Câncer de colo uterino programas de prevenção e de rastreamento

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Câncer de colo uterino programas de prevenção e de rastreamento

  1. 1. CÂNCER DE COLO UTERINOprogramas de prevenção e de rastreamento1º Ten Al CIANDRA TAUIL VITORINO SOARESRIO DE JANEIRO2008
  2. 2. 1º Ten Al CIANDRA TAUIL VITORINO SOARESCÂNCER DE COLO UTERINOprogramas de prevenção e de rastreamentoProjeto de pesquisa apresentado à Escola de Saúde do Exército,como requisito parcial para aprovação no Curso de Formação deOficiais do Serviço de Saúde, especialização em AplicaçõesComplementares às Ciências Militares.Orientador: Francisco das Chagas MedeirosRIO DE JANEIRO2008
  3. 3. S676c Soares, Ciandra Tauil Vitorino.Câncer de colo uterino programas de prevenção e de rastreamento. / -Ciandra Tauil Vitorino Soares. - Rio de Janeiro, 2008.28 f.; 30 cm.Orientador: Francisco das Chagas Medeiros.Trabalho de Conclusão de Curso (especialização) – Escola de Saúdedo Exército, Programa de Pós-Graduação em Aplicações Complementaresàs Ciências Militares.Referências: f. 25-28.1. Câncer de colo uterino. 2. Prevenção. 3. Rastreamento. 4.Papilomavírus humano. 5. Papanicolaou. 6. Vacinação. I. Francisco dasChagas Medeiros. II. Escola de Saúde do Exército. III. Título.CDD 610.8
  4. 4. RESUMOCâncer de colo uterino é o segundo câncer ameaçador da vida mais comum em mulheres em todo omundo, causado por infecção por Papilomavírus humano (HPV) em 99,7% dos casos, e ambas as taxasde incidência e mortalidade podem estar subestimadas em países em desenvolvimento. Programas deprevenção e de rastreamento têm reduzido amplamente a mortalidade, principalmente em paísesdesenvolvidos. Existe evidência que infecção persistente com HPV de alto risco é necessária para odesenvolvimento e a manutenção do câncer de colo uterino. Duas vacinas anti-HPV, a bivalente Cervarixe a quadrivalente Gardasil estão disponíveis. Ambas são designadas para prevenir infecção pelos tiposde HPV 16 e 18 e Gardasil é designada para prevenir também contra infecção pelos tipos de HPV 6 e 11.A vacinação anti-HPV contra os tipos de HPV 16 e 18, responsáveis por 70% dos casos, poderiacontribuir para a redução do ônus dessa doença. Teste para HPV prévio à vacinação não é recomendadoa menos que testes para HPV façam parte de rotinas para prevenção de câncer de colo uterino. Emconclusão, apesar do sucesso considerável na prevenção e rastreamento do câncer de colo uterino, oexame de Papanicolaou não tem correspondido às expectativas para redução em larga escala naincidência de câncer. Citologia cervical tem alguns artefatos que interferem na performance diagnóstica.Não se pode excluir alterações glandulares com a citologia cervical. O uso do teste para DNA de HPVisolado ou combinado para o rastreamento de lesões pode contribuir para minimizar as limitações deambas convencional e citologia em meio-líquido. O extenso uso do rastreamento rotineiro para HPV evacinas anti-HPV podem ocasionar a diminuição da incidência da infecção por HPV e de câncer de colouterino em todo o mundo. Avanços no rastreamento e no diagnóstico proporcionam possibilidadesaumentadas para prevenir o câncer de colo uterino. Entretanto, se utilizadas de forma errada e malcompreendidas, estas novas ferramentas podem aumentar custos e causar potenciais danos ao paciente.Palavras-chave: Câncer de colo uterino. Papilomavírus humano (HPV). Vacinação anti-HPV. Prevenção.Rastreamento.
  5. 5. ABSTRACTCervical cancer is the second most common life-threatening cancer among women worldwide, caused byhuman papillomavirus (HPV) infection in 99,7% of cases, and both incidence and mortality rates are likelyto be underestimated in developing countries. Prevention and screening programs have strongly reducedthe mortality, mainly in developed countries. It is now evident that persistent infection with high-risk HPV isnecessary for the development and maintenance of cervical cancer . Two HPV vaccines, the bivalentCervarix and the quadrivalent Gardasil, are available. Both are designed to prevent HPV types 16 and 18infections and Gardasil is designed to also prevent HPV types 6 and 11 infections. Anti-HPV vaccinationagainst types 16 and 18, responsible for 70% of cases, could contribute to reduce the burden of disease.HPV testing prior to HPV vaccination is not recommended unless HPV tests are part of established localroutines for cervical cancer screening. In conclusion, despite the considerable success of early screeningfor prevention of cervical cancer, Pap smears have not fulfilled the hopes that it would lead to a large-scale reduction of this cancer’s incidence. Cervical cytology has some artifacts that interfere in diagnosisperformance. Relying entirely on cervical cytology to rule out glandular lesions may be risky. The use ofHPV DNA test alone or combined to screening glandular lesions may contribute to minimize the limitationsof both convencional and liquid-based cytology preparations to diagnose glandular abnormalities. Thewidespread use of routine HPV screening and cervical cancer vaccines can be expected to decrease theincidence of new HPV infection and cervical cancer worldwide. Advances in screening and diagnosismake it increasingly possible to prevent cervical cancer. However, if misused or poorly understood, thesenew tools will only increase costs and potentially harm patients without benefit.Key words: Cervical cancer. Human papillomavirus (HPV). Anti-HPV vaccination. Prevention. Screening.
