Cette présentation, 1ère d'une série de deux, Aborde la question du Syndrome d'ImmunoDéficience Humaine sur les deux volets l'immunologie et de la virologie. Destinée aux étudiant de médecine en cycle clinique, elle a pour objectif de reprendre les aspects fondamentaux de cette thématique à savoir l'étude du HIV, agent responsable de ce syndrome, ainsi que le mécanisme d'installation et d'entretien de cette infection.
2. Objectif
Connaitre la structure du virus HIV.
Connaitre les aspects fondamentaux de l’infection VIH.
3. Plan de la présentation
Introduction
Virologie &
Immunologie
Epidémiologie
Points forts
Bibliographie
Sitographie
4. « le VIH est le seul virus dont un être humain
infecté n’ait jamais pu se débarrasser en
développant une réponse immune adaptée. »
C. KATLAMA
[VIH et sida – Prise en charge et suivi du patient -
2ème édition - 2008 - Abrégés – MASSON; Page 09]
6. Définitions
SIDA (angl. AIDS). Abréviation de « Syndrome d’ImmunoDéficience Acquise ». Syndrome
causé par le virus VIH ( Virus de l’Immunodéficience Humaine, rétrovirus du genre Lentivirus)
qui provoque une immunodéficience cellulaire se manifestant par le développement de
différentes infections opportunistes et de néoplasies à évolution agressive. Le sida apparaît
en général plusieurs années après la contamination […].
7. Définitions
Virus : s. m. (angl. virus). Terme générique désignant tout agent infectieux de très petite
taille (10-300 nm) qui se reproduit à partir de son seul matériel génétique représenté par
un seul type d’acide nucléique (ADN ou ARN), qui est un parasite absolu, incapable de
générer de l’énergie ou toute autre activité métabolique. Les virus sont constitués d’un
acide nucléique (ADN ou ARN) et d’une capside protéique. L’unité constitutive est le
virion. Les virus possèdent en outre une enveloppe de complexité variable, en plus de
la capside (virus enveloppés[…]
Rétrovirus : RETROVIRIDAE Vaste famille de virus à ARN monocaténaire, à symétrie
cubique, enveloppés, de taille 100 nm. Tous ces virus sont équipés d’une enzyme
structurale, une transcriptase inverse, qui synthétise à partir de l’ARN viral un ADN
bicaténaire qui va ensuite être intégré dans le génome de la cellule hôte (état de
provirus). La famille des Retroviridae comprend trois genres : Retrovirus-HTLV,
Spumavirus et Lentivirus[…]
8. « les virus sont de « simples » associations de
molécules biologiques. Ils sont le fruit d’une auto-
organisation de molécules organiques.»
Définition attribuée au Biochimiste
S.WENDELL, Prix Nobel de chimie en 1946
9. Bases et Prérequis
En virologie il est question de réplication, jamais de division virale.
Un virus est un PARASITE absolu intra-cellulaire strict.
La notion de tropisme est conditionnée par la rencontre de deux zones
conformationnelles virale et cellulaire (Couple Glycoprotéine de surface/Récepteur
membranaire) présentant une affinité élevée l’une vis-à-vis de l’autre.
Il y a deux sérotypes du VIH : VIH-1 et VIH2.
11. Virologie & Immunologie
Historique
1981 : M.GOTTLIEB observe une pneumonie à Pneumocystis carinii chez un sujet masculin sans antécédents médicaux
notables.
le « Gay syndrome » décrivant la survenue de pneumonies à P.carinii en concomitance avec la maladie de Kaposi chez
des sujets homosexuels est publié dans le « Mortality and morbidity report » du « center for diseases control » d’Atlanta,
USA.
Le CDC d’Atlanta confirme l’émergence des pneumocystose ainsi que les toxoplasmoses, les encéphalopathies à CMV,
les résurgences d’HSV et VZV chez la population homosexuelle et adopte le terme de SIDA pour décrire le phénomène.
