Câncer de Próstata: Prevenção e Rastreamento

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Câncer de Próstata: Prevenção e Rastreamento

  1. 1. 1Projeto DiretrizesAssociação Médica Brasileira e Conselho Federal de MedicinaO Projeto Diretrizes, iniciativa conjunta da Associação Médica Brasileira e Conselho Federalde Medicina, tem por objetivo conciliar informações da área médica a fim de padronizarcondutas que auxiliem o raciocínio e a tomada de decisão do médico. As informações contidasneste projeto devem ser submetidas à avaliação e à crítica do médico, responsável pela condutaa ser seguida, frente à realidade e ao estado clínico de cada paciente.Autoria: Sociedade Brasileira de UrologiaElaboração Final: 23 de junho de 2006Participantes: Martins ACP, Monti PR, Rodrigues PRM,Ponte JRT, Fonseca AGCâncer de Próstata: Prevenção eRastreamento
  2. 2. Projeto DiretrizesAssociação Médica Brasileira e Conselho Federal de Medicina2 Câncer de Próstata: Prevenção e RastreamentoDESCRIÇÃO DO MÉTODO DE COLETA DE EVIDÊNCIA:Revisão da literatura.GRAU DE RECOMENDAÇÃO E FORÇA DE EVIDÊNCIA:A: Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistência.B: Estudos experimentais ou observacionais de menor consistência.C: Relatos de casos (estudos não controlados).D: Opinião desprovida de avaliação crítica, baseada em consensos, estudosfisiológicos ou modelos animais.OBJETIVO:Disseminar as principais recomendações na prevenção e no rastreamentodo câncer de próstata.CONFLITO DE INTERESSE:Nenhum conflito de interesse declarado.
  3. 3. 3Câncer de Próstata: Prevenção e RastreamentoProjeto DiretrizesAssociação Médica Brasileira e Conselho Federal de MedicinaPREVENÇÃOINTRODUÇÃOO câncer é um processo através do qual uma seqüência dealterações genéticas transforma a célula normal emmaligna1,2(D)3(C). Têm sido descritos muitos fatores de risco paraessa transformação, como genéticos, ambientais e sociais, inclu-indo influência familiar, dietética, hormonal e carcinógenosdiversos2(D)4,5(B). Enquanto há variância substancial na incidênciado carcinoma prostático clinicamente significante, conforme araça e a cultura, essa variação é muito menor ao se considerar onúmero de carcinomas incidentais encontrados em autópsia, oque sugere a existência de fatores comuns para o surgimento daneoplasia e influências diversas na sua progressão6(D). Daí anecessidade de estudos que resultem na adoção de medidaspreventivas destinadas a diminuir a morbi-mortalidade destadoença. Há um grande número de publicações que sugere a rela-ção inversa entre risco de câncer prostático (CaP) e a ingestão devegetais, tais como frutas, grãos integrais, fibras, certosmicronutrientes presentes em diversos legumes e verduras ealguns tipos de gorduras (ácido graxo ômega-3), assim comoexercício físico; e uma relação direta entre o risco de câncer com aquantidade total de gordura ingerida (sobretudo a saturada),ingestão de álcool, obesidade, bem como a forma de preparaçãodos alimentos, como a defumação, salgamento, picles e carnebem-passada1,6,7(D). Todas essas observações levam ao conceitode que certos componentes da dieta asiática e de áreas do Medi-terrâneo inibem o desenvolvimento de câncer prostático que étão prevalente em países ocidentais. Portanto, é usual dizer que ospaíses da Europa Ocidental e das Américas deveriam mimetizara dieta asiática (rica em fito-estrógenos) ou a mediterrânea(rica em antioxidantes - tomates, vegetais, vinho tinto, etc.) parareduzir o risco de câncer.Dieta• GordurasEstudos epidemiológicos comparando populações têm eviden-ciado não apenas uma forte correlação, mas também maior