  6. 6. SUMÁRIO1 INTRODUÇÃO 62 HISTÓRICO 73 ASPECTOS CONSIDERADOS RELEVANTES PARA PROGRAMAS 9DE PREVENÇÃO E DE RASTREAMENTO3.1 HISTÓRIA NATURAL DA INFECÇÃO POR HPV 93.2 HISTÓRIA NATURAL DO CÂNCER DE COLO UTERINO 114 PROGRAMAS DE PREVENÇÃO 155 PROGRAMAS DE RASTREAMENTO 186 DISCUSSÃO 217 CONCLUSÃO 23REFERÊNCIAS 25
  7. 7. 1 INTRODUÇÃOCâncer de colo uterino é o segundo tipo de câncer mais comum em mulheres e umarelevante causa de mortalidade em todo o mundo com 273000 mortes estimadas em 2002. Oitentae três por cento dos casos ocorrem em países em desenvolvimento, onde o câncer de colo uterinocorresponde a 15% das causas de câncer em mulheres, comparado a apenas 3,6% em paísesdesenvolvidos (GAKIDOU, 2008).O papiloma vírus humano (HPV) é a maior causa de câncer de colo uterino cuja morbidadee mortalidade têm sido reduzidas em países desenvolvidos devido a programas de rastreamentoeficazes, entretanto ainda ocorrem cerca de 800 novos casos e 300 mortes por ano em médianesses países. Em países em desenvolvimento, a morbimortalidade é alarmante. A estratificaçãoetária para a prevalência da infecção por HPV mostra as maiores taxas em mulheres com menosde 25 anos de idade, um decréscimo em mulheres a partir de 30 anos de idade e um segundo picomenor naquelas acima de 45 anos (SKINNER et al, 2008).Este estudo objetiva avaliar os programas de prevenção e rastreamento para câncer de colouterino existentes considerando suas vantagens e desvantagens, bem como a associação demétodos com a finalidade de aumentar a cobertura do rastreamento da população alvo e a eficáciado mesmo para prevenção primária ou detecção precoce do câncer de colo uterino.2 HISTÓRICOFoi a partir do século XIX que as verrugas genitais tiveram sua origem viral reconhecida. Asverrugas genitais foram agrupadas com doenças sexualmente transmissíveis, como sífilis egonorréia. Por volta do ano de 1900, demonstrou-se que o vírus era transmitido a partir de filtradosde células-livres das verrugas; e papilomaviroses foram identificadas em várias espécies devertebrados, além da espécie humana. Alguns avanços importantes nas décadas de 1950 e 1960incluíram a demonstração que a replicação viral estava associada com o processo dediferenciação das células epiteliais infectadas pelo vírus, bem como uma análise físico-químicados vírions do papiloma vírus (HOORY, 2008).A clonagem molecular na década de 1970 estimulou novas pesquisas com papiloma vírus,permitindo aos cientistas a clonagem de genomas do vírus. Este avanço científico enriqueceu
  8. 8. amplamente o estudo das propriedades biológicas e bioquímicas das papilomaviroses e permitiu adeterminação da função dos genes virais (HOORY, 2008).Uma vez que o papiloma vírus bovino tipo 1 (BPV-1) foi capaz de induzir transformação emlinhas celulares de roedores, foi utilizado como papiloma vírus padrão para a realização deestudos científicos. Posteriormente, a clonagem molecular dos genomas do HPV revelou osmúltiplos genótipos de HPV existentes e diferenças nas propriedades bioquímicas de algumasproteínas virais não-estruturais em relação ao BPV-1 (HOORY, 2008). Em conseqüência disso,houve uma ênfase no estudo do HPV. O reconhecimento que alguns subtipos desse vírus estavamintimamente associados com câncer de colo uterino e o aumento da importância médica domesmo levaram ao reconhecimento do HPV como parte de um novo modelo de tumorigêneseviral.Pesquisadores têm direcionado seus esforços para o seqüenciamento dos tipos de HPVdevido a sua forte associação com câncer de colo uterino. Existem 96 tipos desse víruscompletamente seqüenciados e cerca de 100 tipos seqüenciados em parte (DE VILLIERS, 2004).O HPV tipo 16 tem sido exaustivamente estudado devido a sua importância clínica e algunssubtipos têm sido identificados.O conceito de neoplasia intraepitelial cervical (NIC) foi introduzido em 1968 como um termoequivalente ao termo displasia, que significa maturação anormal (BEHTASH, 2006).
