Artrose o preço de vivermos mais

495 visualizações

Publicada em

0 comentários
0 gostaram
Estatísticas
Notas
  • Seja o primeiro a comentar

  • Seja a primeira pessoa a gostar disto

Sem downloads
Visualizações
Visualizações totais
495
No SlideShare
0
A partir de incorporações
0
Número de incorporações
1
Ações
Compartilhamentos
0
Downloads
1
Comentários
0
Gostaram
0
Incorporações 0
Nenhuma incorporação

Nenhuma nota no slide

Artrose o preço de vivermos mais

  1. 1. Osteoartrose: o preço de vivermos mais?Alexandrina Ferreira Mendes, Laboratório de Farmacologia da Faculdade de Farmáciae Centro de Neurociências e Biologia Celular, Universidade de CoimbraCorrespondência para afmendes@ff.uc.ptIntrodução: as doenças músculo-esqueléticasNos países desenvolvidos, a esperança de vida tem vindo a aumentarprogressivamente nas últimas décadas, o que tem conduzido ao aumento daincidência de doenças não transmissíveis, entre as quais se destacam as que afectamo sistema músculo-esquelético. A este propósito, o Director-geral da OrganizaçãoMundial de Saúde afirmou recentemente que “as doenças músculo-esqueléticas são aprincipal causa de morbilidade a nível mundial, tendo uma influência substancial nasaúde e qualidade de vida das pessoas e infligindo uma enorme sobrecargaeconómica aos sistemas de saúde dos vários países” (WHO Technical Report Series919. 2003). A necessidade de redução do impacto social e económico associado aestas doenças levou à declaração da “Década do Osso e da Articulação”, de 2000 a2010, por um conjunto de sociedades médico-científicas de vários países e sob osauspícios da Organização das Nações Unidas. Os principais objectivos desta iniciativasão (“The initiative. Guest editorial”. Bone and Joint Decade Online):promover a tomada de consciência do peso crescente das doençasmúsculo-esqueléticas na sociedadepromover a aquisição pelos doentes de uma atitude pró-activarelativamente aos seus cuidados de saúdepromover meios de prevenção e tratamento economicamente efectivosavançar o conhecimento sobre as doenças músculo-esqueléticas atravésda investigação científica, para melhorar a sua prevenção e tratamentoEntre as patologias englobadas neste grupo nosológico, as doenças artríticas ouartrósicas são a principal causa de deficiência e incapacidade motora a nível mundial.Estas doenças afectam as articulações móveis ou diartroses, nomeadamente asarticulações sinoviais (fig.1), englobando um grande número de patologias distintas,quer quanto à etiologia, quer em relação às características fisiopatológicas e evoluçãoclínica. Apesar dessa diversidade, todas as doenças artríticas apresentam comocaracterísticas mais proeminentes e comuns, a destruição da cartilagem articular,responsável pela perda de mobilidade e incapacidade física, e a dor que envolve asestruturas articulares e periarticulares, acompanhadas por episódios variáveis deinflamação local.
  2. 2. Figura 1. Representação esquemática da organização e principais estruturas de umaarticulação sinovial.Epidemiologia e impacto sócio-económico da osteoartroseA osteoartrose ou osteoartrite (OA) é a doença articular mais comum e umaimportante causa de incapacidade física, sendo a principal causa de incapacidadelaboral nos indivíduos com mais de 50 anos de idade. Os estudos epidemiológicosdisponíveis indicam que a OA afecta 10-15% da população mundial, apresentandouma incidência superior a 60% nos homens e a 70 % nas mulheres com mais de 65anos de idade. Sendo a idade o principal factor de risco para a OA e estimando-se queem 2020 mais de 30% da população europeia tenha mais de 65 anos de idade, édesde já previsível um acréscimo significativo na incidência desta doença naspróximas décadas, tornando-se um problema de saúde pública cada vez maisimportante. De facto, os custos directos (nomeadamente em consultas médicas,medicamentos, fisioterapia e cirurgia) e indirectos (diminuição da produtividade,absentismo laboral e reforma antecipada por invalidez) associados à OA têm vindo aaumentar substancialmente, podendo vir a tornar-se incomportáveis para qualquersistema de saúde, se a tendência de aumento crescente da sua incidência não seinverter e/ou se não se encontrarem rapidamente meios eficazes de prevenção etratamento.Mais ainda, como a obesidade é também um importante factor de risco para aOA e a sua incidência tem vindo a aumentar significativamente, a ocorrênciaconcomitante destes dois factores, envelhecimento da população e obesidade,determinará, a curto prazo, um aumento dramático da prevalência da OA e dos custossocio-económicos que lhe estão associados, representando, por isso, um problema desaúde pública que urge minorar.Osso subcondralEspaço articular(com líquido sinovial)Cartilagem articularCápsula fibrosaMembranasinovial