  4. 4. Projeto DiretrizesAssociação Médica Brasileira e Conselho Federal de Medicina4 Câncer de Próstata: Prevenção e Rastreamentofreqüência de CaP avançado no momentodo diagnóstico em pacientes com dietasricas em gorduras8(D). Um estudo da So-ciedade Americana do Câncer revelou umrisco maior da doença em obesos9(C). Umdos maiores estudos epidemiológicos, comduração de 16 anos, avaliando os efeitos daobesidade na mortalidade por câncer, cons-tatou que a mortalidade por CaP elevou-seproporcionalmente nos pacientes comíndices de massa corpórea maiores10(B).Ácidos graxos insaturados proveniente depeixe e frutos do mar (ômega-3) demons-traram efeito protetor em um estudo casocontrole da Inglaterra11(B). A ingestão devárias castanhas, tipo avelã, apresentam altoteor em ácido α-linoléico, outra gordurapolinsaturada, se associa a um baixo riscode CaP11(B). Pacientes com colesterol séricoelevado apresentam maior incidência deCaP12(C). Estes achados parecem sugerirque modificações no teor de gorduras dadieta possam reduzir o risco da doença,assim como abre possibilidades para pesqui-sas futuras, já que os agentes redutores decolesterol são largamente usados na atuali-dade. O maior estudo examinando a rela-ção entre ingestão de gorduras e CaPavaliou 58.000 homens por 6 anos e, cons-tatou que o tipo de alimento gorduroso émais importante que a quantidade de gor-dura ingerida, sugerindo que as gorduraspolinsaturadas e monoinsaturadas sãobenéficas na prevenção do CaP13(B).As dificuldades de interpretar estudos deCaP induzido quimicamente em animaissão bem conhecidas. Entretanto, estudoscom linhagens de células de CaP humanoimplantadas em ratos evidenciaram redu-ção significativa no crescimento de tumo-res nos animais em que a dieta era pobreem gorduras14(D). Uma possível explicaçãopara este achado seria o efeito inibitóriodos ácidos graxos sobre a 5a-redutase15(B).• VitaminasVitamina AA vitamina A e seus derivados possuem efeitoprotetor contra vários cânceres, mas na prósta-ta os dados epidemiológicos são conflitantes.Alguns estudos demonstram que níveis séricosreduzidos de retinol podem aumentar o risco deCaP, enquanto outros não demonstramqualquer efeito preventivo16,17(B). Por outrolado, existem evidências de aumento no riscode câncer prostático com aumento da ingestãodesta vitamina18(B). Estas diferenças poderiamser explicadas pela origem da vitamina A nadieta, que no oriente deriva principalmente devegetais, enquanto no ocidente a fonte são asgorduras18(B).Em estudo randômico e placebo controlado,foram incluídos 29.133 homens, fumantes,com 50 a 69 anos. Foram designados grupospara receber β-caroteno, α-tocoferol, ambos ouplacebo, diariamente, por 5 a 8 anos. Apesar doβ-caroteno não ter reduzido a incidência de CaP,aumentou em 25% a incidência de tumores emoutros sítios19(A).Vitamina DA vitamina D tem potente efeito inibitóriona diferenciação e crescimento de várias célulasmalignas e normais “in vitro”20(D). Alémdisso, ela pode reduzir o risco de doença invasiva,
  5. 5. 5Câncer de Próstata: Prevenção e RastreamentoProjeto DiretrizesAssociação Médica Brasileira e Conselho Federal de Medicinaprovavelmente devido à redução na secreção decolagenase tipo IV pelas células malignas.Níveis séricos reduzidos de 1,25-D3 foramrelacionados com aumento na incidência dadoença em brancos e negros com mais de 57anos, além de estarem associados com doençamais agressiva21(B).Vitamina CA vitamina C é o maior antioxidantehidrossolúvel circulante, agindo contraradicais livres e inibindo a transformaçãomaligna “in vitro”22(D). Em estudo recente, avitamina C causou redução na viabilidade decélulas de CaP “in vitro”23(D). Todavia, até omomento, não se demonstrou qualquerrelação consistente em estudos clínicos destavitamina com