Artrose nova abordagem terapêutica

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Artrose nova abordagem terapêutica

  1. 1. Director: J. A. Aranda da SilvaNovembro/Dezembro2005Boletim do CIMc e n t r o d e i n f o r m a ç ã o d o m e d i c a m e n t oO R D E M D O S F A R M A C Ê U T I C O SNova abordagem terapêutica na osteoartroseA osteoartrose (OA) constitui a patologia articular crónicade maior prevalência no mundo, a que estão associadoselevados custos na área da saúde. É uma patologia articulardegenerativa de etiologia pouco conhecida, caracterizadapela perda progressiva da cartilagem articular, causandouma elevada incapacidade entre os idosos, reflectindo-sena qualidade de vida dos doentes. São factores de risco:a idade avançada (> 65 anos), a obesidade, traumatismose sobrecarga contínua nas articulações (exercício físico in-tenso, determinadas profissões...). Manifesta-se por dorintensa na articulação do joelho, ancas ou mãos associadaa outros sintomas como a inflamação, rigidez e alteraçõesna mobilidade dos doentes.1,2Não existe um tratamento eficaz para evitar a histórianatural da doença, daí que o objectivo terapêutico sejareduzir a dor e a inflamação articular. O tratamento destapatologia torna-se mais eficaz quando são tomadas me-didas não farmacológicas como a educação do doente efamiliares, a perda de peso, o exercício físico moderadoacompanhado por fisioterapeutas e a utilização de dispo-sitivos ortopédicos específicos.1,2A terapêutica utilizada no tratamento da osteoartrose (qua-dro I) pode ser classificada em 2 grupos:FármAcoSque moDiFicAm A SiNtomAtologiAFármacos de acção rápidaEstes fármacos têm como objectivo minimizar a dor, a in-capacidade funcional e facilitar a mobilidade do doente eincluem os analgésicos, anti-inflamatórios não esteróides(AINEs), corticóides, entre outros. Do ponto de vista clínico,actuam de uma forma rápida e potente, porém não sãocapazes de modificar a evolução natural da doença e coma sua suspensão os sintomas reaparecem. Alguns autoresconsideram que o efeito analgésico dos AINEs e corticói-des poderia agravar indirectamente o desgaste naturalda articulação devido a sobrecarga funcional existente nafase de inflamação aguda, desaconselhando o seu uso.Por outro lado os problemas de segurança, especialmenteos gastrintestinais, renais e hepáticos contribuem paraa sua utilização restrita, especialmente em terapêuticasprolongadas.2,3Estes grupos terapêuticos não serão abor-dados, tendo esta revisão o objectivo de focar os novosfármacos desenvolvidos especificamente para esta pa-tologia.Fármacos de acção sintomática lentaSão fármacos em que o início da acção é mais tardio.Apresentam, porém, um aumento gradual da sua eficáciaclínica, sendo esta sobreponível à dos AINEs.2A melhoriados sintomas prolonga-se por um período maior (algunsmeses) mesmo após a suspensão da terapêutica. Têm comovantagem não terem efeitos adversos de grande relevânciaclínica, tornando-se mais seguros para o doente.2Sulfato de glucosamina – É um amino-monossacári-do de origem biológica, existente no organismo humano,sintetizado a partir da quitina extraída da crusta dos crus-táceos. A glucosamina desempenha um papel importantena bioquímica da cartilagem já que ela entra na compo-sição das cadeias polissacáridas dos glicosaminoglicanosessenciais da matriz da cartilagem e do líquido sinovial.quadro i – terapêutica da osteoartroseFármacos de acção sintomática rápidaanalgésicosanti-inflamatórios não esteróides (AINEs)glucocorticóides articularesFármacos de acção sintomática lentaSulfato de glucosaminaSulfato de condroitinaDiacereína1500mg/dia1000 mg/dia100 mg/diauma única toma12/12H12/12H (após refeições)Fármacos que modificam a patologia osteoartrósica – Actualmente não existe nenhum fármaco neste grupo.