  3. 3. Classificação e etiologia da OAA OA não é, provavelmente, uma entidade nosológica única, antesrepresentando um conjunto de patologias distintas, com etiologias diferentes, mascaracterísticas biológicas, morfológicas e clínicas semelhantes. Define-se, por isso,como um síndrome degenerativo que afecta primariamente a cartilagem articular,provocando a sua destruição progressiva, mas que envolve todos os tecidosarticulares, nomeadamente a membrana sinovial, a cápsula articular, músculos etendões periarticulares e ligamentos, manifestando-se sobretudo por dor, rigidez eperda de mobilidade, sendo altamente incapacitante. Embora clinicamente não haja,em geral, manifestações inflamatórias para além da dor, por vezes ocorrem episódiosde inflamação mais intensa, com os sinais clínicos característicos e semmanifestações sistémicas.A OA pode ocorrer em qualquer articulação, mas observa-se com maisfrequência nas grandes articulações de carga, nomeadamente no joelho, na anca e nacoluna vertebral, mas ocorrendo também com frequência nas pequenas articulaçõesda mão e, mais raramente, do pé. Geralmente, é localizada, restringindo-se a umaúnica região, embora possa ocorrer de forma generalizada, afectando múltiplasarticulações.Tabela 1: Principais factores de risco para a osteoartriteQuanto à etiologia, distinguem-se habitualmente dois tipos de OA: a idiopáticaou primária, cuja etiologia é desconhecida, mas que está claramente associada aoenvelhecimento, e a secundária em que existe uma causa identificável, sendo maisGenéticosSexoDoenças hereditárias envolvendo genes de proteínas específicas da matriz dacartilagem articular (geralmente associadas a condrodisplasias)Outras doenças hereditárias do osso e articulaçõesRaça/etnia (maior incidência de OA do joelho em mulheres negras do quecaucasianas)Predisposição familiar (verificada especialmente em relação à OA da mão)Não genéticosIdade (com o consequente envelhecimento ou senescência celular)Doenças metabólicas (obesidade, Diabetes Mellitus)MenopausaDoenças ósseas e articulares do desenvolvimento e adquiridasNeuropatias periféricas (causando fraqueza muscular e, provavelmente, instabilidadearticular)MecânicosExercício físico e desportos envolvendo elevado impacto (esqui, futebol, basquetebol,etc.)Ocupação profissional (sobrecarga de alguma articulação por utilização repetitiva)Traumatismos articularesCirurgia articular prévia (ex. meniscectomia total)
  4. 4. frequentemente provocada por traumatismos, mas decorrendo também de outraspatologias, nomeadamente metabólicas e do desenvolvimento. Independentemente dacausa ser ou não conhecida, diversos factores foram identificados como contribuindosignificativamente para o desenvolvimento e progressão da OA, podendo agrupar-seem três categorias principais: factores genéticos, não genéticos e mecânicos, isto é,que de algum modo sujeitam a articulação a forças excessivas ou por períodosdemasiado prolongados (tabela 1).A articulação como órgão alvo da OAA cartilagem articular é um tecido altamente especializado que suporta e distribuias forças exercidas em cada momento sobre a articulação e constitui uma superfícielisa, praticamente isenta de atrito que permite o deslizamento das extremidadesósseas articulares. Estas propriedades únicas resultam da natureza e composição dasua matriz extracelular, composta maioritariamente por fibrilhas de colagénio do tipo IIque lhe conferem resistência e força tênsil e por grandes agregados de proteoglicanose ácido hialurónico que se encontram embebidos na rede colagénia e que conferem àcartilagem a deformabilidade e elasticidade que lhe são características. A cartilagemarticular (fig. 2) é desprovida de vasos sanguíneos e linfáticos e de nervos, sendoconstituída por um único tipo de célula, o condrócito que é responsável pela síntese eremodelação dos diversos componentes moleculares da matriz, o que implica amanutenção de um equilíbrio dinâmico entre os processos de síntese e degradaçãodesses componentes.Figura 2. Cartilagem articular humana normal (imagem obtida por microscopia óptica,ampliação de 100x).A homeostasia da cartilagem envolve assim um equilíbrio dinâmico entrediversos factores, incluindo forças mecânicas e mediadores químicos, nomeadamentehormonas, factores de crescimento e citocinas, alguns dos quais favorecem a síntesedos componentes da matriz, enquanto outros estimulam maioritariamente respostasCondrócitoSuperfície da cartilagem