o CaP24(D).Vitamina EEm uma coorte com 2.974 homens, commais de 17 anos de seguimento, níveisplasmáticos baixos de vitamina E foram relacio-nados a um risco aumentado de CaP16(B).Outro estudo randômico prospectivo, compa-rando grupos experimentais com o placebo,examinou o efeito de 50 mg/dia de α-tocoferol(vitamina E) e β-caroteno (20 mg/dia), separa-damente ou em conjunto, sobre o risco decâncer prostático em 29.133 homens fuman-tes: após seguimento mediano de 6,1 anos cons-tatou-se redução de 31% na incidência docâncer (p = 0,002) e de 41% da mortalidadepor CaP (IC 95%: -65%; -1%) entre oshomens que tomaram o α-tocoferol comparadocom aqueles que não tomaram25(A). Os resul-tados do estudo prospectivo randômico comcontrole placebo em andamento “Selenium andVitamin E and Cancer Prevention Trial”(SELECT), empregando selênio (200 µg/dia)e vitamina E (400 mg/dia), isoladamente ouassociados, envolvendo 32.400 homens norte-americanos, são esperados para 2.01326(C).• SelênioEstudos epidemiológicos têm demonstradoum risco duas vezes maior de vários tumores,em pacientes com níveis séricos reduzidosdeste oligoelemento, inclusive CaP27(B). Umestudo prospectivo randômico recente, em1.312 homens com antecedente de carcino-ma cutâneo, mostrou que o selênio na dosede 200 µg/dia reduziu em 63% a incidênciade CaP, num tempo médio de seguimento de2,5 anos28(A).• Derivados da sojaAlguns estudos sugerem que o consumo dederivados da soja pode contribuir para a redu-ção na incidência de câncer de mama, cólon epróstata, em países como a China e o Japão29(D).Estudos experimentais têm demonstrado que osprodutos da soja inibem a carcinogênese emmodelos animais30,31(D).Um estudo norte-americano, que avaliouhomens adventistas, demonstrou que aquelesque ingeriam leite de soja apresentavam redu-ção na incidência de CaP em 70%32(B).Apesar da pouca significância estatística doestudo, o papel da soja na prevenção do CaPmerece estudos adicionais no futuro.• LicopenoAté o momento, não existe qualquer estudoclínico demonstrando que o licopeno possaprevenir ou retardar a progressão do CaP.
  6. 6. Projeto DiretrizesAssociação Médica Brasileira e Conselho Federal de Medicina6 Câncer de Próstata: Prevenção e RastreamentoPorém, uma metanálise avaliando 10 trabalhossobre os efeitos do tomate na prevenção do CaPmostrou, na metade deles, que o consumodiário deste vegetal reduz os riscos de várioscânceres, entre eles o de próstata33(B)34(D).• Chá verdeOutra diferença entre as dietas do ocidentee do oriente é o grande consumo de chá verde.Este fato também poderia explicar em parte abaixa incidência de CaP clinicamentesignificante em países asiáticos, visto que suacomposição contém polifenóis (flavonóides), quesão substâncias dotadas de atividadesanticarcinogênicas35(D).• Anti-andrógenosA divisão americana de controle e preven-ção do câncer do Instituto Nacional doCâncer iniciou triagem de prevenção do CaP(PCPT) para determinar se a finasterida podeprevenir o CaP36(A). Mais de 18.000 homenscom mais de 55 anos, com exame digitalnormal e PSA menor que 3,0 ng/dl, foramincluídos no estudo. Estes pacientes foramrandomizados para receber placebo ou 5 mgde finasterida diariamente. Todos foramavaliados anualmente, por meio de toque retal(TR) e antígeno prostático específico (PSA) e,após sete anos, submetidos à biópsia sextante.Recentemente, os resultados finais deste es-tudo foram publicados, evidenciando uma re-dução na prevalência de CaP no grupo dafinasterida em relação ao grupo placebo, de18,4% e 24,4%, respectivamente. Todavia,observou-se freqüência um pouco maior detumores indiferenciados (Gleason > 7), nogrupo da finasterida em comparação ao grupoplacebo, 6,4% e 