular. Um importantesistema cibernético vasomodulador emodulador cuja disfunção participa doprocesso hipertensivo. Arq Bras Cardiol64: 53-68, 1995.61. Yokokawa K, Tahara H, Kohno M et al.Hypertension associated with endothelin-secretingmalignanthemangioendothelioma.Ann Int Med 14: 213-5,1991.62. Bunchman TE, Brookshire CA.Cyclosporine-induced synthesis ofendothelin by cultured human endothelialcells. J Clin Invest 88: 310-4, 1991.63. Floriyn KW, Derkx FHM, Vesser W et al.Elevated plasma level of endothelin in pre-eclampsia. J Hypertens 9: S166-7, 1991.64. Frelin C, Guedin D.Why are circulatinglevels of endothelin-1 so low? CardiovascRes 28: 1613-22, 1994.65. Vanhoutte PM. Is endothelin involved inthe pathogenesis of hypertension?Hypertension 21: 747-51, 1993.66. Naruse M, Naruse K, Demura H. Recentadvances in endothelin research oncardiovascular and endocrine systems.Endocr J 41: 491-507, 1994.

×