  5. 5. catabólicas necessárias ao seu turnover e renovação. Diversos factores, como osindicados na tabela 1, podem, isoladamente ou combinados, causar modificaçõesqualitativas e/ou quantitativas nos processos bioquímicos do condrócito que, por suavez, podem alterar o equilíbrio entre os processos de síntese e degradação doscomponentes da matriz, contribuindo para o desenvolvimento e progressão da OA(fig.3). Independentemente da causa, à medida que a doença progride, a cartilagemarticular vai degenerando, o que se traduz na presença de zonas de fibrilhação (asuperfície da cartilagem torna-se irregular), fissuras, ulceração e perda focal dasuperfície articular em toda a sua espessura. Paralelamente, ocorrem alterações doosso subjacente, ocorrendo esclerose subcondral, ao mesmo tempo que nas margensda cartilagem há desenvolvimento de osteofitose (crescimento anormal do ossoformando pequenas saliências ósseas revestidas por fibrocartialgem) que deforma aarticulação e pode limitar os movimentos.A membrana sinovial e a cápsula articular sofrem também alterações que podemir da hiperplasia à fibrose, com maior ou menor evidência de reacção inflamatória.Mesmo nas fases em que não há inflamação clinicamente evidente, encontram-se nolíquido sinovial dos doentes com OA, numerosos mediadores inflamatórios, incluindocitocinas pró-inflamatórias como a Interleucina-1 (IL-1) e o Factor de NecroseTumoral- (TNF), prostaglandinas, leucotrienos e nitritos (resultantes da oxidaçãoespontânea do óxido nítrico) que sugerem a existência de uma reacção inflamatórialocal. Por isso, a OA é hoje considerada, não apenas uma doença degenerativa, masuma doença inflamatória crónica na qual a produção de mediadores inflamatórioscontribui para a perpetuação do processo destrutivo que afecta a cartilagem e todos osoutros tecidos articulares e periarticulares, em especial o osso subcondral e amembrana sinovial (fig.3).Terapêutica actual da OAAs modalidades terapêuticas disponíveis são essencialmente paliativas,dirigindo-se, sobretudo, às manifestações do processo inflamatório crónico,nomeadamente à dor, não sendo ainda possível impedir a progressão da doença, neminduzir a regeneração de cartilagem perfeitamente funcional. Na maioria dos casos eapós períodos bastante longos caracterizados por incapacidade física acentuada e dorde intensidade moderada a elevada, o último e único recurso é a cirurgiaendoprostética de reconstrução articular.
  6. 6. Figura 3. Diversos factores podem actuar no condrócito levando ao desequilíbrio entre osprocessos de síntese e degradação da matriz, resultando na produção excessiva de enzimasque degradam os seus componentes (colagenases, agrecanases, etc.), na síntese decomponentes que não fazem parte da sua composição normal (colagénios I e III, etc.) e naprodução de mediadores inflamatórios e catabólicos − NO, espécies reactivas de oxigénio(ROS), prostaglandinas, etc. − que actuam no condrócito e no sinoviócito amplificando estasrespostas e perpetuando o processo degradativo e inflamatório, com a consequente destruiçãoprogressiva da matriz da cartilagem e desenvolvimento de OA.Antes disso, porém, a intervenção terapêutica na OA depende da fase dadoença em que é instituída. A prevenção primária é o objectivo ideal, mas só éexequível em relação a alguns factores de risco, nomeadamente desequilíbrios edesalinhamentos articulares que são causa de stress mecânico e que podem sercorrigidos ou, pelo menos, minorados pela utilização de dispositivos ortopédicos. Aobesidade é outro factor de risco que importa eliminar para impedir ou, pelo menos,retardar o desenvolvimento de OA.Por outro lado, tem-se assistido nos últimos anos a um grande esforço nosentido de se identificarem marcadores específicos e suficientemente precoces quepermitam o diagnóstico da doença numa fase assintomática, anterior ao aparecimentode alterações visíveis radiologicamente, e em que a progressão ainda possa serimpedida. Porém, os marcadores actualmente disponíveis são úteis apenas naavaliação da actividade da doença e na determinação do prognóstico, isto é, da maiorou menor probabilidade da doença progredir rapidamente para a fase terminal em quea cirurgia é inevitável.Quando a doença está já estabelecida e é clinicamente evidente, a escolha daterapêutica depende de vários factores, nomeadamente da avaliação rigorosa doSinoviócitoCartilagem CondrócitoMembrana sinovialOsso subcondralCartilagemCondrócitoOsso subcondralFactores decrescimento ósseoOsteofitoseEnzimasdegradativasMediadoresinflamatórios(NO, ROS, PGs)Stress mecânicoFactores genéticosMediadorespró-inflamatóriosSenescência celular
