A candidiase na bibliografia um panorama sintético

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A candidiase na bibliografia um panorama sintético

  1. 1. A CANDIDIASE NA BIBLIOGRAFIA: UM PANORAMA SINTÉTICO Daniel Rodrigues Silva1 , Caio Mário Leal Ferraz1 , Braz Batista Pereira Neto1 , Douglas Silva Parreira1 , Wanessa Soares Luiz2 . RESUMO A Candidiase é uma patologia infecciosa causada pelos fungos do gênero Cândida spp. A candidiase assume particular importância clínica em infecções da boca e mucosa vaginal, pode ainda causar infecções sistêmicas graves. As Candidas são leveduras ovais com cerca de 5 micrômetros que se multiplicam assexualmente por germinação. Por vezes existem simultaneamente formas de micélios típicos com hifas, ou pseudomicélios, que são formas coloniais sem hifas verdadeiras A Candida albicans é a espécie mais freqüentemente encontrada, porém nos últimos anos Candidas não albicans tem surgido como patógenos emergentes, como a Candida glabrata, Candida tropicalis, Candida parapsilosis e outras. São microrganismos que podem ser transmitidos através de relações sexuais, porém vale ressaltar que a C. albicans faz parte da microbiota normal da vagina e sua proliferação excessiva é que está relacionada com a manifestação da candidiase vaginal Estes patógenos são encontrados em todas as partes do mundo e as Candidas se aproveitam de debilidade ou imunodeficiência para se multiplicar e disseminar além dos níveis normais O diagnóstico é sintomático e laboratorial, através de cultivo em meios de cultura específico e microscopia, pode ser realizada ainda a sorologia em casos específicos. O tratamento das candidiases é realizado com antifúngicos que podem ser de uso tópico ou sistêmico, dentre os principais representantes estão os derivados azóis, anfotericina B e caspofungina. Palavras-Chave: Candida albicans, candidiase, azóis, candida e antifúngicos ABSTRACT The candidiasis is an infectious disease caused by fungus of the genus Candida spp. The candidiasis has a particular importance in clinical infections of the mouth and vaginal mucous membrane, can also cause serious systemic infections. The Candida yeasts are oval with about 5 micrometers that multiply by asexual germination. Sometimes there are both forms of mycelium with typical hyphae, or pseudomicélios, which are colonial forms without true hyphae. The Candida albicans is the species most commonly found, but in recent years not Candida albicans has emerged as emerging pathogens such as Candida glabrata, Candida tropicalis, Candida parapsilosis and others. These, are microorganisms that can be transmitted through sexual intercourse, but is worth emphasizing that the C. albicans is part of the normal microflora of the vagina and its increased proliferation is that related to the onset of vaginal candidiasis These pathogens are found in all parts of the world and Candida take advantage of weakness or immune-deficiency to multiply and spread beyond the normal levels. 1 Professor Adjunto da UNIPAC-TO 2 Enfermeira
  2. 2. The identification is symptomatic and laboratory, by means of cultivation in specific culture and microscopy can be carried out by serology also. The treatment of candidiasis is performed with antifungal agents that may be of use topical or systemic, among the main representatives are azoles derivative, amphotericin B and caspofungin. Key words: Candida albicans, candidiase, azóis, candida e antifúngicos INTRODUÇÃO As leveduras do gênero Cândida continuam sendo responsáveis pela maioria das infecções fúngicas em ambientes hospitalares e ambientes comunitários. Sua presença na microbiota humana propicia a ocorrência de infecções, principalmente devido aos fatores de virulência do fungo e a interação com pacientes hospitalizados com debilidade do sistema imunológico. No caso específico da candidiases vulvovaginais (CVV) são causadas pela levedura Cândida albicans, porém cada vez mais casos são relatados onde os agentes causadores são Cândidas não albicans, tais como C. tropicalis, C glabrata, C, dubliniensis e outras. Drogas poliênicas e azólicas constituem o principal recurso terapêutico. Estudos contínuos se fazem necessários devido a relevância das infecções nosocomiais, além de constituir um importante problema de Saúde Pública (VASQUEZ, et al. 1997). O aumento nos relatos de candidiases hospitalares e comunitárias estimula pesquisas teóricas e/ou práticas em relação a este tema, somado a isto a crescente resistência dos fungos em relação aos medicamentos existentes atualmente, através de diversos mecanismos biológicos e moleculares tem elevado o nível de preocupação dos profissionais da saúde sobre as candidiases vaginais. E a contínua descoberta de informações sobre este tema, se faz extremamente relevante. O objetivo do trabalho é realizar uma revisão e atualização dos dados disponíveis sobre candidíases vulvovaginais, contribuindo com o aumento do conhecimento sobre este tema, relatar novas descobertas sobre a biologia básica dessa levedura em relação as vulvovaginites.
