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Detecção precoce do cancro do colo do útero

  1. 1. Detecção precoce do cancro do colo do úteroCheila Batista1RESUMO A detecção precoce do HPV é fundamental para um tratamento eficaz e pode ser feita directa ouindirectamente. Na detecção directa, é possível reconhecer a existência do vírus antes de qualquer manifestaçãomorfológica e sintomática, através de técnicas de diagnóstico molecular. Na detecção indirecta, a presença do vírus érevelada pela existência de alterações morfológicas, através de análises citológicas. Para uma detecção mais eficaz,sensível e específica, é recomendada a utilização conjunta dos dois tipos de técnicas.DESENVOLVIMENTO O Vírus do Papiloma Humano(HPV) é o principal factor de risco para o surgimento doCancro do Colo do Útero. Sendo um vírus queapresenta vários tipos e subtipos, pode conduzir adiferentes patologias de maior ou menor risco, e nãoapenas a este cancro. São chamados os tipos de HPVde baixo ou de alto risco, sendo que os de alto risco(carcinogénicos) incluem HPV 16, HPV 18, HPV 31,HPV 33 e HPV 45, entre outros, apesar de que os tiposresponsáveis pela maioria dos cancros são HPV 16 e18.Para prevenir uma posterior infecção pelo HPV, énecessário conhecer as formas de transmissão domesmo e factores que aumentam a probabilidade decontrair tal infecção, de modo a evitá-los. No entanto, nocaso de um indivíduo estar já infectado, um diagnósticoprecoce e o conhecimento dos sintomas mais comunstêm a maior importância. Quando detectadoprecocemente, este cancro é um dos que tem maiorsucesso no tratamento. Actualmente, uma forma eficazde prevenir diferentes patologias associadas ainfecções pelo HPV é a vacinação.A nível mundial, este é o segundo tipo de cancro maisfrequente nas mulheres e o segundo mais mortal, aseguir ao cancro da mama. Portugal tem a maiorincidência da Europa, com 900 novos casos por ano.O objectivo do rastreio é detectar alterações cervicaisantes da manifestação de quaisquer sintomas, antes docancro se desenvolver, e até mesmo a presença dovírus, antes de qualquer alteração celular, permitindoum tratamento com sucesso. Nem todas as lesõesevoluem para cancro, essa evolução depende do tipode HPV, sendo que a maioria regride espontaneamente.Também é possível a co-existência de mais que um tipode vírus no organismo humano.Os testes seguintes baseiam-se na morfologia dascélulas, pelo que são muito dependentes do tipo deamostra e da preservação da mesma. São testeslimitados devido à sua baixa sensibilidade, ao facto derequererem interpretação correcta das lâminas e de nãodetectarem a presença do vírus mas sim alteraçõescelulares, sendo, portanto, métodos de detecçãoindirecta. Estes não permitem uma tipificação do vírus euma conclusão acerca da possível evolução paracancro a partir de alterações celulares observadas,podendo ainda originar falsos negativos (o organismoestá já infectado mas o vírus não é detectado pois nãohá qualquer alteração celular).Papanicolau: Consiste na colheita de células do colodo útero, com um espéculo, para análise citológica. É oteste mais comum, sendo simples e indolor. No entanto,deve ser evitado em grávidas e a mulher deve evitar1Estudante de Ciências Farmacèuticas – Estágiária no LAC Cruz de Celas
  2. 2. Página | 2relações sexuais e usar medicamentos locais nos 3 diasanteriores ao exame.Os testes que se seguem são usados comocomplemento do Teste de Papanicolau, quando há umresultado anormal.Inspecção com ácido acético a 5%: A utilização destasolução auxilia os métodos Colposcopia e Biopsia umavez que facilita a identificação de lesões e aumenta asensibilidade da citologia.Colposcopia: Método feito com um aparelho(colposcópio), que permite uma melhor visualização davagina e do colo do útero, uma vez que possibilita umaumento de 10 a 40 vezes do tamanho normal. Assim,as imagens obtidas são de grande ampliação,permitindo verificar pequenas alterações impossíveis deserem vistas a olho nu. Ao contrário do Teste dePapanicolau, a Colposcopia permite localizar a lesão.Indolor, sem efeitos secundários, possível de serrealizado em grávidas, é, porém, reservada a casos deexistência de lesões celulares ou suspeita das mesmas.Biopsia: A biopsia consiste na recolha de tecido do colodo útero, e avaliação histológica das células com baseno aspecto e localização. Em alternativa à biopsia pode-se realizar a biopsia em cone que consiste na recolhade uma maior área de tecido. Se a biopsia revelar apresença de cancro, será realizado um exame pélvicocompleto e poderá ser ainda necessário recolher tecidoadicional para determinar a extensão da doença. Oestadio de evolução revela se o tumor invadiu tecidosadjacentes, se o cancro se disseminou e, em casoafirmativo, para que regiões.Os testes seguintes são métodos de diagnósticomolecular, que permitem detecção directa do vírusainda que não haja alteração celular (minimizam o riscode doença não