5,1%, respectivamente. Aconclusão deste importante estudo apontouque a finasterida previne e retarda o apareci-mento do CaP, porém este possível efeitobenéfico deve ser melhor avaliado, devido aosefeitos colaterais e ao risco de favorecer osurgimento de tumores de alto grau37(A).O uso da finasterida para prevenir CaP écontrovertido, pois ela causa elevação datestosterona circulante, e isso poderia ocasio-nar progressão de lesões pré-malígnas ou tumo-res latentes, não identificados no início do trata-mento. Um estudo prospectivo randômicorecente sugere que a finasterida, ao final de umano, pode acelerar a conversão de PIN emcâncer invasivo, pois 30% dos pacientes usan-do a droga desenvolveram CaP, comparado comapenas 4% dos não tratados38(B). Estes dadosdevem ser interpretados com cuidado, pois mui-tos indivíduos têm PIN ao início do tratamento.Por isso, apenas os resultados de estudos futu-ros podem dirimir estas dúvidas.Um novo inibidor da 5 a-redutase, aDutasterida (inibe a 5 a-redutase 1 e 2), vemsendo utilizado no tratamento da HPB, e seupotencial na prevenção do carcinoma prostáticoestá sendo testado em estudo prospectivorandômico6(D).• Antiinflamatórios não esteróidesEstudos retrospectivos envolvendo grandenúmero de pacientes mostram que o uso crônicode inibidores da Cox-2, assim como de aspirina,se associa a uma redução na incidência deCaP1,6(D).Há evidências mostrando que inibidores daCox-2 promovem a apoptose celular tanto noenvolvimento linfonodal do CaP, como tambémna doença andrógeno independente39(D). São
  7. 7. 7Câncer de Próstata: Prevenção e RastreamentoProjeto DiretrizesAssociação Médica Brasileira e Conselho Federal de Medicinanecessários mais estudos para verificar o verda-deiro potencial destes agentes na prevenção doCaP. Recentemente, preocupações com excessode mortalidade por uso crônico de um inibidorda Cox-2 apareceram, e um medicamento destaclasse foi retirado do mercado40,41(D).• Exercício físicoEstudos recentes evidenciaram uma pro-vável redução no risco de CaP, em pacientescom atividade física regular35,42(D). Os bene-fícios da atividade física regular no risco dedoença cardíaca são indiscutíveis, por isso asmudanças no estilo de vida podem ser benéfi-cas não apenas na prevenção do CaP, mas paraa saúde geral do indivíduo.RECOMENDAÇÕESAs recomendações para a prevenção doadenocarcinoma da próstata, relacionadas àsmudanças no estilo de vida e hábitos, estãoresumidas na Tabela 1.Existem evidências indicando que a ingestãodiária de 200 mg de selênio e/ou 50 mg de vita-mina E parece reduzir a incidência do CaP e mor-talidade específica, porém são necessários estu-dos adicionais para se poder recomendar o usorotineiro.RASTREAMENTODEFINIÇÃOÉ a avaliação periódica e sistemática de umapopulação de sexo masculino pertencente a umadeterminada faixa etária, com o objetivo de de-tectar doença curável, em homens com boa ex-pectativa de vida saudável43(D)44(B).Tabala 1Modificações no Estilo de Vida e HábitosMelhoram a saúde cardiovascular, reduzemosteoporose.Modificações e Recomendações no Estilode VidaComentáriosSeguir programas de perda de peso (senecessário), combatendo a obesidade.Adequar o programa de perda de peso ao paciente,sob supervisão de um clínico, determinar o IMC.Reduzir consumo de gorduras saturadas ealimento rico em colesterol, consumir derivadosda soja, frutas e vegetais regularmente, ealimentos ricos em ômega-3, vitamina E e selênio.Adequar o consumo a cada região. Reduz orisco de eventos cardiovasculares.Atividade física por, no mínimo, 30 minutos/dia,avaliando-se o risco cardiovascular.Não fumar. Se ingerir álcool, ingerir commoderação.Devem ser seguidas da mesma forma que asmudanças na dieta.