  3. 3. MATERIAS E MÉTODOS As bases metodológicas do presente projeto foram feitas a partir de um extenso levantamento documental sobre as candidiases vulvovaginais, o histórico da doença, caracterização microbiológica, fatores de virulência, a interface com o sistema imune, bem como a terapêutica existente. Foi ainda discutido o papel do enfermeiro nesta matéria. Foram utilizados métodos convencionais de levantamento bibliográfico em bibliotecas e através de artigos publicados em revistas indexadas do Brasil e exterior, ou por meio de leitura de trabalhos disponíveis em sites de congressos ou simpósios. DESENVOLVIMENTO Candidíases As leveduras de Candida constituem um fungo presente na microbiota da pele e mucosa do homem desde o seu nascimento. Seu advento é decorrente da presença na cavidade vaginal ou no ambiente de centro cirúrgico, sendo adquirida através da passagem do feto via canal vaginal ou do ato de cesariana. Estas leveduras são detectadas momento após o nascimento na cavidade bucal do recém nascido e duas a três semanas em todo o trato gastrointestinal da criança (BIRMAN, 1998). A convivência levedura-hospedeiro ocorre durante toda a vida, sendo detectada nas sucessivas microbiotas humanas até o estabelecimento da definitiva (PINTO, 2003). Os extremos do ciclo de vida humana, infância e velhice, constituem indubitavelmente as fases de existência do homem onde os relatos de ocorrência de candidíase são mais propícios, em decorrência do aprimoramento ou deficiência fisiológica do sistema imune (PFALLER et al. 1988; MARCANTONI, 1999). Detecção inicial de leveduras de Candida no homem coube a Hipócrates (460 a 337 a.C.). Sua descrição referia-se às placas Centenas de espécies de Candida são conhecidas e classificadas como pertencentes ao Reino Fungi e divisão Eumycota. A maioria das espécies é classificada na subdivisão Deuteromycotina, enquanto algumas espécies são da subdivisão Ascomycotina (KREGEN-VAN, 1984). Com o advento de pacientes com síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA), novas espécie do gênero
  4. 4. Cândida tem sido descritas como C. dubliniensis, com aspectos similares a C. albicans, diferenciados quanto a hiperprodução e disposição dos clamidósporos, padrão de assimilação de carboidratos, capacidade de aderência celular e suscetibilidade in vitro a drogas poliênicas, azólicas e pirimidínicas (RIBEIRO, et al. 2000). As leveduras do gênero Cândida se apresentam em meio sólido, contendo ágar Sabouraud dextrose, colônias úmidas, cremosas, de aspecto liso ou rugoso e coloração branco-amarelada. Microscopicamente, as células são globosas, ovaladas ou ovalada-alongadas, medindo, em média, de 3 por 7μm a 3 por 14μm. Ao microcultivo em ágar “corn-meal”, há formação predominante de pseudo-micélios, podendo ser encontrados micélios verdadeiros e clamidósporos. A formação de tubos germinativos ocorre em cultivos com soros de animais a 37°C. Em meio líquido, induz a presença de sedimento em caldo Sabouraud dextrose e provas de assimilação de fonte carbono (maltose, glicose, rafinose, celobiose, lactose, galactose e sacarose) e de fermentação de açúcares (dextrose, maltose, sacarose e lactose) permitem a identificação