  2. 2. Novembro/Dezembro2005BoletimdoCIM O seu mecanismo de acção consiste na síntese do gli-cosaminoglicano pelos condrócitos e consequentementedos proteoglicanos, podendo aumentar este processo debiossíntese nas cartilagens articulares. Possui tambémactividade anti-inflamatória independente da ciclo-oxi-genase, daí a sua excelente tolerância gastrintestinal.O papel da glucosamina na bioquímica e farmacologia dacartilagem articular é completado pela sua acção inibitóriade enzimas destruidoras da cartilagem, tais como a cola-genase, a fosfolipase A2 e enzimas lisossomais. Impedetambém a formação de radicais oxidantes dos macrófagosque danificam os tecidos. Estas acções são responsáveispela capacidade de contrariar in vivo processos reactivostais como o edema.4,5A dose aconselhada é de 1500 mg por dia, administradaem uma toma durante um período de 4 a 12 semanas.Pode ser prolongado, se necessário. O período de trata-mento pode ser repetido a intervalos de 2 em 2 meses,ou ainda na recorrência de sintomas. Não existem efeitosadversos relevantes, o que permite uma excelente ade-são à terapêutica. Por outro lado, as suas característicasfarmacocinéticas e farmacodinâmicas possibilitam, senecessário, a utilização simultânea com AINEs e analgé-sicos.1-6,8-10Porém, nos doentes diabéticos é necessário ter precauçãoporque a glucosamina interfere no metabolismo da glucose,podendo aumentar os níveis séricos devido a resistência dasua absorção por parte das células. Neste caso, será neces-sário efectuar a monitorização destes doentes.11Ácido hialurónico – É um glicosaminoglicano que existeem diversos tecidos extracelulares, inclusivamente no líqui-do sinovial. A sua administração intra-articular proporcio-na viscoelasticidade, fundamental pelas suas propriedadeslubrificantes, essenciais para a correcta estrutura da car-tilagem articular, implicando uma melhoria da mobilidadeda articulação.A sua administração é realizada uma vez por semana du-rante 3 semanas consecutivas. A sua acção tem uma du-ração de 4 a 6 meses, dependendo do doente. Neste pe-ríodo o doente melhora substancialmente a qualidade devida, não tendo muitas vezes de recorrer à terapêutica comanalgésicos e AINEs.2,6Sulfato de condroitina – Forma parte do grupo dosglicosaminoglicanos, que são importantes constituintes damatriz extracelular da cartilagem, conferindo propriedadesmecânicas e elásticas. O seu mecanismo de acção consistena retenção de água por parte dos proteoglicanos, per-mitindo o aumento do volume da cartilagem quando estásubmetida a uma força mecânica. Por outro lado, inibe asenzimas que degradam a cartilagem, estimula a síntesede proteoglicanos e colagéneo, elementos que constituema cartilagem, aumentando os seus níveis nos condrócitos,nas células tecidulares que se encontram nas macromolé-culas da cartilagem responsáveis pela regeneração óssea.Deste modo, permite assegurar as propriedades funcionaismecano-elásticas da cartilagem.Este fármaco está contra-indicado em doentes que apre-sentem hipersensibilidade cutânea e das vias respiratórias,como acontece em doentes do foro asmático.A dose aconselhada é de 1000 mg por dia, administradaem duas tomas diárias durante 3 meses. Estes ciclos detratamento podem repetir-se 2 a 3 vezes no ano, consoantea resposta terapêutica do doente.1,2,4,7,8,10,12Diacereína – É um pró-fármaco da reína, tendo uma acçãoinibidora dos sintomas agudos e crónicos de inflamação.Tem também efeitos benéficos na diferenciação celular edos tecidos envolvidos nas doenças articulares. A sínteseendógena das prostaglandinas não é antagonizada.Devido ao seu lento início de acção, o seu efeito analgé-sico é observado normalmente ao fim de 30 a 45 dias.A duração máxima de tratamento é de aproximadamen-te 6 meses.A dose recomendada é de 50 mg duas vezes ao dia, sendoadministrada após as refeições de forma a permitir umamelhor biodisponibilidade.Devido às propriedades químicas deste fármaco, poderáocorrer efeito laxante sob a forma de fezes moles e aumentodos movimentos peristálticos. Outros efeitos adversos obser-vados com menor frequência consistem em gastralgia, me-teorismo, diarreia e toxicidade hepática. Comparativamenteaos AINEs, a diacereína não demonstrou nenhum potencialulcerogénico para o tracto gastrointestinal.1,2,13,14É um fármaco que apresenta efeitos adversos relevantes,daí que a sua utilização tem sido restrita, dando-se prefe-rência ao sulfato de glucosamina.coNcluSãoActualmente a