  7. 7. estado e gravidade da doença e dos objectivos a atingir que dependem também dasexpectativas do doente, particularmente em relação à capacidade motora. Em síntese,os objectivos terapêuticos na OA são eliminar a dor, manter a mobilidade, reduzir aincapacidade funcional e limitar a progressão da doença. Para isso, geralmenteassocia-se a terapêutica farmacológica à não farmacológica (educação do doente,terapia física e ocupacional, perda de peso, dispositivos auxiliares).Dentro da primeira categoria, distinguem-se dois grandes grupos: o daterapêutica sintomática em que se utilizam essencialmente fármacos com actividadeanalgésica. O paracetamol, pela menor incidência e gravidade de efeitos secundáriosadversos, é o fármaco de primeira linha, seguido pelos anti-inflamatórios nãoesteróides (AINEs) e pelos inibidores selectivos da Ciclooxigenase-2. O tramadol eanalgésicos opiáceos são também utilizados nas situações de dor mais intensa. Alémdestes, os corticosteróides, administrados localmente por injecção intra-articular, sãotambém utilizados com frequência, embora haja alguma controvérsia quanto à suaeficácia relativa, possíveis efeitos adversos e propriedades condroprotectoras.Paralelamente e sobretudo quando há inflamação dos tecidos periarticulares, utilizam-se também AINEs em aplicação tópica na pele sobre a articulação afectada.O outro grupo de fármacos utilizados na terapêutica da OA é o dos chamados“fármacos sintomáticos de acção lenta na osteoartrite” (“SYmptomatic Slow ActingDrugs in OsteoArthritis”, SySADOA), designação atribuída ao constatar-se que os seusefeitos, incluindo a redução da dor, requerem uma administração prolongada para sefazerem notar. Estes fármacos não são ainda considerados verdadeiros“modificadores da doença osteoartrítica” (“Disease Modifying OsteoArthritis Drugs”,DMOAD), isto é, capazes de inibir o processo de degradação da cartilagem, porqueapesar de in vitro terem demonstrado efeitos condroprotectores e/ou anti-catabólicossignificativos e potencialmente importantes no contexto da patogénese da OA, osefeitos clínicos parecem comparativamente modestos, embora seja necessário maistempo e mais estudos para se poderem avaliar em toda a sua extensão.Entre os fármacos actualmente incluídos nesta categoria, destacam-se aDiacereína, a Licofelona, o Ácido Hialurónico, o Sulfato e o Cloridrato de Condroitina eo Sulfato de Glucosamina. Dentro deste grupo, a Diacereína merece especialdestaque porque demonstrou, em ensaios clínicos, reduzir a necessidade de recurso aanalgésicos mesmo após suspensão da terapêutica, o que sugere a existência deefeitos modificadores do curso da doença. No entanto, quando comparado com osAINEs, a redução da dor e a melhoria funcional foram idênticas, não aparentandopossuir vantagens significativas. Contudo, a melhor tolerabilidade, com uma reduzidaincidência de efeitos adversos e quase total ausência de efeitos graves, representa
  8. 8. uma clara vantagem sobre aquele grupo. Esta característica é, aliás, comum a todosos fármacos incluídos neste grupo, o que associado aos mecanismos de acção jáidentificados e aos efeitos observados clinicamente, sugere que estes fármacos têm,de facto, capacidade para inibir e talvez reverter os processos catabólicoscaracterísticos da OA.A diminuta eficácia terapêutica observada e as discrepâncias verificadas entrediferentes estudos podem dever-se mais à fase da doença em que aqueles fármacosforam avaliados e aos parâmetros medidos, do que à ausência de eficácia. De facto,nas fases tardias da doença em que a destruição da cartilagem é extensa, é provávelque já não seja possível reverter o processo, isto é, originar a produção de novacartilagem, pelo que o bloqueio do processo destrutivo por si só não é suficiente