Ciclodextrina

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Ciclodextrina

  1. 1. Latin American Journal of Pharmacy Review Article (formerly Acta Farmacéutica Bonaerense) Received: May 8, 2008 Lat. Am. J. Pharm. 27 (4): 629-36 (2008) Accepted: May 26, 2008 Ciclodextrina: Importante Excipiente Farmacêutico Funcional Lívia C.L. SÁ BARRETO 1 & Marcílio S.S. CUNHA-FILHO 2* 1 Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica, Facultad de Farmacia, Campus Universitario Sur, Universidad de Santiago de Compostela, Santiago de Compostela, 15782, España. 2Escola de Farmácia, Universidade Federal de Ouro Preto (UFOP), Rua Costa Sena, Nº 171, Centro, 35400-000, Ouro Preto/MG, Brasil. RESUMO. As ciclodextrinas (CDs) são oligossacarídeos cíclicos solúveis em água que possuem a capacida- de de formar complexos de inclusão reversíveis com moléculas apolares, incrementando de forma expo- nencial sua solubilidade aquosa. A capacidade de encapsular fármacos proporciona importantes incre- mentos na biodisponibilidade e estabilidade de inúmeras formas farmacêuticas atualmente comercializa- das, ao mesmo tempo em que novas possibilidades de utilização estão sendo pesquisadas, como sua apli- cação na terapia gênica ou no combate ao vírus HIV. O objetivo desta revisão de literatura é apresentar uma visão atualizada deste excipiente e sua potencial utilização no âmbito farmacêutico, passando pelos empregos mais comuns até as aplicações mais inovadoras. SUMMARY. “Cyclodextrin: Important Pharmaceutical Functional Excipient”. Cyclodextrins (CDs) are cyclic oligosaccharides highly water soluble able to form reversible inclusion complex with apolar molecules and in- crease enormously their aqueous solubility. The CDs capability of encapsulating drugs improves the bioavailabil- ity and stability of several dosage forms on the market. At the same time, new uses have been investigated, like its employment in gene therapy or against HIV virus. The aim of this review is to present an updated view of this excipient and its potential pharmaceutical use including the common use as well as the novel applications report- ed in the literature.INTRODUÇÃO mentos baseada na sua capacidade de incre- As ciclodextrinas (CDs) se tornaram nos últi- mentar a solubilidade e estabilidade de fárma-mos anos um cobiçado alvo de pesquisa em di- cos 3. As dificuldades tecnológicas para pro-ferentes áreas de aplicação, com especial inte- dução em escala não laboratorial, com elevadosresse no âmbito farmacêutico, onde se publica- custos e insuficiente pureza impossibilitaram suaram mais de 20.000 trabalhos científicos e cerca utilização em nível industrial até pouco tempode 8.000 patentes foram registradas, segundo a atrás. Nas últimas décadas, os vultosos investi-base de dados Scifinder Scholar (versão 2006, mentos em pesquisa superaram estes primeirosAmerican Chemical Society). Apesar de serem entraves e tornaram viável a incorporação dasconsideradas como uma nova classe de exci- CDs no mercado farmacêutico como excipientepientes farmacêuticos, as CDs já desde 1891 de nobre utilização 4.eram conhecidas 1. Schardinger, em 1903, foi o Devido a sua versatilidade e vantajosas pro-responsável pela primeira descrição detalhada priedades, esta classe de açúcares possui apli-da preparação e isolamento destes oligossacarí- cações nas mais distintas áreas. Na indústriadeos cíclicos 2. A primeira patente com CDs foi agroquímica, a incorporação de CD a fungicida-registrada em 1953 por Freudenberg et al., e já das e pesticidas melhora sua efetividade e reduzinferia sobre sua possível utilização em medica- a quantidade e a frequência de aplicação 5. Na PALAVRAS CHAVE: Biodisponibilidade; Ciclodextrinas; Complexos de inclusão; Estabilidade; Solubilidade. KEY WORDS: Bioavailability; Cyclodextrin; Inclusion complex; Solubility; Stability.* Autor a quem correpondência deve ser enviada. E-mail: marcilio@ef.ufop.brISSN 0326-2383 629