terapêutica da OA está baseada numaconcepção farmacológica mais natural (quadro I) tendoem conta a fisiopatologia da doença e o papel que estasnovas moléculas (tais como o sulfato de glucosamina e oácido hialurónico) podem ter, quer na prevenção da de-generação da cartilagem, quer no seu tratamento. Alémdisso, a segurança que está demonstrada representa umamelhoria da qualidade de vida do doente, com uma redu-ção nos custos despendidos pelos serviços de saúde.1,3,9,11Porém, serão necessários mais ensaios clínicos no senti-do de confirmar as vantagens da utilização destes novosfármacos em relação à terapêutica clássica, acerca dasua interferência na progressão da doença, segurança eeficácia a longo prazo e clarificar definitivamente o seumecanismo de acção.Ana maria Ferra de SousaBibliografia1. Reginster J. Y et al. J Rheumatol, 2003; 30 (Suppl 67): 4-20.2. Verges J. et al. Aten Farm, 2003; 5(6): 361-73.3. Brandt K.D. Ann Rheumatol Dis, 2004; 63(2): 117-122.4. Anon. Rev Prescrire, 2004; 24(253): 612-614.5. Viartril®-S. Resumo das Características do Medicamento. Labora-tórios Delta Lda. Junho de 2004.6. Anon. Panorama Actual Med, 2004; 28(275): 653-657.7. Leeb B. et al. J. Rheumatol, 2000; 27: 205-11.8. McAlindon T. et al. JAMA, 2000; 283: 1489-1495.9. Jordan K.R. et al. 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  3. 3. Novembro/Dezembro2005Durante os processos de oxidação libertam-se radicais li-vres.1Estudos experimentais têm mostrado que estes po-dem induzir numerosos processos patológicos.2Têm sidoimplicados na carcinogénese, na progressão de doençacardiovascular, na patogénese de sepsis e doenças ocula-res, em complicações da diabetes mellitus e na disfunçãocognitiva associada à idade.3Tem sido posta a hipótese deque certas substâncias, chamadas antioxidantes, actuemsobre os radicais livres prevenindo certas patologias.4Algunsdos nutrientes com capacidade antioxidante são: carote-nóides, vitamina C, vitamina E, selénio e zinco.1,2,5Entre oscarotenóides estão: betacaroteno (pró-vitamina A principalda dieta), alfacaroteno, luteína, zeaxantina e licopeno.6Muitos estudos têm investigado os efeitos da ingestão deantioxidantes na função imune e no risco de doenças cró-nicas incluindo cancro, problemas respiratórios e cardio-vasculares.5DoeNçA cArDiovASculArA oxidação do colesterol das lipoproteínas de baixa den-sidade (LDL-C) tem sido proposta como um factor impor-tante no desenvolvimento de aterosclerose.5,7Assim, osantioxidantes seriam potencialmente úteis na prevenção dodesenvolvimento de aterosclerose e da doença cardíaca.5,8Em estudos observacionais, as pessoas com uma alta in-gestão de vitaminas antioxidantes (caroteno, vitamina C evitamina E) na dieta, ou como suplementos dietéticos, têmgeralmente menos risco de enfarte ou acidente vascularcerebral.9No entanto, apesar dos resultados promissoresneste tipo de estudos, a maioria dos ensaios aleatorizadose controlados por placebo não têm encontrado benefício deforma conclusiva no uso de suplementos com antioxidan-tes (administrados individualmente ou em associações8) naprevenção primária ou secundária de doença cardiovascu-lar.8-11Alguns estudos têm mesmo sugerido que estes su-plementos podem ter efeitos prejudiciais.Em ensaios clínicos com betacaroteno, na prevenção pri-mária do cancro, não há prova de redução de risco cardio-vascular e alguns dados apoiam um incremento na mor-talidade total. Há resultados similares em análises sobreprevenção secundária.8Uma meta-análise12sobre efeitos cardiovasculares a longoprazo de vitaminas antioxidantes, analisando sete ensaioscontrolados e aleatorizados, conclui que o uso de vitaminaE não pode ser recomendado por rotina e que o uso de su-plementos com betacaroteno deve ser desaconselhado porum pequeno, mas significativo, aumento na mortalidade portodas as causas, incluindo a cardiovascular. Recomenda queos ensaios com betacaroteno sejam suspensos.Outra meta-análise13utilizando dados de dezanove ensaiosclínicos controlados e aleatorizados encontra uma relaçãodependente da dose entre a suplementação com vitaminaE e a mortalidade total. Nove dos onze ensaios, com altasdoses de vitamina E (≥ a 400 UI/dia) durante pelo menosum ano, mostraram aumento no risco de mortalidade portodas as causas. Os benefícios ou riscos de suplementoscom doses baixas não foram claros. O estudo conclui que sedevem evitar os suplementos de vitamina E em altas doses.Uma revisão sistemática conclui que