de espécies de Candida (SOUZA, et al. 1990). Fatores de virulência A ruptura do equilíbrio entre as leveduras do gênero Candida e a microbiota da qual faz parte propicia o estabelecimento da candidíase. Este fungo leveduriforme apresenta como os principais fatores de virulência: aderência, dimorfismo (formação de micélio), variabilidade fenotípica (“switching”), produção de toxinas e enzimas extracelulares. Fatores de virulência são importantes para que os microrganismos se estabeleçam no tecido e causem infecção. Mecanismos de aderência são essenciais para o sucesso da colonização de microrganismos no corpo humano, e é considerado um passo importante para a colonização sobre o tecido, e conseqüentemente uma etapa relevante para a patogênese de muitas doenças infecciosas. Muitos pesquisadores relatam que a hidrofobicidade de superfície celular está relacionada com o de aderência em superfícies abióticas e não abióticas (HAZEN, et al.1991; ENER e DOUGLAS, 1992). A habilidade de Candida sp. persistir no local colonizado e causar infecção tem sido atribuída à
  5. 5. capacidade dessas leveduras em crescer em extremas condições fisiológicas, bem como pH e nutrientes. Além disso, produções de enzimas extracelulares (proteases ácidas como a aspartil proteinase, lipases, fosfolipases e hemolisinas), dimorfismo (células unicelulares e pseudohifas) e a habilidade de variar fenotipicamente contribuem para o processo infeccioso (CALDERONE e FONZI, 2001). Esses fatores de virulência têm contribuído no estabelecimento de infecções por microrganismos e principalmente estão relacionados com o processo invasivo (BARRETT-BEE, et al., 1985, FEKETE-FORGÁCS, et al., 2000; GHANNOUM, 2000; SINGLETON, et al., 2004). Candíase vulvovaginal A candidíase vulvovaginal (CVV), também conhecida como monilíase vaginal, é a segunda causa mais comum de infecção vaginal (SALVATORE, 1980). Esta infecção é caracterizada por prurido, ardor, dispaurenia, e eliminação de um corrimento esbranquiçado. Com freqüência, a vulva e a vagina encontram- se edemaciadas e hiperemiadas. As lesões podem estender-se pelo períneo, região perianal e inguinal. Não é uma doença de transmissão exclusivamente sexual. Existem fatores que predispõe ao aparecimento da infecção: diabetes melitus, gravidez, uso de anticoncepcionais orais, antibióticos, corticóides, imunossupressores, obesidade, radioterapia, transplantes, infecção por HIV, dentre outros. Estima-se que aproximadamente 75% das mulheres já tiveram pelo menos um episódio de CVV durante a sua vida. Uma porcentagem significativa delas pode ter episódios subseqüentes de CVV, e 5% podem desenvolver candidiase vulvovaginal recorrente (CVVR), que é caracterizada por três ou mais episódios de CVV durante um ano (SOBEL, 1998). Cerca de 90% dos casos de CVV são atribuídos a C. albicans. Outras espécies desse gênero ou, eventualmente, de outros gêneros completariam a relação dos agentes etiológicos, destacando-se Candida glabrata e C. tropicalis (SOBEL, 1996). Entretanto infecções atribuídas às espécies de Candida não- albicans estão sendo mais freqüentes na maioria das candidíases (RIBEIRO, et al, 2000; BAUTERS, et al., 2002; CONSOLARO, et al., 2004).