paraoriginar melhorias clinicamente significativas. Seja como for, só a realização de maisensaios clínicos, sobretudo incluindo doentes em fases mais precoces da doença,poderá esclarecer estas questões e determinar a real eficácia destes fármacos.Perspectivas futurasDurante muito tempo, o desgaste mecânico da cartilagem, devido ao usocontinuado e inevitável de uma vida em movimento, foi considerado o principalmecanismo responsável pela destruição da cartilagem articular. Assim sendo, a OAseria uma inevitabilidade do nosso próprio envelhecimento e pouco ou nadapoderíamos fazer para alterar o seu curso. Porém e embora a idade sejainegavelmente o principal factor de risco para a OA, nem todas as pessoasdesenvolvem a doença, mesmo considerando as faixas etárias em que a prevalência émaior. A questão que surge naturalmente é pois, como é que o envelhecimentofavorece o desenvolvimento desta doença? Apesar de estarmos ainda muito longe deencontrar a resposta cabal a esta questão, nas últimas décadas e graças aodesenvolvimento e aplicação das metodologias da Biologia Celular e Molecular aoestudo da fisiologia da cartilagem e da patogénese da OA, foram identificados váriosprocessos celulares a nível do condrócito que parecem desempenhar um papelrelevante na génese e progressão da doença, constituindo, assim, potenciais alvosterapêuticos. Os SySADOA ou DMOAD já introduzidos na terapêutica são exemplodisto mesmo, actuando em muitos daqueles processos.Mais recentemente, tem vindo a ganhar consistência uma nova hipótesesegundo a qual a senescência ou envelhecimento do condrócito altera a suacapacidade de resposta aos inúmeros estímulos mecânicos, inflamatórios etraumáticos a que a cartilagem está sujeita, levando ao desequilíbrio das suas funçõesbiossintéticas e consequentemente ao desenvolvimento e progressão da OA. Esta
  9. 9. nova perspectiva abre um campo completamente novo para o desenvolvimento deterapêuticas dirigidas directamente à reversão dos processos responsáveis peloenvelhecimento celular, de modo a restaurar a capacidade de resposta do condrócitoàqueles estímulos. Embora esta hipótese esteja ainda num plano conceptual, abre já apossibilidade de a OA não ser o preço inevitável de vivermos mais, mas antes umdesafio para a descoberta de novas possibilidades de intervenção terapêutica.O trabalho de investigação desenvolvido pela autora é actualmente financiado pelaFundação para a Ciência e Tecnologia (Projecto nº PTDC/SAU-OSM/67936/2006) epelo Centro de Neurociências e Biologia Celular da Universidade de Coimbra.Bibliografia de referênciaAigner T, Haag J, Martin J, Buckwalter J. Osteoarthritis: aging of matrix and cells − going for aremedy. Curr Drug Targets. 2007; 8: 325-31.Bone and Joint Decade Report 2005. ISBN 91-975284-3-9. Disponível emhttp://www.boneandjointdecade.org/ViewDocument.aspx?ContId=1138Castellacci E, Polieri T. Antalgic and clinical tolerability of hyaluronic acid in patients withdegenerative diseases of knee cartilage: an outpatient treatment survey. Drugs Exp Clin Res.2004; 30: 67-73.Goldring M. Update on the biology of the chondrocyte and new approaches to treatingcartilage diseases. Best Practice Res Clin Rheumatol. 2006; 20:1003-25Herrero-Beaumont G, Rovati LC. Use of crystalline glucosamine sulfate in osteoarthritis.Future Rheumatol. 2006; 1: 397-414.Martel-Pelletier J, Boileau C, Pelletier JP, Roughley PJ. Cartilage in normal and osteoarthritisconditions. Best Practice Res Clin Rheumatol. 2008; 22: 351-84.Mendes AF, Caramona MM, Carvalho AP, Lopes MC. Diacerhein and Rhein preventinterleukin-1 -induced nuclear factor- B activation by inhibiting the degradation of inhibitor B-. Pharmacol. Toxicol. 2002; 91: 22-28.Michel BA, Stucki G, Frey D, De Vathaire F, Vignon E, Bruehlmann P, Uebelhart D.Chondroitins 4 and 6 sulfate in Osteoarthritis of the knee. A randomized, controlled trial.Arthritis Rheum. 2005; 52. 779-786.Rosa SC, Judas F, Lopes MC, Mendes AF. Nitric oxide synthase isoforms and NF- B activityin normal and osteoarthritic human chondrocytes: regulation by inducible nitric oxide. NitricOxide. Published Online First: July 17, 2008; doi: 10.1016/j.niox.2008.07.005.“The initiative. Guest editorial”. Bone and Joint Decade Online, disponível emhttp://www.boneandjointdecade.org/default.aspx?contId=229WHO Technical Report Series 919. 2003. Disponível emhttp://whqlibdoc.who.int/trs/WHO_TRS_919.pdf

×