suplementos alimen-tares com caroteno, vitamina C e vitamina E não podemser recomendados para a prevenção primária ou secundáriade doença cardiovascular.9Outros antioxidantes como flavonóides, coenzima Q10,ubiquinona, selénio ou licopeno são promovidos para pre-venir a doença cardíaca, mas os estudos ainda são menosconclusivos, sendo necessários mais ensaios.14Dos estudos observacionais, há alguma prova de que apouca ingestão de fruta e vegetais pode aumentar o riscocardiovascular. Esta conclusão não está baseada na revisãosistemática da evidência disponível, mas, tendo em vistaoutros efeitos benéficos da dieta rica em fruta e vegetais,parece razoável recomendá-la também para protecçãofrente a doenças cardiovasculares.9cANcroA maioria dos estudos epidemiológicos indicam que umadieta rica em fruta e vegetais está associada a menor inci-dência de algumas doenças malignas.10,11,15Ensaios clínicosrecentes não encontraram significativa associação entreconsumo de fruta e vegetais e cancro de diversos tipos.15Um ensaio, numa região da China com uma alta prevalên-cia de cancro gastrintestinal, observou efeitos benéficosna mortalidade total e na incidência de cancro, depois decinco anos de suplementação com doses nutricionais debetacaroteno, alfa-tocoferol e selénio.2,16Os ensaios sobre prevenção primária ou secundária nãoapoiam necessariamente os dados dos estudos observa-cionais. Os antioxidantes não têm demonstrado redução dorisco de cancro em fumadores. Na realidade, parece queos suplementos antioxidantes (não os antioxidantes dadieta) podem aumentar o risco de cancro em fumadores.5É imprescindível não negar que doses elevadas de betaca-roteno ficaram associadas a cancro nalguns estudos, não oprevenindo. Antes de se recomendar um aumento da ingestãode suplementos, deve ser considerada a probabilidade de oindividuo ter o ADN afectado (pelo tabaco, por ex.). Nessecaso, os antioxidantes provavelmente não vão prevenir oureparar o dano preexistente e os suplementos em altas do-ses podem, na realidade, inibir o mecanismo de apoptose.3Numa revisão sistemática e meta-análise15sobre o uso desuplementos antioxidantes na prevenção de cancro gastrin-testinal, nenhum ensaio com betacaroteno, vitaminas A, Ce E e selénio (sozinho ou em associação) mostrou efeitossignificativos na incidência de cancro de esófago, gástrico,colo-rectal, pancreático ou de fígado. Em alguns dos en-saios, o antioxidante aumentou a mortalidade: betacarotenoe vitamina A e betacaroteno e vitamina E aumentaram amortalidade de forma significativa. Em quatro ensaios (trêscom metodologia inadequada ou pouco clara) o selénio mos-trou uma redução na incidência de cancro gastrintestinal.Diversos estudos sugerem que os suplementos antioxidan-tes podem não ser benéficos para a prevenção do cancro.15DoeNçAS oculAreSO olho sofre um risco especial de dano oxidativo devido àsaltas concentrações de oxigénio, à grande quantidade deácidos gordos oxidáveis na retina e à exposição aos raiosultravioletas.5,17Há provas significativas indicando quea foto-oxidação, bem como outras condições oxidativas,contribuem para os processos degenerativos do olho.7,17A degeneração macular relacionada com a idade (DMRI) écausa de cegueira no idoso.5,17Alguns estudos epidemiológicosmostram que uma alta ingestão de frutos e vegetais, parti-cularmente os que têm altos níveis de luteína e zeaxantina,o uso de antioxidantes na prevenção da doença
  4. 4. Novembro/Dezembro2005BoletimdoCIMBoletim Do Cim - Publicação bimestral de distribuição gratuita da ordem dos Farmacêuticos - Rua da Sociedade Farmacêutica, 18 - 1169-075 lisboa - telf. Cim 213 191 393. Director: J. Aranda da SilvaComissão de Redacção: A. Simón (coordenadora); J. A. Aranda da Silva; m. e. Araújo Pereira; m. t. isidoro; t. Soares. os artigos assinados são da responsabilidade dos respectivos autores.diminui a incidência de DMRI.5Tem sido sugerido que a pro-gressão de DMRI pode ser diminuída com dieta rica em vita-minas antioxidantes (carotenóides, vitamina C e E), ou mine-rais (selénio e zinco).18No entanto, os resultados de estudosobservacionais relacionando a ingestão, ou os níveis sanguí-neos de antioxidantes, com a DMRI têm sido inconsistentes.17Presentemente não há evidência de que pessoas saudá-veis devam tomar antioxidantes para prevenir o início daDMRI.17Num ensaio clínico, a suplementação com antioxi-dantes e zinco pode ter beneficiado ligeiramente (atrasara progressão da doença e