Le SIDA dévient la maladie des 4H : Homosexuels, Hémophiles, Héroïnomanes, Haïtiens laissant l’hypothèse d’un agent
transmissible par le sang voir le jour.
1983 : Le LAV (Lymphadenopathy AIDS Virus) est isolé dans les cellules de ganglion d’un sujet homosexuel revenant des
USA et présentant le SIDA, et ce dans le laboratoire de L.MONTAGNIER à l’institut Pasteur de Paris, France.
1984 : l’équipe de R.GALLO isole le virus sous le nom de HTLV-III soutenant la thèse de l’affiliation de ce dernier à l’HTLV-I
et l’HTLV-II.
Le comité de nomenclature international des virus suscite une réunion à l’issue de laquelle est établi un consensus sur le
terme HIV-1
1986 : l’équipe de MONTAGNIER isole chez deux patient portugais hospitalisés à Lisbonne et présentant le SIDA après un
séjour en Guinée-Bissau un virus apparenté au HIV-1 mais différent par ses molécules de surface: le HIV-2
12. Virologie & Immunologie
Classification
Groupe : VI de la classification Baltimore.
[ ssRNA-RT : single-stranded RNA virus – RetroTranscriptase ]
Famille : Retroviridae
Sous famille : Orthoretrovirinae
Genre : Lentivirus
Espèce : HIV-1 [Groupe Major, Non-M/O, Outlier, P]
HIV-2
13. Virologie & Immunologie
Structure
Pour VIH-1, les particules virales sont entourées
d’une membrane d’origine cellulaire dans
laquelle sont insérées les glycoprotéines
d’enveloppe externe (gp120) et
transmembranaire (gp41). Sous l’enveloppe se
trouve la nucléocapside contenant trois
protéines : la protéine de la matrice la plus
externe (p17 ou p18), la protéine de la capside
(p24) et la protéine de nucléocapside associée
aux acides ribonucléiques (ARN) (p7). Ces
protéines sont associées au génome viral et aux
trois enzymes virales nécessaires à la réplication :
la protéase (p11), la RT (p51/66) et l’intégrase
(p32). Le génome du VIH comprend deux
molécules d’ARN monocaténaires identiques
d’environ 9 200 nucléotides
Fig. I. Modèle 3D de la structure externe du VIH
17. Fig. III. Structure du VIH et fonctions des protéines. [Extraite de « In fields virology » Lippincott-Raven, 3ème ed. 1996, p.
1886]
Virologie & Immunologie
Structure
18. Le génome du VIH est constitué de deux molécules identiques d’ARN monocaténaires.
Il contient trois gènes de structure, qui sont :
• Le gène « gag » codant pour les protéines de matrice [p17 MA], de capside [p24 CA] et de
nucléocapside [p7 NC].
• Le gène « pol » codant pour les enzymes virales [Protéase] [RetroTranscriptase] [INTegrase].
• Le gène « env » codant pour les glycoprotéines d’enveloppe externe [gp120] et transmembranaire
[gp41].
Ce génome contient aussi des gènes de régulation.
Virologie & Immunologie
Génome & Variabilité génétique
20. La variabilité génétique est une caractéristique majeure du VIH. Elle est due à
l’association d’une forte réplication virale, d’un taux élevé de recombinaisons,
et d’un taux élevé d’erreur de la RetroTranscriptase qui n’a pas de système de
correction. On retrouve ainsi environ une erreur par cycle réplicatif, ce qui est à
l’origine de nombreuses quasi-espèces.
Au cours de l’évolution, cette variabilité génétique a entraîné une extrême
diversification des VIH. Il existe deux types de VIH, VIH-1 et VIH-2, qui ont un
pourcentage global d’homologie de 49 %
Virologie & Immunologie
Génome & Variabilité génétique
21. Virologie & Immunologie
Inactivation du Virus
Inactivation chimique :
• le soluté de Dakin ou l’eau de Javel
(solution d’hypochlorite de sodium),
fraîchement préparée à 1/10e (c’est-à-
dire un volume d’eau de Javel à 12°
chlorométriques pour neuf volumes
d’eau) peut être utilisé pour désinfecter
les surfaces et les sols.