  2. 2. SÁ BARRETO L.C.L. & CUNHA-FILHO M.S.S.empresa cosmética é usado na estabilização ena diminuição da irritação tópica de perfumes,xampus e outras preparações dérmicas 6. Varia-das aplicações são descritas para a área química,em catálises, sínteses ou com fins analíticos 7,8.Na indústria alimentar é explorada na encapsu-lação de óleos, vitaminas e flavorizantes redu-zindo sua oxidação e volatilização, ou em pro-cessos de separação, como na extração da cafeí-na de bebidas ou na remoção do colesterol deprodutos lácteos 9. O mesmo princípio está sen- Figura 1. Representação esquemática da αCD, βCD edo estudado em sistemas de purificação de ar e γCD.água 10. A medida que avançam as pesquisas ascontribuições destes açúcares cíclicos parecem tese são segredos industriais que limitam suaser ilimitadas. produção a poucas empresas. Na área farmacêutica, este excipiente funcio- As CDs obtidas com maior rendimento sãonal tem sido explorado principalmente no incre- comumente conhecidas como CDs naturais emento da biodisponibilidade e estabilidade de contém seis, sete ou oito unidades de glicose,medicamentos e na redução de seus efeitos co- sendo denominadas de α-ciclodextrina (αCD),laterais. Também se pode destacar sua utilização β-ciclodextrina (βCD) e γ-ciclodextrina (γCD),para mascarar odores e sabores desadradavéis respectivamente (Fig. 1). Algumas das proprie-de certos fármacos, para reduzir ou eliminar irri- dades de maior interesse farmacêutico das CDstações oculares ou gastro-intestinais, na pre- naturais encontram-se resumidas na Tabela 1.venção de interações e incompatibilidades e na As CDs contendo menos de seis unidades deconverção de fármacos líquidos em produtos glicose são esterioquimicamente impossíveis desólidos 11-13. obter-se, enquanto que as CDs com mais de oi- O objetivo desta revisão de literatura é forne- to unidades glicosídicas são conseguidas comcer uma visão global e atualizada do uso far- baixo rendimento e possuem pouco interessemacêutico das CDs focando-se em seus aspectos industrial, devido a sua baixa capacidade de for-físico-químicos, nos fenômenos envolvidos na mação de complexos de inclusão 11,12.interação com fármacos e suas aplicações. Vários estudos cristalográficos utilizando téc- nicas de raio X foram publicados, descrevendoEstrutura e propriedades de complexação a estrutura geométrica destas moléculas 15. Devi- As CDs são oligossacarídeos cíclicos, com- do à ausência de livre rotação das ligações gli-postas por unidades de D-glicopiranose unidas cosídicas e da conformação em cadeira apresen-por ligações glicosídicas α-1,4 sendo por isso, tada pelas unidades de glicose, sua confor-também conhecidas como cicloamilases 13. Estas mação espacial é tronco-cônica, no lugar de serestruturas são obtidas a partir da degradação en- um cilindro perfeito 16. Os grupos hidroxílicoszimática do amido por ação da glicosil-transfera- orientam-se para o exterior do cone conferindose de origem bacteriana. Apesar da aparente um caráter externo hidrofílico. As hidroxilas pri-simplicidade de produção, vários passos de sín- márias estão posicionadas na cavidade estreita α-CD β-CD γ-CDUnidades de glicose 6 7 8Peso molecular 972 daltons 1135 daltons 1297 daltonsSolubilidade aquosa (25 °C) 14,5% 1,85% 23,2%Diâmetro da cavidade 4,7-5,3 Å 6,0-6,5Å 7,5-8,3ÅVolume da cavidade 174 Å3 262 Å3 427 Å3Forma cristalina hexagonal monoclínica quadradaTemperatura de fusão 250-260 °C 255-265 °C 240-245 °CToxicidade Não existem Tóxica por via Não existem restrições de uso parenteral restrições de uso Tabela 1. Propriedades fisico-químicas e toxicológicas das ciclodextrinas naturais.630