  9. 9. 3 ASPECTOS CONSIDERADOS RELEVANTES PARA PROGRAMAS DEPREVENÇÃO E DE RASTREAMENTO3.1 HISTÓRIA NATURAL DA INFECÇÃO POR HPVA infecção do trato genital por HPV é a virose sexualmente transmitida mais comum. Aprevalência da infecção por HPV depende da idade na maioria das populações estudadas.Mulheres entre 15 e 25 anos de idade têm a maior prevalência, compreendendo 25-40% dasinfecções. A queda nas taxas de infecção com o aumento da idade provavelmente resulta dacombinação de diversos fatores: diminuição da exposição ao HPV, natureza auto-limitada damaioria das infecções e resistência a reinfecção. A taxa de prevalência específica de acordo com aidade varia nas diferentes populações. O aumento nas taxas de prevalência em mulheres commais de 40 anos de idade pode ser devido a novas exposições ao HPV em virtude de mudançasno comportamento sexual (novos parceiros sexuais) ou a uma reativação de infecção latente pelovírus adquirida anteriormente (HOORY, 2008).A história natural da infecção genital por HPV em homens ainda não foi estudada comdetalhes como tem sido em mulheres, o que reflete um amplo estado de infecção subclínica porHPV em homens (PARTRIDGE, 2006). Em geral, a prevalência é menor em homenscircuncisados, e risco para câncer de colo uterino é reduzido entre mulheres com parceiroscircuncisados (CASTELLSAGUE, 2002).O fato de existir transmissão entre usuários regulares de condom reflete a dificuldade naprevenção da transmissão em virtude da ampla superfície do epitélio genital infectado, comoescroto, períneo e vulva.Apesar de muitas mulheres com infecção genital por HPV não apresentarem anormalidadesdetectáveis, a epidemiologia da infecção do trato genital por HPV parece estar relacionada com aepidemiologia do câncer de colo uterino, incluindo displasias que ocorrem antes do carcinoma. Ainfecção por tipos de HPV de alto risco é o maior fator de risco para displasia cervical avançada ecarcinoma invasivo. Com base em vários estudos, mulheres com citologia cervical normal quepossuem teste positivo para HPV têm maior risco de desenvolver anormalidades cervicais queaquelas com teste negativo para esse vírus (BOSCH, 2002).O período médio para remissão da infecção genital por HPV é menor que 6 meses, o queestá de acordo com a natureza auto-limitada da maioria das infecções. Um indivíduo que teveremissão da infecção por HPV parece retornar ao mesmo baixo risco para neoplasia intraepitelialcervical (NIC) grau 3 ou carcinoma invasivo que um indivíduo em que não tenha sido detectadoHPV previamente. Displasia de baixo grau pode ser causada por infecção por tipos de HPV debaixo e de alto risco. Infecção persistente por tipos de HPV de alto risco é isoladamente o fator derisco mais significativo para progressão para NIC 3 ou carcinoma invasivo. Ainda não está definidoquanto tempo uma infecção precisa durar para que seja considerada persistente. Entretanto uma
  10. 10. vez que se considera a duração de uma infecção transitória por HPV de 6-9 meses, a persistênciaé usualmente definida quando o mesmo tipo de HPV é identificado em 2 amostras genitaiscolhidas com intervalo maior que 12 meses. Na maioria dos casos, dentre os vários tipos de HPV,o HPV tipo 16 é o mais provável de causar infecção persistente (HOORY, 2008).Um dos cânceres epiteliais mais importantes associados ao HPV, sob a ótica da saúdepública, é o câncer de colo uterino, que em 2007 foi globalmente o segundo câncer mais comumem mulheres. A quase totalidade dos casos de câncer de colo uterino está relacionada ao HPV.Outros cânceres associados ao HPV incluem câncer anal, vulvar, vaginal e peniano, bem comocâncer oral e laríngeo, entretanto o HPV está relacionado com um número menor de casos dessestipos de câncer. Naqueles tipos de câncer reconhecidamente associados ao HPV, os tumores sedesenvolvem no epitélio geralmente vários anos após a infecção inicial. Para que haja progressãopara câncer invasivo, é necessário que haja infecção persistente, bem como a expressão contínuade alguns genes virais. As atividades específicas das proteínas de HPV de alto risco E6 e E7podem explicar em parte a probabilidade para progressão. Entretanto, a maioria das lesões temevolução benigna uma vez que são auto-limitadas. Outras, apesar da infecção persistente, nãoprogridem para câncer.O longo período de tempo entre a infecção inicial por HPV e o início de câncer e a fraçãorelativamente pequena do universo de infecções que resultam em câncer sugerem que existemoutros fatores ambientais ou do hospedeiro que contribuem para a progressão maligna das lesões.3.2 HISTÓRIA NATURAL DO CÂNCER DE COLO UTERINOA maioria dos cânceres de colo uterino ocorre na zona de transformação, região onde oepitélio colunar da endocérvice encontra o epitélio escamoso estratificado da ectocérvice (junçãoescamocolunar). Nessa região, existe constante proliferação celular, o que facilita a entrada dovírus no genoma da célula do hospedeiro. Cerca de 85% dos cânceres de colo uterino são decélulas escamosas, enquanto os outros casos são primariamente adenocarcinomas, com algunssendo tumores neuroendócrinos de pequenas células. A progressão maligna de lesões paracarcinoma de células escamosas geralmente ocorre após uma série de alterações displásicasdurante vários anos. A gravidade das lesões é determinada pelo grau de substituição do epitélioescamoso por células basais. Nas displasias mais graves, um maior número de células basaisestão presentes ao longo das camadas celulares do epitélio escamoso, determinando a espessurae os limites da lesão. A análise citológica da displasia cervical mostra células basais esfoliadas ecoilócitos. A classificação histológica das displasias cervicais é feita através de NIC graus 1, 2 e 3,que correspondem a displasia leve, moderada e grave, respectivamente. NIC 3, muitas vezes,coexiste com carcinoma in situ ou invasivo. De acordo com o sistema Bethesda, anormalidadescitológicas leves são classificadas como lesões intraepiteliais escamosas de baixo grau (LSIL -