  8. 8. Projeto DiretrizesAssociação Médica Brasileira e Conselho Federal de Medicina8 Câncer de Próstata: Prevenção e RastreamentoCARACTERÍSTICAS DE UM RASTREAMENTOADEQUADO45(D)• Deve haver alto nível de evidências indicandoredução de mortalidade e morbidade obti-das com o rastreamento;• O rastreamento deve ser clínico, social eeticamente aceitável pelos profissionais desaúde e pelo público;• Os benefícios do rastreamento devem supe-rar os danos físicos e psicológicos causadospelos testes, pelos procedimentos diagnós-ticos e pelo tratamento;• Economicamente os custos devem sercompatíveis com os benefícios obtidos;• O tratamento para a doença rastreada deveser eficaz.FAIXA ETÁRIAA idade de início do rastreamento ainda nãofoi precisamente definida. A maioria dos auto-res indica 50 anos46,47(B)48(C)49(D), apesarde haver referências a 45 anos44(B) e 55anos50,51(B). Homens de raça negra ou quetenham dois ou mais parentes de primeiro grauafetados devem ser avaliados a partir de 45anos52(A) 53,54(B)26(C)49(D).A idade limite superior deve correspondera homens com expectativa mínima de vidade 10 anos. A idade máxima avaliada variade 69 anos55(B) a indefinida46,56(B)57(C). Amaioria dos autores sugere 69 a 74anos58(A)59(B).INTERVALO ENTRE AS AVALIAÇÕESO intervalo de tempo entre os examesdeveria ser o mais longo possível, sem prejuízoda taxa de detecção de câncer curável, paraotimizar a relação custo/benefício. A avalia-ção anual é indicada na maioria dos trabalhos,inclusive pela American CancerSociety58(A)60(B)48(C). Entretanto, há indíci-os de que o intervalo pode ser de dois anospara homens com PSA inicial < 2 ng/ml60(B).Trabalhos em andamento avaliam dois, três eaté quatro anos de intervalo58(A)60,61(B).INSTRUMENTOS USADOSDesde o início dos procedimentos derastreamento, no final dos anos 80, estudou-seo comportamento de PSA, toque retal e ultra-som transretal (USTR).O TR é familiar a todo urologista e apre-senta uma coincidência de indicação ou nãode biópsia de 84% entre examinadoresdiferentes47(B). Tem valor preditivo positivo(VPP) de 17% a 38%, aumentando com aidade62,63(B). Dos dois grandes estudos atual-mente em andamento, o americano usa TR e oeuropeu, não58(A)59(B).O PSA teve seu uso clínico introduzidoem 1989 e provocou grande alteração no di-agnóstico precoce da doença. Vários limitesde PSA foram estudados. Inicialmente foiusado 4 ng/ml, que é a recomendação do fa-bricante. O VPP do PSA é estimado em 30%a 42% em homens com PSA entre 4,1 ng/ml e 10 ng/ml, e 13% a 27%62,64,65(B). Oseu emprego isolado tem sensibilidade maiordo que TR e USTR51,66(B). A análise de va-riações do PSA, como densidade, velocidadee ajuste à idade, não mostrou vantagens quan-do comparada ao PSA de 4 ng/ml67(B).
  9. 9. 9Câncer de Próstata: Prevenção e RastreamentoProjeto DiretrizesAssociação Médica Brasileira e Conselho Federal de MedicinaTR, PSA e USTR foram combinados devárias formas possíveis. TR + PSA foram tãoconfiáveis quanto e significativamente maisbaratos do que USTR + PSA, e hoje sãoconsiderados métodos complementares entresi que permitem a detecção adequada de ho-mens com CaP46,56,66,67(B)68(A).RESULTADOS DE RASTREAMENTOSAo longo de diferentes rastrea-mentos44,50,51,57,65,69(B)47(C), observou-se:• Diminuição da incidência de PSA > 4 ng/ml (10% - 6%);• Diminuição no índice de detecção de CaP(3% - 1%);• Diminuição na proporção de CaP clinica-mente avançado (6% - 2%);• Diminuição na taxa de indicação de biópsiade próstata (15,1% - 6,4%);• Diminuição na proporção de CaP de altograu entre os operados (11% - 6%);• Aumento na taxa relativa de sobrevida porCaP (20%);• Diminuição na mortalidade por CaP(6,3%);• Estadiamento patológico mostrou 3% deCaP clinicamente não importantes.CONTROVÉRSIASAincidênciadeCaP, detectadoporrastreamentoao longo da vida excede em muito a probabilidadede morte por CaP, o que pode sugerir um excessode tumores clinicamente não importantes70(D).Uma desvantagem do rastreamento é abaixa especificidade que resulta em altonúmero de biópsias negativas com o conse-qüente aumento de custos, de ansiedade ede morbidade71(A).Todas as evidências favoráveis ao rastrea-mento são passíveis de análises críticas que asinvalidam72(D).A conclusão definitiva sobre a eficácia dorastreamento somente virá com a avaliação demortalidade por CaP em grupo rastreado versusgrupo controle72(D). Espera-se que esta conclu-são seja obtida após termos os resultados dosestudos em andamento (ERSPC e PLCO).RECOMENDAÇÕESA indicação atual para rastreamento do câncerda próstata é controversa.