• Les dérivés du formol (glutaraldéhyde par
exemple) peuvent être utilisés pour
désinfecter le matériel et les surfaces.
• L’alcool a 70° peut être utilisé pour
désinfecter la peau.
• Les dérivés iodés peuvent être utilisés
pour désinfecter la peau et les
muqueuses.
Inactivation physique :
• La chaleur constitue le seul moyen
physique d’inactivation du VIH (par
exemple 56° C pendant 30 minutes ou
ébullition pendant 15 minutes). Elle peut
être utilisée pour la désinfection du
matériel, du linge et de la vaisselle.
22. Virologie & Immunologie
Récepteurs Cellulaires du VIH
CD4 (cluster de différenciation 4) est une glycoprotéine exprimée à la surface des
lymphocytes T CD4+, des cellules régulatrices T, des monocytes, des macrophages et de
certaines cellules dendritiques.
Le récepteur à C-C chimiokine de type 5 (CCR5) aussi connu sous le nom de CD195, est
une protéine de la surface des leucocytes qui agit comme un récepteur de chimiokines.
Quelques individus possèdent une mutation du gène du CCR5 connue sous le nom de
mutation CCR5 delta 32 qui les protège d'une infection par le VIH. Les porteurs
homozygotes de cette mutation résistent aux infections par le VIH-1.
CXCR4 ou CD184 est le récepteur membranaire de la protéine CXCL12 ou stromal cell-
derived factor 1 (SDF-1). La chaîne lourde de la ferritine interagit avec le CXCR4, ce qui
altère le signal induit par le CXCL12 et serait l'un des mécanismes suspecté de l'atteinte
des fonctions supérieures lors du SIDA.
Ainsi le cellules cibles du VIH sont Les lymphocytes T CD4+ qui possèdent le récepteur CD4 et
les corécepteurs nécessaires à la pénétration du virus dans la cellule et qui constituent la clé
de voûte du système immunitaire; leur destruction progressive conduit à une
immunodépression majeure; mais aussi d’autres cellules telles que les
monocytes/macrophages, les cellules dendritiques, les cellules de Langerhans dans la peau
et les cellules microgliales dans le cerveau.
23. Virologie & Immunologie
Cycle de réplication
• Le VIH-1 pénètre la cellule suite à la liaison de la gp120 avec le récepteur cellulaire CD4
dans un premier temps, puis avec les corécepteurs de pénétration, principalement
CCR5 ou CXCR4 [Les antagonistes de CCR5 (maraviroc, vicriviroc) interviennent à cette
étape du cycle réplicatif]. S’en suivent des modifications conformationnelles de la
gp120, permettant à la gp41 de libérer son peptide de fusion, à l’origine de la fusion
entre les membranes virale et cellulaire [C’est à cette étape qu’agit le T-20 ou
enfuvirtide, inhibiteur de fusion commercialisé sous forme injectable].
• La nucléocapside pénètre dans le cytoplasme cellulaire et libère les deux brins d’ARN.
La RT réalise la transcription de l’ARN génomique en ADN puis le polymérise en un brin
d’ADN bicaténaire [Cette étape est bloquée par les inhibiteurs nucléosidiques ou non
nucléosidiques de la RT (INRT ; INNRT)]
24. Virologie & Immunologie
Cycle de réplication
• L’ADN double brin va s’intégrer sous forme d’« ADN proviral » dans le génome cellulaire,
grâce à l’activité endonucléasique de l’intégrase [étape bloquée par les inhibiteurs de
l’intégrase comme le raltégravir]. Lorsque la cellule est activée, l’ADN proviral est
transcrit par l’ARN polymérase cellulaire ; les ARN messagers codant pour les différentes
protéines virales sont produits par épissage et les ARN non épissés constituent l’ARN
génomique. Les polyprotéines virales immatures sont clivées par des protéases cellulaires
(polyprotéineenv) ou par la protéase virale (polyprotéine gag/pol) [étape bloquée par
les inhibiteurs de protéase ou IP].