  11. 11. low-grade squamous intraepithelial lesions) e anormalidades mais graves são classificadas comolesões de alto grau (HSIL – high-grade squamous intraepithelial lesions). Citologia com atipiaescamosa de significado indeterminado (ASCUS – atypical squamous cytology of undeterminedsignificance) é a designação citológica para lesões duvidosas (HOORY, 2008).A maioria das displasias evoluem para resolução espontânea. De fato, a probabilidade deresolução espontânea é consideravelmente alta quando a displasia é de baixa gravidade,entretanto diminui com o aumento da severidade da displasia. Usualmente, displasias graves sãoresultado de lesões menos displásicas que têm persistido por vários anos, ainda que algumasdisplasias graves têm mostrado desenvolvimento rápido sem terem passado por estágios de baixograu.O intervalo caracteristicamente longo entre o desenvolvimento de displasia cervical e oinício de câncer invasivo proporciona ampla oportunidade para que programas de rastreamentopossam identificar lesões pré-malignas. Dessa forma, avaliação periódica e regular, bem comoseguimento de mulheres com lesões displásicas e tratamento apropriado podem prevenir a maioriados casos de câncer de colo uterino. Entretanto, casos de adenocarcinoma e carcinoma de célulasadenoescamosas têm aumentado em número em países com amplos programas de rastreamento.Assim, rastreamento através do exame Papanicolaou pode não ser eficaz na identificação delesões precursoras para esses tipos de tumor.De mais de 200 tipos de HPV, cerca de 40 podem infectar o trato genital. Um subgrupodesses tipos é freqüentemente encontrado em casos de câncer de colo uterino, mais que noscontroles. Esses tipos são designados como tipos de alto risco. Outros tipos de HPV com mesmastaxas de incidência nos tumores e controles são designados como tipos de baixo risco.Cerca de 99,9% dos cânceres cervicais contém DNA de HPV. Estudos adicionais sobrecâncer cervical em um grupo com pacientes com NIC 3 e câncer invasivo fortalecem a idéia deque virtualmente todos os casos de câncer de colo uterino podem estar associados a presença deDNA de HPV (BOHMER, 2003).Análise internacional de 11 estudos (1918 casos versus 1928 controles) identificou 15 (16,18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82) tipos de HPV considerados como tipos de altorisco, 3 (26, 53, 66) tipos adicionais como prováveis tipos de alto risco e 11 (6, 11, 40, 42, 43, 44,54, 61, 72, 81, 89) como tipos de baixo risco. Cerca de 91% dos casos estavam associados aoteste positivo para DNA de HPV. Desses casos de positividade para HPV, 8 tipos (16, 18, 25, 31,33, 45, 52, 58) foram responsáveis por 95% dos cânceres (SCHIFFMAN, 2005).Apesar da grande aplicabilidade da distinção entre tipos de HPV de alto risco e de baixorisco, essa distinção não é inviolável. Por exemplo, alguns tipos de HPV de baixo risco estãoeventualmente associados com câncer cervical (GRASSMANN, 1996). Tipos de HPV de baixorisco, como 6 e 11, que foram isolados de cânceres cervicais podem ter alterações no seugenoma, o que possivelmente aumenta seu potencial oncogênico. Hospedeiros
  12. 12. imunocomprometidos também podem proporcionalmente aumentar o potencial oncogênico dessestipos de HPV. Essa classificação entre HPV de alto risco e de baixo risco pode não se aplicar atodos os locais de infecção viral, uma vez que o tumor de Buschke-Lowenstein, que invade agenitália externa, está normalmente associado com os tipos 6 e 11 de HPV de baixo risco(GRUSSENDORF-CONEN, 1997; MASIH, 1992).Apesar de infecção por HPV de alto risco ser requerida para carcinogênese cervical, não ésuficiente. Existem outros fatores que precisam interagir com a infecção antes que um câncer sedesenvolva em um tecido positivo para DNA de HPV. Alterações como integração do DNA viral(que estabiliza a alta expressão de E6 e E7) são vírus específicas e estão associadas com aprogressão maligna do tumor. Outras mudanças podem ocorrer como alteração de genescelulares, ocasionando modulação negativa de genes de supressão tumoral e de genesproapoptóticos ou modulação positiva de proto-oncogenes ou de genes antiapoptóticos. Essasalterações refletem os efeitos da expressão prolongada de genes virais, particularmente atravésdas proteínas virais E6 e E7 (HOORY, 2008).Fatores ambientais e relacionados ao hospedeiro têm sido estudados devido a sua possívelinfluência sobre o câncer cervical e suas lesões precursoras. Fatores como gravidez, altaparidade, uso prolongado de contraceptivo oral, tabagismo, micronutrientes e outras doençassexualmente transmissíveis têm sido encontradas independentemente associadas com aumentopara o risco de câncer cervical em paralelo com a infecção por HPV. O cofator pode aumentar orisco para o estabelecimento da infecção genital, diminuir a imunidade local ou sistêmica, estimularo crescimento do tecido infectado por HPV ou induzir mutações nesse tecido. Entretanto, amaneira exata como esses cofatores contribuem para o desenvolvimento de tumores malignos apartir de lesões displásicas ainda é incerta.
  13. 13. 4 PROGRAMAS DE PREVENÇÃOO câncer de colo uterino, que necessita na quase totalidade dos casos da presença do HPVpara que haja carcinogênese subseqüente, é uma doença tanto prevenível quanto curável umavez que lesões pré-invasivas podem ser detectadas através de rastreamento e estágios iniciais dadoença podem ser curados.Os tipos oncogênicos de HPV 16 e 18 são responsáveis pela maioria dos cânceres cervicaise podem também causar lesões cervicais de baixo e de alto grau (NIC 1, 2,3), bem comoneoplasias intraepiteliais vulvar ou vaginal de alto grau (VIN ou VaIN 2,3). Tipos não oncogênicosde HPV 6 e 11 contribuem para o ônus causado pela infecção por esse vírus aumenta aprevalência de NIC 1, verrugas anogenitais, lesões cutâneas e papilomatose respiratória(PAAVONEN, 2007). Uma vez que o HPV tem sido considerado pela World Health Organization(WHO) como uma “causa necessária” para o câncer cervical, a vacinação anti-HPV tornou-se aestratégia mais recente na prevenção do câncer de colo uterino (HAKIM, 2007). Essa etiologia viralobrigatória, o conhecimento o ciclo de vida viral do HPV e a resposta resultante no hospedeirofortaleceram o papel da vacinação anti-HPV na prevenção primária do câncer cervical (GARCIA,2007).Existem 2 tipos de vacina anti-HPV disponíveis: a bivalente Cervarix (GlaxoSmithKline) e aquadrivalente Gardasil (Merck). Ambas são destinadas a prevenir a infecção pelos tipos de HPV16 e 18, que, mundialmente, são responsáveis por cerca de 70% dos casos de câncer cervical,50% das lesões pré-cancerosas de alto grau e 25% das lesões de baixo grau. A quadrivalenteGardasil previne também contra infecção pelos tipos de HPV 6 e 11, associados com a grandemaioria das verrugas genitais (cerca de 90%) e com aproximadamente 10% das lesões cervicaisde baixo grau. A Gardasil foi licenciada pelo Australian Therapeutic Goods Administration em junhode 2006 para uso em mulheres e meninas com idade entre 9 e 25 anos e em meninos com idadeentre 10 e 15 anos. A Cervarix foi licenciada mais recentemente, neste ano, para uso em mulherescom idade entre 10 e 45 anos. É provável que a Gardasil seja aprovada para uso em mulheresmais velhas em um futuro próximo (SKINNER, 2008).