  6. 6. Fármacos empregados na terapêutica das infecções fúngicas As principais classes de antifúngicos compreendem os poliênicos, os azóis, tiocarbamatos, alilaminas, derivados morfolínicos, 5-fluorocitosina, a griseofulvina, entre outros (MCGINNIS e RINALDI, 1996). No entanto, o tratamento da candidíase é geralmente baseado em dois grupos de drogas: os azóis e agentes poliênicos (REEF et al., 1995; SOBEL, 1999). Os poliênicos, representados por nistatina e anfotericina B são antifúngicos empregados no tratamento das candidíases. Anfotericina B é um dos fármacos de escolha na maioria das doenças fúngicas humanas. Sua ação é fungicida, sendo indicada em infecções sistêmicas com administração por infusão endovenosa. Porém o seu uso tem sido limitado devido ao seu alto grau de toxicidade. Enquanto que a nistatina é utilizada topicamente, pois é demasiadamente tóxica (McGINNIS e RINALDI, 1996). A utilização de agentes antifúngicos azólicos foi uma das alternativas encontradas para tratar infecções fúngicas tanto superficiais quanto sistêmicas, diminuindo a agressividade dos poliênicos. Os azóis mais comuns são o cetoconazol e o miconazol, e os mais recentes são fluconazol, itraconazol, voriconazol e posoconazol. Os azóis atuam na via biosintética do ergosterol, inibindo enzimas dessa via, principalmente a 14-α lanosterol dimetilase. Com a freqüente utilização desses agentes antifúngicos, tem se verificado um crescente aumento na resistência a essas drogas, especialmente ao fluconazol (IWATA, 1992). Foram relatados vários casos de resistência em pacientes com fungemia, principalmente as espécies de Candida não albicans, 75% dos isolados de C. krusei, 35% de C. glabrata e 10-15% de C.tropicalis e C. lusitaniae. Entretanto a resistência a anfotericina B ocorre em pequenas proporções (ELLIS, 2002; KRCMERY e BARNES, 2002). Antifúngicos mais recentes da classe das equinocandinas (caspofungina, anidulafungina, micafungina) também têm sido utilizados em infecções fúngicas sistêmicas por Candida sp. e Aspergillus sp. São substâncias produzidas pelos fungos Aspergillus nidulans, Aspergillus syndowi e Zalerion arboricola, que atuam sobre o crescimento de fungos inativando a enzima 1,3-β- D-glucana sintetase, responsável pela síntese de parede celular (STONE et al., 2002; ODDS et al., 2003). Por causa desse mecanismo de ação das equinocandinas, essas foram apelidadas de penicilina antifúngica. Além de novas substâncias antifúngicas estarem sendo estudadas, novas especialidades
  7. 7. farmacêuticas vêm sendo produzidas para melhorar a farmacocinética e diminuir a toxicidade do fármaco. Uma das formulações lipídicas é a anfotericina B (Ambisome® - Anfotericina B lipossomal) (RINGDEN, et al.,1991), que na sua formulação clássica apresenta estreito índice terapêutico. Resistência aos azóis Os agentes azólicos são rotineiramente utilizados no tratamento de micoses e profilaxias em pacientes imunocomprometidos. Entretanto, resistência de Candida spp. a esta classe de droga continua aumentando em resposta à larga aplicação na terapêutica. Silva et al. (1998) mostraram alta freqüência de leveduras, isoladas de orofaríngea de pacientes HIV positivo, resistentes aos derivados azólicos, incluindo o fluconazol (66,1% dos isolados). Porém em pacientes imunocompentes a ocorrência de leveduras do gênero Cândida resistentes aos azóis estão sendo isoladas com maior freqüência (PELLETIER et al., 2002; SOBEL et al., 2003). São vários os mecanismos moleculares de resistência de Candida sp. aos azóis, que incluem redução do influxo de droga para o interior da célula leveduriforme, modificação ou degradação da droga no interior da célula, modificação da via biosintética do ergosterol, e aumento de escoamento de droga da célula através de bombas de e fluxo. Alguns genes estão envolvidos no mecanismo de resistência. Muitas alterações genéticas têm sido identificadas, e estão associadas com o gene ERG11 de C. albicans, que codifica a lanosterol dimetilase, incluindo mutações em ponto no gene, aumento da expressão e amplificação do gene. Expressões aumentadas do gene ERG3, que codifica C-5-esterol desaturase, reduzem a susceptibilidade aos azóis. Outros genes que codificam enzimas que participam da via biosintética do ergosterol também estão relacionados com a resistência aos azóis. Alguns estudos relatam a dependência de expressão do gene ERG3 e ERG11, ou seja, há um aumento da expressão do gene ERG3, quando a deleção do gene ERG11 é observada, e vice-versa. Além disso, aumento da expressão de genes que codificam bombas de efluxo tem sido amplamente observado em leveduras resistentes ao azóis. Duas famílias de transportadores estão