detectada), assim como a sua tipificação(vírus mais ou menos carcinogénico), através davisualização do seu genoma, proteínas específicas emRNA. Isto é possível pois quando em contacto com oorganismo, o genoma do vírus é integrado noscromossomas das células hospedeiras, sendo depoistranscrito em mRNA. Estas sequências virais integradasocorrem em lesões mais avançadas. Pelo contrário, noinício da lesão pré-neoplásica, os genomas de HPVpersistem como epissomas e o mRNA resultante possuiexclusivamente sequências virais, não integradas nogenoma das células do hospedeiro. Compreende-seassim que a etapa de incorporação no genoma éfundamental para o estabelecimento da neoplasiainvasiva.Também são usados como indicadores de prognóstico,em combinação com o Teste de Papanicolau, de modoa avaliar a possível evolução para cancro de alteraçõescelulares e na avaliação pós-tratamento, para confirmara ausência do vírus (mesmo após a "cura" das lesões,os testes de diagnóstico molecular ainda são positivosaté o organismo eliminar totalmente o vírus).Contudo, em mulheres na casa dos 20 anos, cujasinfecções tendem a regredir espontaneamente, osresultados deste tipo de testes não são tão significativoscomo em mulheres mais velhas.Em termos de colheita, procede-se do mesmo modoque para o Teste de Papanicolau, podendo até serusada a mesma amostra, ou utiliza-se materialproveniente de uma biopsia, quando necessário. Alocalização da infecção depende do local de colheita,uma vez que, por exemplo, material proveniente davagina pode conter células da vulva e do colo uterino evice-versa, não sendo possível então a localização. Noentanto, e porque a infecção por HPV se trata de umaDST, a colheita deverá ser feita o mais amplamentepossível.No entanto, são testes que podem ser morosos,dispendiosos e tecnicamente exigentes. Na prática, ostestes de diagnóstico molecular mais utilizados sãoPCR (Reação em Cadeia da Polimerase), CapturaHíbrida e Hibridização In Situ, que permitem a detecçãode DNA (genoma) do vírus.Detecção de proteínas do HPV:imuno/citohistoquimica, microscopia electrónica,western blot
  3. 3. Página | 3Detecção do genoma do HPV:- Métodos directos: HIBRIDIZAÇÃO IN SITUA hibridização in situ permite a detecção de ácidosnucléicos dentro das células, baseando-se noemparelhamento complementar de sondas marcadascom biotina (ou outro material), específicas para cadaestirpe viral. Tem como vantagem a possibilidade dedetectar não apenas o tipo de vírus e os locaisinfectados mas também o estado físico do vírus(integrado no genoma do hospedeiro ou, pelo contrario,epissomal). É a técnica mais sensível de detecção dainfecção pelo HPV.- Amplificação de sinal: CAPTURA HÍBRIDAMétodo de amplificação de sinal, muito sensível, queassocia o método de hibridização in situ com osanticorpos monoclonais. As sondas de RNA capazes dehibridizar com o DNA alvo (ou seja, complementares aáreas específicas do genoma do vírus) às quais vão serligados anticorpos conjugados com a enzima fosfatasealcalina, vão permitir a leitura por quimioluminescência(as sondas não ligadas são removidas por lavagem e éadicionado um substrato quimioluminescente dafosfatase alcalina). A intensidade de luz é proporcional àquantidade de HPV na amostra. Reconhecem-se assimsequências de HPV de baixo e de alto risco. Asensibilidade desta técnica é comparável à da PCR.Este método é útil para determinar a carga viral, noentanto esta não possui grande valor, pois nãorepresenta um factor preditivo para o surgimento delesões de alto grau.- Amplificação direccionada: PCRA reacção de PCR consiste na amplificação desequências homólogas de DNA viral utilizando-se parao efeito uma enzima capaz de sintetizar DNA (DNApolimerase, resistente às altas temperaturas doprocesso) e sequências específicas conservadas de umdeterminado tipo de HPV, que servem deiniciadores/primers, com posterior hibridização. Quandoo DNA é detectado, possibilita a identificação dogenótipo do HPV por meio da amplificação de regiõesespecíficas para cada um dos vírus. Esta técnica tem avantagem de ser menos dependente da amostra pois épossível executá-la em diferentes tipos de material.Detecção de anticorpos anti-HPV: ELISA, VLP, FusedE6/E7Detecção de mRNA de E6 / E7: expressão dosoncogenes E6/E7; HPV 16, 18, 31, 33, 45;Esta técnica permite avaliar a actividade oncogénicaviral, cuja expressão desregulada irá provocar odesenvolvimento de células tumorais: as proteínascodificadas pelos genes E6 e E7 ligam-se a proteínasreguladoras do ciclo celular, bloqueando a apoptose.Deste modo, as proteínas E6 e E7 desempenham umpapel importante nos processos que culminam natransformação celular neoplásica. A detecção dasproteínas E6 e E7 de HPV aumenta a especificidade esensibilidade dos testes usados no rastreio, indicandoas lesões com maior probabilidade de progressão paracancro. O sistema actual de tipificação do HPV ébaseado em diferenças nas regiões de E6/E7 e L1 dogenoma do vírus.