• Les particules virales quittent la cellule par bourgeonnement et achèvent leur
maturation protéique.
25. Fig. IV. Cycle réplicatif du virus de l’immunodéficience humaine.
Pénétration par fusion des
membranes
Libération par
bourgeonnement
Pénétration du virus dans la cellule:
Gp120, molécule CD4, molécules CXCR4 et CCR5,
gp41, peptide de fusion.
La synthèse d’ADN proviral
nucléocapside, l’ARN viral, transcriptase inverse,
erreurs, variabilité génétique, Intégrase,
l’intégration de l’ADN proviral.
La production de nouvelles particules virales
ARN messagers viraux, assemblage, protéase,
Bourgeonnement.
La réplication du virus est intense : environ 1 à 10
milliards de virus sont produits chaque jour par une
personne infectée non traitée.
Virologie & Immunologie
Cycle de réplication
26. Virologie & Immunologie
Cycle Biologique
Le VIH-1 cible essentiellement les cellules exprimant la molécule CD4 à leur surface :
lymphocytes T auxiliaires ou « helper » naïfs ou mémoires, et cellules présentatrices de
l’antigène telles que les monocytes, macrophages, les cellules microgliales, les cellules de
Langerhans ou encore les cellules dendritiques.
Le virus se réplique intensément dans les lymphocytes CD4+ lorsqu’ils sont activés. En
revanche, il se réplique peu dans les cellules présentatrices d’antigène qui ont en fait un
rôle de réservoir et/ou de vecteur du virus dans l’organisme.
Les souches virales peuvent être schématiquement classées selon leur tropisme
préférentiel pour CCR5 (virus R5) ou CXCR4 (virus X4). En début d’infection, la majorité
des souches virales sont R5 avec un tropisme préférentiel pour les
monocytes/macrophages. Au fur et à mesure de l’évolution de la maladie, on trouve
une proportion plus importante de virus X4 qui peut aller infecter les lymphocytes T
mémoires et naïfs.
27. Virologie & Immunologie
Cycle Biologique
In vitro, les virus X4 pénètrent dans les cellules MT2 en utilisant le corécepteur CXCR4 et s’y
multiplient en entraînant la formation de syncytia (phénotype SI pour syncytia inducing)
contrairement aux virus R5 qui ne peuvent infecter de telles cellules ; ce sont des virus NSI
(non synctia inducing). Tout individu infecté par le VIH présente en réalité un mélange de
virus R5, X4 et double tropisme (dual-trope) en proportion variable.
Le tropisme pour CCR5 (virus R5) ou pour CXCR4 (virus X4) est déterminé soit par des tests
phénotypiques soit par des tests génotypiques).
29. Mode de contamination de loin le plus fréquent.
La transmission sexuelle du VIH se fait par l’intermédiaire des muqueuses buccale, génitale et rectale en
contact avec des sécrétions sexuelles ou du sang contenant des virus.
Certains facteurs augmentent le risque de transmission :
• Risque de transmission selon les muqueuses : anus > vagin > bouche.
• Antécédents de maladies sexuellement transmissibles.
• Partenaire infecté symptomatique.
• Le stade de l’infection du partenaire (primo-infection, stade évolué de la maladie : SIDA, infections
opportunistes majeures évolutives).
• Rapport sexuel traumatisant.
• Présence d’ulcérations génitales, infection (MST) ou lésion génitale.
• Rapport sexuel au cours des règles avec une partenaire séropositive.
• Nombre élevé de partenaires.
Epidémiologie
Transmission sexuelle
30. Un seul contact peut être contaminant ++ :
• Pénétration anale par un partenaire VIH + : probabilité par acte : 0.5% à 3 %.