  14. 14. O teste para HPV prévio à vacinação anti-HPV não é recomendado, a não ser que façamparte de rotinas locais estabelecidas para rastreamento de câncer de colo uterino. A razão paraisso se baseia na baixa freqüência de mulheres que, na ocasião da vacinação, poderiam exibirmarcadores de exposição prévia ou em curso aos tipos de HPV incluídos na vacina. Assim, pelomenos 1000 mulheres precisam ser rastreadas para encontrar 1 que seja positiva pra DNA deHPV dos tipos 16 e 18. É importante destacar que essa estratégia aumenta os custos e poderesultar em baixa cobertura, o indicador chave do sucesso de um programa de vacinação(WRIGHT, 2008).A administração de vacinas para a população pré-adolescente maximiza as chances de quea maioria da população adquira imunidade antes da exposição ao HPV. Como uma melhorresposta imune é atingida nessa idade, é provável que a proteção conferida pela vacina possa sereficaz durante os anos de máxima exposição. Entretanto, um extenso seguimento de populaçõesem ensaios clínicos será necessário para determinar se doses adicionais de reforço vacinal serãorequeridas.Mulheres que tiveram evidência de exposição passada aos tipos de HPV 16 e 18 na ocasiãoda vacinação são beneficiadas com a proteção contra outros tipos de HPV preveníveis pelavacina. No caso de mulheres que tiveram evidência de anticorpos adquiridos naturalmente contraos tipos de HPV 16 e 18, mas sem positividade para DNA de HPV, com remissão da infecção,depreende-se que esses anticorpos mediaram resposta imune eficaz no hospedeiro. Mulherescom infecção em curso por esses tipos de HPV com teste positivo para DNA de HPV não sebeneficiam da proteção vacinal contra leões de alto grau causadas por esses tipos virais.Vacinação em mulheres com displasia cervical não piora nem promove regressão de lesõescervicais existentes (SKINNER, 2008).Essas vacinas são quase 100% eficazes na prevenção de infecção por HPV e lesões pré-cancerosas de baixo e alto grau causadas pelos tipos de HPV contemplados por essas vacinas.De modo geral, essas vacinas são bem toleradas, seguras e altamente imunogênicas quandodadas em 3 doses dentro de 6 meses. A eficácia dessas vacinas contra lesões vulvares externaslesões vaginais relacionadas ao HPV é elevada (PAAVONEN, 2008).Os dados disponíveis acerca do potencial de proteção cruzada das vacinas anti-HPV entreos tipos de HPV relacionados dão suporte à idéia de que a infecção natural por HPV não confereproteção imune grupo-específica ou proteção ampla contra reinfecção por tipos de HPV queinfectam a mucosa genital. Estudos recentes conduzidos com vacinas anti-HPV confirmam aproteção cruzada contra alguns tipos de HPV relacionados (AULT, 2007).A incidência e a morbimortalidade dessa doença em países em desenvolvimento é bastanteelevada. Isto se deve, principalmente, a uma indisponibilidade de programas de prevenção e derastreamento organizados e eficazes. A fim de solucionar esse problema, alternativas práticas eeficazes de prevenção secundária à citologia cervical têm sido investigadas em vários estudos. O
  15. 15. exame visual do colo uterino com ácido acético ou solução iodada para prevenção de câncercervical foi considerado altamente sensível e pode ser realizado não somente por médicos, mastambém por outros profissionais de saúde treinados. Outra estratégia alternativa, “single visitapproach”, tem sido utilizada na Ásia e na África para prevenção de câncer cervical utilizando oprincípio da oportunidade única da visita ao médico aplicando o seguinte princípio: “see and treat”(ANORLU, 2007).Estratégias para aperfeiçoar a prevenção do câncer cervical precisam ser adaptadas paraatender as necessidades específicas de maneira individualizada de cada país.5 PROGRAMAS DE RASTREAMENTOA incidência e a mortalidade do câncer de colo uterino nos Estados Unidos têm diminuídomais de 70% desde 1950. Esse declínio é atribuído principalmente à introdução do teste dePapanicolaou em torno de 1940. O câncer de colo uterino, entretanto, permanece a segundamalignidade mais freqüente em mulheres em todo o mundo, com cerca de 80% dos casos empaíses em desenvolvimento. Essa disparidade é atribuída primariamente à falta de programas derastreamento e tratamento preventivo de lesões pré-cancerosas (SAFAEIAN, 2007).O câncer cervical progride lentamente de lesões pré-invasivas (NIC) a câncer invasivo,portanto o rastreamento para lesões precursoras é uma importante estratégia de saúde pública emtodo o mundo. Alguns aspectos são favoráveis à execução dos programas de rastreamento, comoa acessibilidade local ao órgão alvo primário (colo uterino), a aceitabilidade das estratégias derastreamento e o longo período entre a infecção e o desenvolvimento do processo decarcinogênese. É largamente aceito que a detecção e o tratamento de alterações displásicasgraves (NIC 2,3) podem evitar o desenvolvimento de câncer cervical invasivo na maioria daspacientes. O suporte principal dos programas de rastreamento tem sido o teste de Papanicolaou,introduzido originalmente por George Papanicolaou em 1941. Entretanto, existe um númeroconsiderável de resultados falso-negativos do teste de Papanicolaou com o uso da técnicatradicional, devido principalmente a inadequabilidade da amostra (BEHTASH, 2006). Existematualmente 2 diferentes métodos disponíveis para preparação de amostras cervicais: esfregaçoconvencional do teste de Papanicolaou e citologia em meio líquido (KIRSCHNER, 2008).Recentemente, o uso de tecnologias para análise citológica em meio líquido tem ganhado