  3. 3. Latin American Journal of Pharmacy - 27 (4) - 2008 maco-ciclodextrina (F-CD) é explicada pela ação conjunta de inúmeras forças de caráter reversí- vel, como interações de Van der Waals, ligações de hidrogênio, interações hidrofóbicas e efeitos estéricos 17. Recentemente, os principais pesquisadores do tema, assumiram que, em muitos casos, o efeito solubilizante das CDs não consegue ser explicado somente pela formação de complexos de inclusão dinâmicos e não covalentes. Evidên- cias experimentais apontam a uma importante contribuição de agregados moleculares e deFigura 2 . Representação esquemática da estrutura efeitos surfactantes. Complexos F-CD podem as-tronco-cônica das ciclodextrinas. sociar-se entre si formando agregados que con- seguem solubilizar o fármaco por uma comple-do cone enquanto que os grupos hidroxílicos xação sem inclusão, denominados de comple-secudários estão localizados na parte larga (Fig. xos ternários 18,19.2). A cavidade interna da CD é estruturada poresqueletos de carbono e pelas ligações éteres Ciclodextrinas modificadasdos resíduos de glicose conferindo uma elevada Várias das propriedades fisico-químicas dasdensidade eletrônica a sua superfície interna, CDs naturais podem ser moduladas com sua de-que se apresenta fortemente hidrofóbica. Esta rivação molecular através da introdução de gru-conformação é a responsável pela solubilidade pos químicos em substituição a grupos hidroxíli-aquosa intríseca das CDs, e ao mesmo tempo, cos. O número de grupos funcionais substituí-grande capacidade de encapsular moléculas hi- veis oferece ilimitadas combinações semi-sintéti-drofóbicas no interior da sua cavidade, consti- cas, expandindo consideravelmente as possibili-tuindo a principal base de sua utilização far- dades de utilização das CDs, permitindo suamacêutica. modelagem a grupos particulares de moléculas. As CDs podem ser consideradas como cáp- O grau de substituição de uma CD modificadasulas cilíndricas vazias de tamanho molecular, indica o número total de grupos OH substituí-abertas em ambas as extremidades e com capa- dos por unidade de açúcar 20. Didaticamente,cidade de inclusão na sua cavidade central hi- podem-se dividir as CDs derivadas em hidrofíli-drofóbica de uma enorme variedade de molécu- cas, hidrofóbicas, anfifílicas e derivados iônicos.las orgânicas. A dinâmica de equilíbrio estabele- Entre os derivados hidrofílicos, os mais estu-cida entre as CDs livres (hospedeiro), a molécu- dados e de maior utilização farmacêutica são osla de fármaco livre (hóspede) e seus correspon- oriundos da βCD. Esta CD natural possui umadentes complexos de inclusão é determinada cavidade de diâmetro bastante apropriado paraem função de suas características fisico-quími- acomodar grupos aromáticos encontrados nacas. A condição sinequanon para a formação de maioria dos fármacos, entretanto, possui umacomplexos de inclusão é a compatibilidade geó- solubilidade aquosa bastante limitada (Tabelametrica da molécula encapsulada com o tama- 1). A formação intramolecular de pontes de hi-nho da cavidade da CD. Além disso, fatores co- drogênio entre as hidroxilas secundárias da βCDmo polaridade, solubilidade aquosa intríseca e dificulta sua interação com as moléculas decapacidade de ionização do fármaco são carac- água que a rodeam, resultando em entalpias deterísticas relevantes. hidratação pouco favoráveis 11. A semisíntese de A formação de complexos de inclusão é pos- derivados de βCD pela substituição de OH se-sível com a incorporação completa ou parcial cundários por outros grupos funcionais, permi-da