  4. 4. CONCLUSÃO: Apesar das várias formas de prevençãoe rastreio disponíveis, este continua a ser o 2º cancrode maior incidência nas mulheres, sendo que oPapiloma Vírus Humano, foi identificado em 99,7% doscasos de cancro registados – principal responsável pelodesenvolvimento do Cancro do Colo do Útero.Torna-se assim fundamental desenvolver formas deprotecção e prevenção deste vírus, existindoactualmente duas vacinas profiláticas quedesempenham essa função: Gardasil® e Cervarix®. Noentanto, é importante reter que este tipo de vacinasapresenta alguma fragilidade: apenas protege oindivíduo de posteriores infecções e não de outras jáadquiridas e protege apenas para alguns tipos de vírus.É então de salientar o interesse que os rastreios emétodos de diagnóstico têm na prevenção e detecçãoprecoce deste cancro. Normalmente as lesõesprovocadas pela infecção não causam sintomas e porisso são detectadas somente através do exame médico.Assim, é recomendada a realização regular de examespreventivos.A introdução de técnicas de diagnóstico molecular,associadas à citologia cervical (Papanicolau) ecolposcopia, permitem uma actuação mais ampla naprevenção e evitam a triagem de células anormais quenão são possuidoras do vírus (a citologia é reservadapara mulheres em que os testes anteriores dão positivo,sendo esta de maior qualidade).Actualmente está disponível no mercado um kit de auto-colheita para detecção/tipificação do HPV (rastreio detipos de HPV de alto risco) que permitem aliar acomodidade da colheita com a elevada sensibilidadeque o teste apresenta (cerca de 90%): Infogene® - Kitauto-colheita para HPV.Este novo conceito torna-se promissor na área dodiagnóstico preventivo uma vez que, pelos métodostradicionais, seriam necessários cerca de 8-12 mesespara que surja qualquer alteração citologicamentedetectável.Assim, de acordo com as Guidelines deve-se fazerprimeiro, em escala temporal, a detecção do HPV etipos de alto risco e só depois a exame citológico. Aanálise conjunta dos vários métodos acrescenta valordiagnóstico.BIBLIOGRAFIA:Cervical Cancer (Cancer of the Cervix). Acedido em 10 deAgosto de 2011, em:http://www.medicinenet.com/cervical_cancer/page4.htmAmerican Cancer Society (2010) Cervical Cancer: Preventionand Early Detection. Acedido em 10 de Agosto 2011, em:http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/003167-pdf.pdfR. Klaes, S. M. Woerner, R. Ridder, et al (1999). Detection ofHigh-Risk Cervical Intraepithelial Neoplasia and CervicalCancer by Amplification of Transcripts Derived from IntegratedPapillomavirus Oncogenes. Acedido em 15 de Agosto de 2011,em:http://cancerres.aacrjournals.org/content/59/24/6132.full.pdf+htmlFederação Brasileira das Sociedades de Ginecologia eObstetrícia (2002). Papilomavírus Humano (HPV): Diagnósticoe Tratamento. Acedido em 15 de Agosto de 2011, em:http://www.febrasgo.org.br/arquivos/diretrizes/079.pdfI. C. Scarinci, F. A.R. Garcia, E. Kobetz, et al (2010). CervicalCancer Prevention - New Tools and Old Barriers. Acedido em15 de Agosto de 2011, em:http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cncr.25065/pdfM. Bringhenti et al (2010). Prevenção do Câncer Cervical:Associação da Citologia Oncótica a Novas Técnicas deBiologia Molecular na Detecção do Papilomavírus Humano(HPV). Acedido em 15 de Agosto de 2011, em:http://www.dst.uff.br/revista22-3-2010/Prevencao%20do%20Cancer%20Cervical.pdfCâncer do Colo do Útero. Acedido em 15 de Agosto de 2011,em: http://www.prevencaodecancer.com.br/cancer-do-colo-do-utero.htmlI.Silva (2010). Diagnóstico Molecular do HPV. Acedido em 15de Agosto de 2011, em:http://www.centrodegenomas.com.br/materia.asp?IdMateria=175R. Nobre (2010). Characterization of Common and RareHuman Papillomaviruses in Portuguese women by the PCR,RFLP and Sequencing.

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