prevenir perda de visão) algunsdoentes com DMRI moderada a grave.18,19Serão necessá-rios mais ensaios.18Os antioxidantes estão a ser estudados na prevenção eatraso do crescimento de catarata. Estudos observacionaisencontram alguns efeitos positivos em consumidores devitamina E.7Uma formulação de vitamina C, E e betacaro-teno em alta dose aparentemente não teve efeito no de-senvolvimento ou progressão de catarata relacionada coma idade ou na diminuição da acuidade visual.20outroS eStuDoSHá investigação sobre o uso de selénio na artrite ou naSIDA (efeitos na progressão da doença e na mortalidade) etambém sobre a suplementação com vitamina E na doençade Alzheimer. Os dados são preliminares, sendo necessáriamais investigação.21Uma revisão sistemática sobre suplementação com antio-xidantes em doentes críticos concluiu que a suplementaçãocom selénio parentérico (sozinho ou em associação comoutros antioxidantes) pode estar associada a uma reduçãona mortalidade.22coNcluSãoOs antioxidantes têm sido promovidos como terapêuticapreventiva em diversas situações.14Dados epidemiológicostêm, de facto, mostrado uma forte relação inversa entre aingestão de antioxidantes, ou alimentos ricos nesses nutrien-tes e o risco de cancro e doença cardiovascular isquémica.2A avaliação da terapia com antioxidantes em humanos temgeralmente dado resultados desanimadores.8Até à data, osresultados publicados de ensaios aleatórios e controladosde suplementos com antioxidantes não têm proporcionadouma clara evidência de efeito benéfico.2Resultados de grandes ensaios multicêntricos mostraramque os suplementos antioxidantes nem sempre foram efi-cazes para reduzir a incidência de cancro ou problemas car-diovasculares, particularmente em doentes de alto risco.3Não têm confirmado o efeito benéfico potencial, e algunsdeles têm mesmo sugerido efeitos negativos para a saúde.2,3Alguns autores argúem que a falha na demonstração dobenefício com os antioxidantes é devida a dose inadequada,à duração do tratamento ou ao tipo de antioxidantes.23Os resultados positivos dos ensaios observacionais podemsugerir que os antioxidantes sejam marcadores para outrofactor que proporcione benefício.10Em geral, os melhoresresultados dos antioxidantes foram observados em estu-dos epidemiológicos com derivados da dieta. Não se sabese esses efeitos benéficos podem ser especificamente atri-buídos aos antioxidantes identificados nesses alimentos;podem ser necessários os variados nutrientes encontradosnos alimentos ricos em antioxidantes, que actuariam si-nergicamente, proporcionando os efeitos protectores.3,14A quantidade de antioxidantes nos suplementos pode sertão elevada, comparada com a dieta, que leva a um efei-to tóxico.14No desenho dos estudos será importante considerar os es-tilos de vida.3Na interpretação de estudos prospectivos decoortes, os enviesamentos são inerentes à selecção de par-ticipantes; por exemplo, as pessoas que consomem grandesquantidades de frutos e vegetais tendem a ter um estilo devida saudável. Os resultados positivos dos estudos observa-cionais poderiam estar relacionados com este estilo de vida.9,14Os estudos observacionais realizam-se na população geral,enquanto muitos ensaios são efectuados em doentes dealto risco. É possível que, pela idade e características liga-das ao risco, esses indivíduos sejam menos susceptíveis àredução dos problemas cardiovasculares.8*Tendo em conta o aumento da mortalidade com altas dosesde betacaroteno e recentemente com a vitamina E, o uso desuplementos com doses altas deve ser desaconselhado atéexistir evidência de eficácia, documentada por ensaios clínicosbem concebidos.13Devem ser considerados todos os riscospossíveis dos suplementos, especialmente no doente crónico.3O papel exacto dos suplementos com antioxidantes naprevenção da doença não está estabelecido.2,3,15Os antio-xidantes não devem ser utilizados por rotina numa popu-lação com uma alimentação variada.4Assim sendo, as actuais recomendações indicam que a es-tratégia mais segura e eficaz na prevenção e tratamentode doenças associadas às lesões oxidativas continua a sera manutenção de uma dieta variada, rica em frutos e ve-getais, ricos em nutrientes antioxidantes e outros fitoquí-micos.1,3,5O farmacêutico recomendará uma dieta equili-brada e estilos de vida saudáveis com exercício moderado,sobriedade no consumo de álcool e evitando o tabaco.5Aurora SimónBibliografia1. 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