  8. 8. relacionadas ao processo de efluxo de droga: ABC e MTS, sendo os genes mais comuns, CDR e MDR1, respectivamente (WHITE et al., 1998). Além dos mecanismos moleculares de resistência, também existem os celulares, que podem compreender em resistência intrínseca à droga, seleção natural de estirpes resistentes, expressão de gene transitório para resistência (resistência epigenética) e alteração no tipo celular. Outro aspecto relevante é a atividade fungistática da maioria dos antifúngicos e a administração prolongada, permitindo a seleção de mutantes (WHITE et al., 1998). A resistência aos agentes azólicos também está relacionada com a produção de enzimas extracelulares, como as proteinases ácidas e fosfolipases (FEKETE-FORGÁCS et al.,2000; WU et al., 2000). Nesses microrganismos também foi observado o aumento de patogenicidade. Além disso, o aumento da produção de aspartil proteinase ácida está correlacionado com o aumento da expressão do gene que codifica a bomba de efluxo resistente a multidrogas (MDR1). Adicionalmente, isolados com virulência diminuída exibem também uma expressão diminuída do gene CDR (GRAYBILL, et al., 1998). Fitoterápicos como alternativa para o tratamento de infecções fúngicas Atualmente há uma grande preocupação com o tratamento de infecções fúngicas.Têm-se verificado um aumento no aparecimento de amostras fúngicas resistentes aos agentes antifúngicos largamente utilizados na terapêutica. Além disso, as drogas disponíveis para o tratamento de infecções fúngicas são altamente tóxicas. Algumas espécies fúngicas estão tomando espaço no arsenal das infecções oportunistas, dentre elas destacam-se Aspergillus e Fusarium, que têm causado infecções sistêmicas, principalmente em pacientes imunocomprometidos (GELFAND, 1997). Conseqüentemente, a necessidade pela busca de novos agentes antifúngicos tem se tornado grande no decorrer desses últimos anos. Uma alternativa para isso é a busca de moléculas bioativas em produtos naturais, especialmente plantas medicinais popularmente utilizadas, na tentativa de descobrir agentes antifúngicos com menos efeitos colaterais, espectro de ação ampliado e com efetiva ação fungicida (MESA-ARANGO, et al., 2004).
  9. 9. Muitos pesquisadores têm relatado atividade antifúngica de plantas medicinais. Nakamura et al. (2004) mostraram atividade fungicida do óleo essencial de Ocimum gratissium L. sobre quatro espécies de Candida. Mincoff et al. (2005) verificaram a atividade antifúngica de um peptídio de 30 kDa, isolado de Sorghum bicolor L. contra Cândida albicans. Alicina e ajoeno, isoladas de Allium sativum L., eucalipitol (1,8 cianol) de Eucalyptus globulus Labill. e zeamatina de Zea mays L., são substâncias ativas contra diferentes gêneros de fungos, que podem compreender: Candida, Malassezia, Cryptococcus, Aspergillus e dermatófitos. Assim, moléculas isoladas de produtos naturais com potencial antifúngico podem contribuir para a indústria farmacêutica no desenvolvimento de fármacos e para a produção de novas formulações, com menos efeitos colaterais, amplo espectro de ação e menor custo (MESA-ARANGO, et al., 2004). Diagnóstico das infecções fúngicas O diagnóstico de CVV é freqüentemente baseado na história clínica do paciente e no exame físico, sem evidência em testes laboratoriais (FERRIS, et al., 1996). Métodos convencionais para a identificação de espécies de Candida são baseados nas características morfológicas e fisiológicas (KURTZMAN e FELL, 1998), cuja técnica é trabalhosa e demanda muito tempo. Atualmente, existem diversos testes comerciais para identificação presuntiva de espécies de Candida e susceptibilidade aos agentes antifúngicos. Meio cromogênico, como CHROMagar Candida®, permite rápida triagem na identificação de leveduras a partir de uma simples cultura sobre o meio (HOUANG, et al.,1997). Adicionalmente, testes como o Candifast® (International Microbio, França) são utilizados para identificar e avaliar a susceptibilidade aos agentes antifúngicos. Novas pesquisas têm sido realizadas com base no método de análise do DNA para a identificação de espécies de Candida (MORACE, et al., 1997; LOEFFLER, et al., 2000; AHMAD, et al., 2002; MAAROUFI, et al.,2003; WHITE, et al., 2003). Métodos baseados na reação em cadeia da polimerase (PCR) estão sendo utilizados, com sucesso, no diagnóstico de candidíases (MORACE, et al., 1997; AHMAD et al., 2002; WHITE, et al., 2003). É importante ressaltar que muitas espécies Candida não albicans têm sido menos susceptíveis aos agentes antifúngicos (COLLIN, et al., 1999).