molécula hóspede em distintas estequiome- tem potencializar a solubilidade aquosa destestrias. Em solução aquosa, a cavidade apolar das derivados e ao mesmo tempo suplantar sua to-CDs está ocupada por moléculas de água, cons- xicidade por via parenteral 12. Entre os deriva-tituindo um sistema energeticamente desfavorá- dos βCD prioritários pode-se citar os derivadosvel. Na formação dos complexos de inclusão, as metilados, em que se destacam a metil-β-CDmoléculas de água são substituídas por molécu- randomizada (RMβCD) e os derivados hidroxi-las apolares através de um processo exotérmico. propílicos, em especial a hidroxi-propil-β-CDA estabilização dos complexos de inclusão fár- (HPβCD). 631
  4. 4. SÁ BARRETO L.C.L. & CUNHA-FILHO M.S.S. A aplicação farmacêutica das CDs hidrofóbi-cas, como derivados acetilados ou etilados, estámenos explorada. Alguns estudos revelam suautilidade como matrizes de liberação controladade fármacos com meia-vida biológica curta, co-mo conseguido para a nicardipina, importantefármaco utilizado no tratamento da hipertensão,porém de limitada biodisponibilidade (15-40%)e de rápida eliminação (tempo de meia-vida in-ferior a 1 h) 21. Ciclodextrinas anfifílicas são planejadas apartir da incorporação de substituintes alquilashidrofóbicos e também pela introdução de gru-pos hidrofílicos como sulfonatos ou polietileno- Figura 3. Perfil plasmático teórico de uma formulação convencional e um complexo de inclusão com ciclo-glicol. A presença destes substituintes modifica dextrina.a geometria destas CDs conferindo-lhes um for-mato de “saia”. Estas CDs formam estruturas su- absorção, e permanecendo nos flúidos aquosos.pramoleculares como micelas, vesículas e nano- O elevado tamanho das CDs e de seus comple-partículas, capazes de carregarem-se tanto com xos de inclusão, e sua superfície fortemente hi-moléculas hidrofílicas como com hidrofóbicas, drofílica tornam a absorção desta molécula pra-proporcionando uma liberação vetorizada de ticamente insignificante 24.fármacos de diferentes características, como an- Os incrementos da bionisponibilidade portimicrobianos, antimicóticos e quimioterápicos via oral, especialmente para fármacos pouco so-com melhorias em sua biodisponibilidade 22. lúveis em água, são bastante significativos (Fig. Entre os derivados iônicos, destaca-se a sul- 3). Segundo estudos in vivo, 35 fármacos admi-fo-butil-éter-β-CD (SBβCD). Este derivado aniô- nistrados na forma de complexo tiveram um in-nico possui grupos sulfonados que se encon- cremento nos valores de área sobre a curvatram completamente ionizados no intervalo de (ASC) de mais de 80%, comparados com as for-pH do trato gastro-intestinal. A utilização deste mulações tradicionais, apresentando uma con-grupo de CD pode ser de especial interessse pa- centração plasmática máxima (Cmax) 70% maiorra fármacos ionizáveis, com melhorias na capa- e obtido na metade do tempo de uma formu-cidade complexante comparado com derivados lação clássica. Fármacos de utilização tradicio-neutros, devido a interação com a cauda hidro- nal, porém com importantes problemas de bio-fóbica dos substituintes. Fármacos como a war- disponibilidade e toxicidade, como os anti-infla-farina, o naproxeno e a prednisolona são exem- matórios piroxicam e nimesulide, os antifúngi-plos disso 23. cos cetoconazol e o albendazol, e o hipoglice- miante glibenclamida são algumas das molécu-Farmacocinética las avaliadas 25. As CDs são resistentes às enzimas humanasque usualmente hidrolizam o amido, como a β- Aplicações farmacêuticasamilase, uma vez que sua forma cíclica deixa in- A capacidade de formar complexos de in-disponíveis os grupos terminais que seriam su- clusão não covalentes, assim como outros tiposcetíveis