  16. 16. popularidade, em parte devido à redução na inadequabilidade do esfregaço. Essa técnica tambémpermite a identificação de pacientes com tipos oncogênicos de HPV, através do fornecimento dematerial para identificação do DNA viral, o que permite a detecção de pacientes com maior riscopara lesões intraepiteliais escamosas (BEHTASH, 2006). O rastreamento para câncer de colouterino baseado no teste para HPV aumenta a sensibilidade da detecção de lesões precursoras dealto grau (NIC 2,3), mas ainda não está claro se esta vantagem pode representar um aumento nosdiagnósticos falso-positivos ou se existe proteção contra neoplasia intraepitelial cervical de altograu ou câncer de colo uterino futuros (NAUCLER, 2007). A captura híbrida 2 (Digene) é o últimoteste detalhado para HPV com aumento significativo da sensibilidade. Testes para identificação doDNA viral podem ser utilizados como auxiliar da citologia cervical de rotina em programas derastreamento para câncer de colo uterino (BEHTASH, 2006).O rastreamento para câncer de colo uterino através de análise citológica tem reduzido aincidência de câncer invasivo em muitos países, mas esse tipo de câncer permanece como umacausa líder de morbimortalidade em mulheres. Citologia cervical associada com teste para HPVapresenta maior sensibilidade e proporciona melhor proteção a longo prazo (em mulheres comambos os resultados normais) contra NIC 3 do que citologia cervical isolada. Nos Estados Unidos,o teste para HPV é aceito como método de rastreamento auxiliar para a citologia cervical emmulheres acima de 30 anos de idade. A sensibilidade aumentada pode, entretanto, revelar e incluirlesões em processo de regressão espontânea. Manuais europeus recomendam que o teste paraHPV não seja adotado como estratégia de rastreamento primário até que dados de ensaiosrandomizados sobre os efeitos do rastreamento cervical na incidência de NIC 3 ou câncer de colouterino baseado no teste para HPV detectados em rastreamento subseqüente estejam disponíveis.O pico de incidência de câncer de colo uterino baseado na idade ocorre em torno de 40 anos, oque sugere que a eficácia do teste para HPV pode ser máxima se realizada em mulheres entre 30e 40 anos de idade (NAUCLER, 2007).A análise citológica, o teste para HPV e a colposcopia não são testes competitivos para adetecção precoce e o rastreamento de lesões precursoras e câncer. Eles devem ser combinadoscom o intuito de proporcionar o diagnóstico precoce de lesões pré-malignas e o tratamentoadequado do câncer de colo uterino, diagnosticado em estágios cada vez mais iniciais (IVANOV,2007).A forma de coleta do material para o teste de Papanicolaou tem influência direta sobre aqualidade do esfregaço para a análise citológica. Quando a espátula de Ayre é utilizada antes daescova endocervical, a qualidade do esfregaço aumenta uma vez que menos esfregaços sãocontaminados com sangue, propiciando maior chance de detectar lesões intraepiteliais escamosas(IVANOV, 2007; RAHNAMA, 2005).Na área da ginecologia, a análise citológica apresenta classificação morfológica variada ebaixa reprodutibilidade entre examinadores, especialmente para lesões glandulares. Preparações
  17. 17. de citologia em meio líquido reduzem artefatos que interferem na performance diagnóstica, masseu valor para a identificação de alterações glandulares ainda não foi suficientemente estudado.Assim, confiar na citologia cervical para excluir lesões glandulares pode ser arriscado. A utilizaçãodo teste para DNA de HPV isolado ou combinado com o rastreamento de lesões glandularespodem contribuir para minimizar as limitações de ambos, esfregaço convencional e citologia emmeio líquido, para diagnosticar anormalidades glandulares (MOREIRA, 2008).Dessa forma, mulheres que foram rastreadas por teste para HPV em conjunto com teste dePapanicolaou tiveram uma redução de aproximadamente 40% no risco de NIC 2 ou 3 ou câncerem sessões de rastreamento subseqüentes, comparadas com mulheres que foram rastreadas comteste de Papanicolaou isoladamente. Se essa redução de risco for confirmada em sessões derastreamento subseqüentes, pode ser possível um aumento no intervalo de rastreamento,requerendo menos testes de Papanicolaou e reduzindo os custos do rastreamento inicial(NAUCLER, 2007).Métodos tradicionais de rastreamento para câncer de colo uterino e métodos inovadores,ainda que necessitem de estudos adicionais, quando integrantes de programas de rastreamentoorganizados e direcionados para a realidade da população alvo, podem contribuir para atransposição de barreiras financeiras, sociais e culturais e o estabelecimento de uma amplacobertura no rastreamento de lesões precursoras e desse câncer, principalmente em seusestágios iniciais.6 DISCUSSÃOApesar do considerável sucesso do rastreamento inicial para prevenção de câncer de colo uterino,o teste de Papanicolaou não tem correspondido às expectativas de redução em larga escala daincidência deste tipo de câncer. O rastreamento parece ser eficaz para apenas uma pequena parte dapopulação mundial, os países desenvolvidos de uma maneira geral. Os tipos de HPV 16 e 18 sãoresponsáveis por 2/3 dos casos de câncer de colo uterino em todo o mundo. Apesar de a maioria dasinfecções por HPV serem transitórias e assintomáticas, infecções persistentes por tipos de HPV de altorisco podem causar lesões pré-cancerosas e progressão para o câncer. O condiloma acuminado e asverrugas genitais induzidos pelos tipos de HPV 6 e 11 são freqüentes entre os jovens e difíceis deconduzir. A extensão e o ônus da infecção por HPV são consideráveis, bem como o impacto psicológicoe emocional das doenças associadas a esse vírus (MONSONEGO, 2007).Considerando que o câncer de colo uterino é o evento final da infecção crônica por HPV e que háum longo período de tempo entre a infecção viral inicial e a carcinogênese, esse câncer pode serprevenido através da vacinação anti-HPV, embora para a maioria das mulheres que já tenham sidoinfectadas o rastreamento convencional e a ressecção de lesões precisem ser enfatizados.Gerações mais jovens têm uma maior prevalência de tipos oncogênicos de HPV e estãoprovavelmente sob um maior risco para câncer de colo uterino que as gerações anteriores. Isto implica