  10. 10. Cuidados de enfermagem para esta patologia Consiste no conjunto de orientações que o profissional de enfermagem presta a pessoas com a finalidade profilática ou à pacientes portadores desta patologia. Sabendo que a prevenção da infecção é sempre melhor que debelar um processo infeccioso, dentre as recomendações que se pode instruir as mulheres, com o intuito de prevenir o aparecimento de vulvo-vaginites causadas por Candida.  Evitar usar vestimentas muito justas.  Procurar usar lingerie de algodão.  Evitar o uso de meia-calça, pois aumenta significativamente o aparecimento de candidiases.  Ter uma alimentação saudável com pouca ingestão de açúcar, carboidratos e consumo freqüente de iogurtes acidófilos.  Usar camisinha para evitar todos os tipos de vaginites.  Fazer uma higienização apropriada regularmente da região vaginal.  Durante a gravidez a mulher deve evitar açúcar, álcool e alimentos fermentados, e adicionalmente ingerir iogurte diariamente, e moduladores imunológicos (cápsulas de alho). Uma vez constatada a doença a mulher deve seguir a risca o tratamento com antifúngicos e manter hábitos saudáveis como:  Seguir com uma alimentação balanceada.  Repor a microflora vaginal, com lactobacilos.  Evitar ter relações sexuais neste período ou fazer com uso de preservativo.  Deve ainda fazer uma higienização adequada sem nunca fazer uso de ducha íntima, pois pode destruir os microrganismos comensais da vagina e propiciar o aumento da colonização de microrganismos patogênicos.  E seguir as orientações quanto ao uso de vestimentas apertadas e alimentação apropriada. CONCLUSÃO A realização deste estudo ratifica mais informações sobre este importante tema. Bem como a organização de um manual de boas práticas poderá ser de
  11. 11. grande valia para profissionais da área da saúde, estudantes e para a população em geral que ter acesso ao mesmo. A presença de leveduras de Candida na superfície de pele e mucosas do homem favorece a ocorrência de candidíase; fatores de virulência do fungo e situação imunológica do indivíduo constituem os dois parâmetros que controlam o desencadeamento da infecção por Cândida; as cepas de Candida continuam sendo o principal agente fúngico leveduriforme envolvido no acometimento da candidíase vaginal; a conscientização dos profissionais de saúde, como elementos disseminadores de isolados de Candida, contribui para reduzir o número de infecções fúngicas nosocomiais; antibióticos poliênicos e derivados azólicos constituem o recurso terapêutico mais eficaz no momento para o tratamento da candidíase vaginal, inclusive a de origem hospitalar. REFERÊNCIAS AHMAD, S., KHAN, Z., MUSTAFA, A.S., KHAN, Z.U. Seminested PCR for diagnosis of candidemia: Comparison with culture, antigen detection, and biochemical methods for species identification. Journal of Clinical Microbiology, Washington, v. 40, n. 7, p. 2483-2489, 2002. BARRETT-BEE, K. Y., HAYES, Y., WILSON, R. G. A comparison of phospholipase activity, cellular adherence and pathogenicity of yeasts. Journal of Gynecology Microbiology. [S.I]. v. 131, p. 1217-1221, 1985. BAUTERS, T.G.M., DHONT, M.A., TEMMERMAN, M.I.L., NELIS, H.J. Prevalence of vulvovaginal candidiasis and susceptibility to fluconazole in women. American Journal Obstetrics Gynecology, New York, v. 187, n. 3, p. 569-574, 2002. BIRMAN, E.G. Um breve retrospecto sobre Candida e candidiases em relação à boca. Revista Vida, São Paulo V.42, n.8, p. 56-59, fev. 1998. CALDERONE R.A. & FONZI, W.A. Virulence factors of Candida albicans. Trends in Microbiology, Cambridge, v. 9, n. 7, p. 327-335, 2001.
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