à hidrólise enzimática salivar e pancreá- de associações, confere aos complexos F-CDtica. Somente no cólon, trecho intestinal final, propriedades físicas, químicas e biológicas com-enzimas bacterianas conseguem fermentar estes pletamente diferentes de seus produtos de ori-açúcares cíclicos a dissacarídeos absorvíveis, gem, conferindo grandes vantagens como siste-que posteriormente são excretados na forma de mas únicos de liberação de fármacos. A seguir,CO2 e H2O 17. Na administração oral de comple- se descrevem as aplicações mais comuns destesxos F-CD, a diluição provocada pelos fluidos excipientes, assim como outras utilizações degastro-intestinais, promove a dissociação do caráter inovador.complexo, com o estabelecimento de um equilí-brio dinâmico extremamente rápido. As CDs Incrementos de solubilidade/biodisponibilidadefuncionam como transportadores, carregando as Segundo o sistema de classificação biofar-moléculas de fármaco hidrofóbicas em solução macêutica adotado pelo FDA, os fármacos sãoaté as membranas celulares lipofílicas para sua distribuídos em quatro grupos baseados em632
  5. 5. Latin American Journal of Pharmacy - 27 (4) - 2008suas características de solubilidade e permeabili- o período de armazenamento e na estabilizaçãodade 26. Atualmente, mais de 40% dos princípios polimórfica de fármacos 13.ativos descobertos pertencem a classe tipo II 27, As CDs podem, em alguns casos, acelerar aapresentando baixa solubilidade e elevada per- catálise de princípios ativos, normalmente asso-meabilidade, o que propicia uma errática biodis- ciada a uma desprotonização de grupos hidroxí-ponibilidade. O incremento aparente de solubi- licos localizados nos bordes da cavidade da CDlidade aquosa desta classe de fármacos quando 35,36. Dependendo do processo majoritário deformulados com CD, sem prejuízo a permeabili- degradação, as CDs podem atuar como catalisa-dade nas membranas gastrointestinais, tem con- dores ou protetores de um mesmo principio ati-seguido converter estas moléculas a classe tipo I vo 37.(elevada solubilidade e elevada permeabilida-de), com adequada biodisponibilidade oral 28. Formação de agregados poliméricos Esta é a principal aplicação destes excipien- Vários são os casos em que o aporte de CDstes e centenas de trabalhos podem ser encontra- necessária para solubilizar uma quantidade satis-dos com este objetivo, para as distintas vias de fatória de fármaco torna inviável a preparaçãoadministração. Moléculas terapêuticas importan- de uma forma farmacêutica, seja por razões detes como o antiinflamatório piroxicam 29, o anti- isotonicidade em preparados parenterais, sejafúngico itraconazol 30, o protetor gástrico ome- pelo excessivo volume para uma forma far-prazol 31 e o antibiótico cloranfenicol 32 tiveram macêutica sólida unitária. Uma das estratégiassua biodisponibilidade melhorada com a com- mais utilizadas para aumentar a eficiência deplexação com CDs e já estão sendo comerciali- complexação entre o fármaco e a CD permitin-zadas. do assim sua utilização racional é através da A extensão do incremento de solubilidade adição ao meio de complexação de um políme-conseguido com as CDs depende de vários fato- ro hidrossolúvel, seguido, em geral, de um trata-res que vem sendo estudados ao longo dos mento térmico que promova a formação deanos, como o tipo de CD, o seu grau de substi- complexos poliméricos, também denominadostuição, o procedimento de encapsulação e prin- de co-complexos ou complexos multi-compo-cipalmente, as características físico-químicas da nentes. Este tipo de associação provoca um efei-molécula hóspede. Fármacos com solubilidades to sinérgico na solubilidade, estabilidade e capa-aquosas bastante reduzidas demonstram maior