  10. 10. Projeto DiretrizesAssociação Médica Brasileira e Conselho Federal de Medicina10 Câncer de Próstata: Prevenção e RastreamentoREFERÊNCIAS1. Deutsch E, Maggiorella L, Eschwege P,Bourhis J, Soria JC, Abdulkarim B.Environmental, genetic, and molecularfeatures of prostate cancer. Lancet Oncol2004;5:303-13.2. HaasGP,SakrWA.Epidemiologyofprostatecancer. CA Cancer J Clin 1997; 47:273-87.3. Strohmeyer DM, Berger AP, Moore DH2nd, Bartsch G, Klocker H, Carroll PR, etal. Genetic aberrations in prostate carci-noma detected by comparative genomichybridization and microsatellite analysis:association with progression andangiogenesis. Prostate 2004;59:43-58.4. Gronberg H, Damber L, Damber JE. To-tal food consumption and body mass indexin relation to prostate cancer risk: a case-control study in Sweden with prospectivelycollected exposure data. J Urol 1996;155:969-74.5. Irvine RA, Yu MC, Ross RK, Coetzee GA.The CAG and GGC microsatellites of theandrogen receptor gene are in linkagedisequilibrium in men with prostate cancer.Cancer Res 1995; 55:1937-40.6. BrawleyOW.Hormonalpreventionofprostatecancer. Urol Oncol 2003;21:67-72.7. Greenwald P, Clifford CK, Milner JA. Dietand cancer prevention. Eur J Cancer 2001;37:948-65.8. Rose DP, Boyar AP, Wynder EL.International comparisons of mortalityrates for cancer of the breast, ovary, prostate,and colon, and per capita foodconsumption. Cancer 1986;58:2363-71.9. Lew EA, Garfinkel L. Variations in mortalityby weight among 750,000 men and women.J Chronic Dis 1979;32:563-76.10. Calle EE, Rodriguez C, Walker-ThurmondK, Thun MJ. Overweight, obesity, andmortality from cancer in a prospectivelystudied cohort of U.S. adults. N Engl JMed 2003;348:1625-38.11. Ewings P, Bowie C. A case-control study ofcancer of the prostate in Somerset and eastDevon. Br J Cancer 1996;74:661-6.12. Clark JY, Thompson IM. Military rank asa measure of socioeconomic status andsurvival from prostate cancer. South MedJ 1994;87:1141-4.13. Schuurman AG, van den Brandt PA, DorantE, Brants HA, Goldbohm RA. Associationof energy and fat intake with prostate carci-noma risk: results from The NetherlandsCohort Study. Cancer 1999;86:1019-27.14. Karmali RA, Reichel P, Cohen LA, TeranoT, Hirai A, Tamura Y, et al. The effects ofdietary omega-3 fatty acids on the DU-145transplantable human prostatic tumor.Anticancer Res 1987;7:1173-9.15. Kamat AM, Lamm DL. Chemopreventionof urological cancer. J Urol 1999;161:1748-60.16. Eichholzer M, Stahelin HB, Gey KF,Ludin E, Bernasconi F. Prediction of malecancer mortality by plasma levels ofinteracting vitamins: 17-year follow-up of
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