  18. 18. que estratégias de prevenção para proteger populações jovens de cânceres associados ao HPVnecessitam ser fortalecidas e, por esta razão, a implantação organizada da vacinação anti-HPV, sejabivalente ou quadrivalente, e de programas de rastreamento eficazes devem ser consideradas, a fim deacelerar o controle da doença e aumentar a eficácia de programas de prevenção (DILLNER, 2008).A vacina profilática anti-HPV, que protege contra lesões pré-cancerosas e cancerosas associadascom esse vírus, pode salvar vidas, reduzir gastos com intervenções diagnósticas e terapêuticas e tersubstanciais benefícios individuais e coletivos. Ensaios clínicos com vacinas anti-HPV para prevenção decâncer de colo uterino e condiloma têm mostrado resultados marcantes. A eficácia vacinal tem sidodemonstrada em meninas jovens nunca expostas ao vírus e apenas para lesões associadas com os tiposvirais específicos presentes nas vacinas. Dados preliminares indicam que a vacinação é eficaz tambémem mulheres que apresentaram remissão espontânea prévia da infecção por HPV. Não há efeitosterapêuticos para lesões pré-existentes ou em portadores assintomáticos do vírus. A vacinação anti-HPVpode também beneficiar mulheres com mais de 26 anos de idade que não tenha sido exposta ao tipos deHPV 6, 11, 16 ou 18 e aquelas que podem ter novos parceiros no futuro.Estratégias de vacinação precisam ser individualizadas de acordo com a realidade dos recursosdisponíveis em cada país e com o perfil da população alvo para os programas de prevenção e derastreamento. É importante destacar que as vacinas anti-HPV disponíveis não protegem contra todos ostipos de HPV associados com o câncer de colo uterino. Assim, programas de prevenção e derastreamento devem ser continuados, pois vacinação e rastreamento são métodos complementares esinérgicos que constituem juntos os mais novos padrões para a prevenção dessas doenças associadasao HPV.7 CONCLUSÃOO câncer de colo uterino é o segundo tipo de câncer mais comum em mulheres e está associadocom infecção por HPV em 99,7% dos casos. Programas de prevenção e de rastreamento têm reduzidosignificativamente a morbidade e a mortalidade por esse tipo de câncer, principalmente em paísesdesenvolvidos. A vacinação anti-HPV contra os tipos 16 e 18, responsável por 70% dos casos, podecontribuir para a redução do ônus dessa doença.
  19. 19. A validade dos testes para HPV no rastreamento do câncer de colo uterino e o licenciamento e adisponibilidade de vacinas altamente eficazes contra os tipos de HPV 16 e 18 constituem elementosimportantíssimos para programas de prevenção e de rastreamento eficazes, podendo ser utilizados demaneira sinérgica. Entretanto, esta já é uma realidade para os países desenvolvidos, enquanto para ospaíses em desenvolvimento ainda é um desafio.A interação do HPV com o sistema imune tem sido largamente estudada, mas os resultados aindasão inconclusivos por várias razões. Até o momento, não foi possível compreender completamente osmecanismos de regulação do sistema imune com destruição de células neoplásicas na cérvice uterina.Assim, com a finalidade de acelerar o controle do câncer de colo uterino e tratar as infecções em curso, odesenvolvimento continuado de vacinas terapêuticas anti-HPV é mandatório. Essas vacinas ageminduzindo resposta imune anti-tumoral HPV-tipo-específica. A presença de anticorpos HPV-específicosno soro é considerada um marcador de infecção passada, entretanto subestimam a verdadeira exposiçãoao vírus, uma vez a resposta humoral ao vírus é fraca e lenta e ocorre em apenas 50-60% dos casos.Atualmente, a prevenção primária é possível através da imunização com vacinas anti-HPVeficazes; e a prevenção secundária é feita através do advento de testes para HPV cada vez maissensíveis com a função auxiliar de melhorar a eficácia dos programas de rastreamento baseados nacitologia cervical isolada. Apesar da vacinação universal de adolescentes e mulheres jovens ser umaestratégia desejável, os custos decorrentes permanecem um obstáculo significativo, mesmo em paísesdesenvolvidos.Apesar de tudo, existem falhas nos programas de prevenção e de rastreamento mesmo em paísesdesenvolvidos. Em alguns países que possuem programas altamente qualificados e coberturapopulacional satisfatória 25% dos carcinomas de células escamosas, ainda assim, ocorrem em pacientesque foram adequadamente rastreadas. Vale ressaltar também que a prevenção e o rastreamento dosadenocarcinomas necessitam de estudos adicionais.Os avanços nas estratégias de rastreamento e de prevenção, bem como no diagnóstico dainfecção por HPV podem permitir a eliminação do câncer de colo uterino globalmente, entretanto osprogramas de prevenção e de rastreamento atendem realidades bastante diversas e, dessa forma,precisam ser individualizados considerando as peculiaridades de cada país. É, portanto, necessária autilização racional desses métodos a fim de evitar aumentos insustentáveis nos custos e potenciaisdanos aos sistemas públicos de saúde, bem como aos usuários desses sistemas.