cidade de complexação do princípio ativo, ocapacidade de melhora da solubilidade, por que permitem diminuir as quantidades de CDsexemplo, o taxol, experimenta um incremento presentes na formulação 18. As principais classesna sua solubilidade aquosa de até 100.000 vezes de polímeros hidrossolúveis empregados nestequando encapsulados com derivados metilados tipo de associação são: polímeros semi-sintéti-de βCD 11. cos derivados da celulose (metilcelulose, hidro- xipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose); po-Melhorias na estabilidade límeros sintéticos (polivinilpirrolidona, álcool A utilização das CDs para incrementar a esta- polivinílico); e polissacarídeos naturais ou poli-bilidade de fármacos é um dos empregos mais peptídeos (pectina, gelatina, agar, mucina) 38-40.explorados ao nível farmacêutico. Vários estu- A vincocetina, é um exemplo de fármaco utiliza-dos comprovam a capacidade protetora das CDs do para estimular as funções cognitivas que tevecontra reações de oxidação, hidrólise e fotólise sua biodisponibilidade aumentada de forma sig-de fármacos tanto em dissolução como também nificativa quando formulado em sistemas multi-em estado sólido 16. O efeito estabilizante está componentes 41.diretamente relacionado com a inclusão na cavi-dade da CD dos grupos químicos do fármaco Liberação controlada de fármacossuscetíveis a reagir. Aumentar a eficiência terapêutica das formas As CDs também têm sido usadas para me- farmacêuticas existentes tem sido um objetivolhorar a estabilidade física de medicamentos. A de grande interesse e as aproximações para li-evaporação de compostos voláteis pode ser re- beração controlada de fármacos constituem umaduzida pela encapsulação com CD 33. A agre- das opções mais recomendadas.gação e desnaturação de proteínas também têm Os sistemas formados por matrizes de hidro-sido evitadas em formulações contendo CD 34. géis carregadas de medicamento consistem emCDs amorfas, como a HPβCD, tem sido utiliza- uma das alternativas mais promissoras de libe-das para inibir o crescimento cristalino durante ração prolongada de fármacos devido a suas 633
  6. 6. SÁ BARRETO L.C.L. & CUNHA-FILHO M.S.S.maleáveis características fisico-químicas. A pre- capacidade de infecção do vírus HIV é forte-sença de CD nestes sistemas consegue alterar a mente dependente da integridade de sua mem-difusão do fármaco através de modificações na brana viral, composta por uma elevada pro-sua solubilidade 42. Variações na concentração e porção de colesterol, componente estrutural im-variedade da CD torna possível modular a libe- portante para estas estruturas. Dados bioquími-ração matricial do fármaco de forma a adequá-lo cos e de microscopia eletrônica comprovam queas necessidades de cada sistema terapêutico 43. a utilização de HP_CD consegue desestabilizar O desenvolvimento de nanopartículas tam- as membranas virais através de sua associaçãobém tem conseguido importantes melhoras na com o colesterol, reduzindo sua capacidade debiodisponibilidade de fármacos, devido à infecção 48.atuação vetorizada e prolongada destes sistemas Novos derivados de CDs contendo aminasna superfície das membranas biológicas, com quaternárias vêm sendo estudados para uso emredução dos efeitos colaterais e das doses admi- formulações oftálmicas, devido ao efeito anti-nistradas. A utilização das CDs em nanosistemas bacteriano conseguido pela CD atuando sinergi-permite ampliar as opções de fármacos aptos a camente com outros antibióticos.esta abordagem 44, além de serem peças chaves Para algumas aplicações, o equilíbrio dinâmi-na elaboração de biosensores protéicos capazes co de associação-dissociação dos complexos dede reconhecimento tecidual ou celular que per- inclusão F-CD não são desejáveis, quando semite ativar os mecanismos de liberação do fár- necessita vetorizar ao máximo a liberação domaco somente no sítio de ação 45. princípio ativo em uma região ou tecido especí- fico. Uma das formas de prevenir uma disso-Outras aplicações ciação precoce do complexo é através da for- Novas aplicações para as CDs existentes as- mação de ligações covalentes F-CD. Estes pro-sim como o desenvolvimento de novos deriva- fármacos de CD têm sido pesquisados para a li-dos tem sido intensamente investigados. beração colônica. A fermentação sofrida pelas Praticamente a totalidade das formas far- CDs pela microflora colônica, torna este tipo demacêuticas atualmente disponíveis no mercado conjugado bastante eficaz na liberação de fár-utiliza fármacos de baixo peso molecular. A utili- macos nesta secção intestinal, reduzindo os efei-zação das CD como veículos de peptídeos, pro- tos colaterais de anti-inflamatórios não esteroi-teínas e oligonucleotídeos têm apresentado re- dais 49.sultados animadores e que em breve podem via- A utilização das CDs em produtos fitoterápi-bilizar sua administração em medicamentos 46. cos está comtemplada em várias patentes 50,51. Na terapia gênica, um dos maiores desafios No entanto, a níveis experimentais, constitui umconstitui encontrar um sistema de liberação ca- campo praticamente sem explorar, com poucospaz de transportar um gene de forma eficiente e trabalhos escritos em idiomas orientais. A possi-segura até o DNA das células desejadas. Existem bilidade que este excipiente oferece em melho-atualmente duas aproximações para a trans- rar a biodisponibilidade e estabilidade de fito-ferência de material genético - viral e não viral. complexos e fitofármacos, parâmetros críticosA abordagem viral utiliza retrovírus e adenoví- para este tipo de preparado, abre perspectivasrus como transportadores e possui eficiente sis- bastante animadoras, de especial interesse paratema de liberação, no entanto, apresenta eleva- países em que a fitoterapia tem tradição e pos-da toxicidade e imunogenicidade. Sistemas de suem relavante utilização popular, como Brasil,transferência genética não viral tem sido investi- China, Índia e Japão.gados, utilizando polímeros catiônicos conjuga-dos com CDs, obtendo-se elevados graus de CONCLUSÕEStranferência genética de plasmídeos. Estes siste- O conhecimento do potencial farmacêuticomas atuam facilitando a incorporação ao DNA das ciclodextrinas é antigo, mas somente nos úl-celular devido a um efeito de ruptura dos en- timos anos sua aplicação tem sido explorada nadossomas membranares, com reduzida citotoxi- melhoria das propriedades terapêuticas de me-cidade 47. dicamentos. Sua habilidade em encapsular fár- Aplicações destas moléculas, desta vez como macos tem conseguido melhoras na biodisponi-protagonistas da terapia também vêm sendo es- bilidade, estabilidade e segurança de inúmerastudadas. Estudos preliminares, recentemente pu- formas farmacêuticas atualmente comercializa-blicados, relacionam a capacidade extrativa das das, ao mesmo tempo, novas possibilidades deCDs na redução da trasmissão do vírus HIV. A utilização estão sendo pesquisadas, como sua634