  20. 20. REFERÊNCIASAnorlu RI, Ola ER, Abudu OO. Low cost methods for secondary prevention of cervical cancer indeveloping countries. Niger Postgrad Med J 2007;14(3):242-6.Ault KA. Human papillomavirus vaccines and the potential for cross-protection between relatedHPV types. Gynecol Oncol 2007;107(Suppl 1):S31-3.Behtash N, Mehrdad N. Cervical cancer: screening and prevention. Asian Pac J Cancer Prev2006;7(4):683-6.Bohmer G, van den Brule AJ, Brummer O, et al. No confirmed case of human papillomavirus DNA-negative cervical intraepithelial neoplasia grade 3 or invasive primary cancer of the uterine cervixamong 511 patients. Am J Obstet Gynecol 2003;189:118-20.Bosch FX, Lorincz A, Munoz N, et al. The causal relation between human papillomavirus and cervicalcancer. J Clin Pathol 2002;55:244-65.Castellsague X, Bosch FX, Munoz N. Environmental cofactors in HPV carcinogenesis. Virus Res2002;89:191-9.de Villiers EM, Fauquet C, Broker TR, et al. Classification of papillomaviruses. Virology 2004;324:17-27.Dillner L, Pagliusi S, Bray F, et al. Strenghtening prevention programs to eliminate cervical cancer inthe Nordic countries. Acta Obstet Gynecol Scand 2008;87(5):489-98.Gakidou E, Nordhagen S, Obermeyer Z. Coverage of cervical cancer screening in 57 countries: lowaverage levels and large inequalities. PLoS Med 2008;5(6):863-8.Garcia FA, Saslow D. Prophylactic human papillomavirus vaccination: a breakthrough in primarycervical cancer prevention. Obstet Gynecol Clin North Am 2007;34(4):761-81.Grassmann K, Wilczynski SP, Cook N, et al. HPV6 variants from malignant tumors with sequencealterations in the regulatory region do not reveal differences in the activities of the oncogenepromoters but do contain amino acid exchanges in the E6 and E7 proteins. Virology 1996; 223:185-97.Grussendorf-Conen EI. Anogenital premalignant and malignant tumors (including Buschke-Lowenstein tumors). Clin Dermatol 1997;15:377-88.Hakim AA, Lin OS, Wilczynski S, et al. Indications and efficacy of the human papillomavirus vaccine.Curr Treat Options Oncol 2007;8(6):393-401.Hoory T, Monie A, Gravitt P, et al. Molecular epidemiology of human papillomavirus. J Formos MedAssoc 2008;107(3):198-217.
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  22. 22. Anexo 7 das IPG da EsSExTERMO DE CESSÃO DE DIREITOS SOBRE O TRABALHO MONOGRÁFICOEu, Ciandra Tauil Vitorino Soares, regularmente matriculada noCurso de Formação de Oficiais, da especialidade Ginecologia e Obstetrícia, naEscola de Saúde do Exército, autor do Trabalho de Conclusão de Cursointitulado de Câncer de colo uterino programas de prevenção e derastreamento, autorizo a EsSEx a utilizar meu trabalho para uso específico noaperfeiçoamento e evolução da Força Terrestre, bem como a divulgá-lo porpublicação em revista técnica ou outro veículo de comunicação.A EsSEx poderá fornecer cópia do trabalho mediante ressarcimento dasdespesas de postagem e reprodução. Caso seja de natureza sigilosa, a cópiasomente será fornecida se o pedido for encaminhado por meio de umaorganização militar, fazendo-se a necessária anotação do destino no Livro deRegistro existente na Biblioteca.É permitida a transcrição parcial de trechos dos trabalhos para comentários ecitações desde que sejam transcritos os dados bibliográficos dos mesmos, deacordo com a legislação sobre direitos autorais.A divulgação do trabalho, por qualquer meio, somente pode ser feita com aautorização do autor e da Diretoria de Ensino da EsSEx.___________________________________________________Ciandra Tauil Vitorino Soares
  23. 23. CÂNCER DE COLO UTERINOprogramas de prevenção e de rastreamento1º Ten Al CIANDRA TAUIL VITORINO SOARESRio de Janeiro, ____ de ____________ de 2008Trabalho de conclusão de curso apresentado àEscola de Saúde do Exército, como requisito parcialpara aprovação no Curso de Formação de Oficiaisdo Serviço de Saúde, especialização em AplicaçõesComplementares às Ciências Militares.COMISSÃO DE AVALIAÇÃOFRANCISCO DAS CHAGAS MEDEIROSVERA REGINA BAHIENSE FERROREJANE DE LIMA FRUSCA

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