  7. 7. Latin American Journal of Pharmacy - 27 (4) - 2008aplicação na terapia gênica, no combate ao ví- 20. Blanchard, J. & S. Proniuk (1999) Pharm. Res.rus HIV ou na liberação colônica de fármacos. 16: 1796-8.O potencial das CDs na melhoria da biodisponi- 21. Fernandes, C.M. & F.J.B. Veiga (2002) Chem.bilidade de extratos vegetais também revela Pharm. Bull. 50: 1597-602.perspectivas animadoras. Estas aplicações, ainda 22. Roux, M.; Perly, B. & F. Djedaini-Pilard (2007)que estejam nas etapas iniciais de desenvolvi- Eur. Biophys. J. 36: 861-7.mento, vislunbram o surgimento de uma nova 23. Zia, V.; Rajewski, R.A. & V.J. Stella. (2001)geração de medicamentos contendo ciclodextri- Pharm. Res. 18: 667-73. 24. Brewster, M. & T. Loftsson (2007) Adv. Drugnas com propriedades terapêuticas potencializa- Deliv. Rev. 59: 645-666.das. 25. Szejtli, J. (2005) J. Incl. Phenom. Macroc. Chem. 52: 1-11. 26. Amidon, G.L., H. Lennernas, V.P. Shah & J.R. Crison (1995) Pharm. Res. 12: 413-20.REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 27. Wang, J. & L. Urban (2004) Drug. Discov. 1. Villiers, A.C.R. (1891) Hebd. Seances. Acad. World. 73-86. Sci. 112: 536-8. 28. Cunha-Filho, M., B. Dacunha-Marinho, J.J. Tor- 2. Schardinger, F.Z. (1903) Unters. Nahf. res-Labandeira, R. Martínez-Pacheco & M. Genussm. 6: 865-80. Landín (2007) AAPS Pharm. Sci . Tech. 8 : 3. Cramer, F.K.F., H. Plieninger, inventors. (1953) art.60. Inclusion compounds of physiologically active 29. Charumanee, S., P. Weiss-greiler, P. Wols- organic compounds. German Patent. 895: 769. chann, H. Viernstein, A. Titwan & J. Sirithun- 4. Stella V.J. & Q. He (2008) Toxicol. Pathol. 36: yalug (2005) Sci. Pharm. 73: 147-61. 30-42. 30. Barone, J.A., B.L. Moskovitz, J. Guarnieri, A.E. 5. Nair, R.K. & M.R. Sawant (2005) Pestology 29: Hassell, J.L. Colaizzi & R.H. Bierman (1998) 38-43. Antimicrobial Agents Chemother. 42: 1862-5. 6. Regiert, M. (2006) Cosmet. Toiletries 121: 43- 31. Figueiras, A., J.M.G. Sarraguca, R.A. Carvalho, 50. A.A.C.C. Pais & F.J.B. Veiga (2007) Pharm. 7. Berkecz, R., R. Torok, I. Ilisz, E. Forro, F. Fu- Res. 24: 377-89. lop & D.W. Armstrong (2006) Chro- 32. Abdel Rahman, A.A., S.H. Khidr, S.M. Ahmed matographia 63: S37-S43. & A.E. Aboutaleb (1991) Eur. J. Pharm. Bio- 8. Fleck, M.C., T. Yang, Y. Wada & T. Bach pharm. 37: 34-7. (2007) Chem. commun. 8: 822-4. 33. Hedges, A.R. (1998) Chem. Rev. 98: 2035-44. 9. Cravotto, G., A. Binello, E. Baranelli, P. Car- 34. Branchu, S., R.T. Forbes, P. York, S. Petren, H. raro & F. Trotta (2006) Curr. Nut. Food. Sci. 2: Nyqvist & O. Camber (1999) J. Pharm. Sci. 88: 343-50. 905-11.10. Terao, K., Y. Uekaji & D. Nakata (2005) Eco. 35. Loftsson, T. & H.R. Johannesson (1994) Phar- Industry 10: 61-72. mazie 49: 292-3.11. Loftsson, T. & M.E. Brewster (1996) J. Pharm. 36. Jarho, P., D. Vander Velde & V.J. Stella (2000) Sci. 85: 1017-25. J. Pharm. Sci. 89: 241-9.12. Rajewski, R.A. & V.J. Stella (1996) J. Pharm. 37. Iaconinoto, A., M. Chicca, S. Pinamonti, A. Ca- Sci. 85:1142-69. solari, A. Bianchi & S. Scalia (2004) Pharmazie13. Uekama, K. (2004) Chem. Pharm. Bull. 52 : 59: 30-3. 900-15. 38. Cappello, B., C. Carmignani, M. Iervolino, L.A.14. Saenger, W., J. Jacob, K. Gessler, T. Steiner, D. Immacolata, M. Rotonda & M. Fabrizio Saet- Hoffmann & H. Sanbe (1998) Chem. Rev. 98: tone (2001) Int. J. Pharm. 213: 75-81. 1787-802. 39. Ribeiro, L., D.C. Ferreira & F.J.B. Veiga (2005)15. Saenger, W. & T. Steiner (1998) Acta. Crystal- J. Control Release 103: 325-39. logr. Sec A 54: 798-805. 40. Ammar, H.O., H.A. Salama, M. Ghorab & A.A.16. Loftsson, T., P. Jarho, M. Masson & T. Jaervi- Mahmoud (2006) Int. J. Pharm. 320: 53-7. nen (2005) Expert. Opin. Drug Deliv. 2: 335-51. 41. Ribeiro, L.S., Falcão, A.C., Patrício, J.A., Fer-17. Fromming, K. & J. Szejtli (1994) “Cyclodextrin reira, D.C. & F.J. Veiga (2007) J. Pharm. Sci. in Pharmacy” Kluwer Academic, Dordrecht. 96: 2018-28.18. Loftsson, T., M. Masson & M.E. Brewster 42. Rodriguez-Perez, A.I., C. Rodriguez-Tenreiro, (2004) J. Pharm. Sci. 93: 1091-9. C. Alvarez-Lorenzo, A. Concheiro & J.J. Torres-19. Loftsson, T & D. Duchene (2007) Int. J. Labandeira (2006) J. Nanosc. Nanotech. 6 : Pharm. 329: 1-11. 3179-86. 635
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