• Pénétration vaginale par un partenaire VIH + : probabilité par acte 0.3 / 1000 à 0.7 %.
• Pénétration vaginale d’une partenaire VIH + : probabilité par acte : 0.2 à 0.5 /1000.
• Pénétration anale d’un ou une partenaire VIH + : probabilité par acte : 0.1 à 1.8/1000.
• Le risque est considéré comme faible en cas de rapport oral réceptif ou insertif (cunnilingus, fellation) avec ou
sans éjaculation (mais attention à la présence de lésions muqueuses ou d’autre infection sexuellement
transmissible : chancre syphilitique…).
Epidémiologie
Transmission sexuelle
31. ❖ Transfusions sanguines, dérivés sanguins :
• Les tests systématiques de dépistage ont réduit le risque.
• Des techniques d’inactivation du virus par chauffage ont permis de réduire
considérablement le risque de transmission.
• Le risque résiduel est rare, représenté par d’éventuels donneurs en phase de
séroconversion muette, encore diminué par la technique de PCR virale. (risque résiduel :
1/1 M).
Epidémiologie
Transmission Sanguine
32. ❖ Inoculation parentérale avec du matériel souillé :
• Partage de matériel d’injection contaminé par du sang chez les usagers de drogues intra-veineuses.
• Pour les toxicomanes usagers de drogues intraveineuses, le risque est élevé en cas de partage de la
seringue et de l’aiguille, de partage de la préparation (de seringue à seringue ou par le biais d’un
récipient). Il est estimé à 0.67 %.
• Les risques sont non négligeables en cas de réutilisation de la cuillère, du récipient, de préparation de la
drogue à partir de filtres déjà utilisés, de partage de l’eau de dilution ou de rinçage.
• Les facteurs aggravant sont :
* Le statut séropositif d’un membre du groupe.
* Le partage immédiat de la drogue.
* L’ordre de passage dans le groupe : 4ème > 3ème > 2ème.
* Le sujet peu expérimenté.
* L’injection dans un cadre collectif : groupes.
* Les soirées arrosées (poly-toxicomanie).
* Les partenaires proches : fratrie, amis intimes, partenaires sexuels.
• Les facteurs diminuant le risque sont l’utilisation d’eau de javel ou d’alcool, le lavage ou le rinçage du
matériel, le fait de s’injecter la drogue en premier.
Epidémiologie
Transmission sanguine
33. ❖ Le personnel soignant est soumis au risque de piqûres accidentelles (accident d’exposition au sang).
• Le risque de transmission est prouvé pour le sang et potentiel mais jamais rapporté pour d’autres liquides
biologiques contenant du sang, pleural, péritonéal, amniotique, LCR, sperme ou sécrétions vaginales.
• Le risque de transmission est évalué à 0.32 % (0.18 - 0.45) en cas d’exposition percutanée.
• Le risque de transmission est évalué à 0.04 % (0.006 - 0.18) en cas de contact muqueux ou avec une peau lésée.
• Le risque de transmission est considéré comme nul en cas de contact avec la salive, les urines, les fèces.
• Pour le personnel soignant, le risque dépend de la prévalence de l’infection par le VIH dans la population
générale, de la population de malades infectés pris en charge dans le service, de l’incidence des AES (souvent
10 à 30 % des infirmières concernées par un AES chaque année).
Selon la seule étude cas-témoins publiée sur ce sujet, le risque est significativement associé à :
• La charge virale du sujet source (élevée en cas de primo-infection ou à un stade évolué de la maladie : SIDA,
infections opportunistes majeures évolutives).
• La quantité de sang injectée (aiguille creuse de gros calibre, effet piston)
• La profondeur de la blessure (saignement spontané, douleur, hématome)
• La présence de sang visible sur l’instrument à l’origine de la blessure RR
Cette étude a montré l’intérêt d’une prophylaxie urgente : la zidovudine (AZT : Rétrovir) diminuant le risque
d’environ 80 % (RR = 0.2) mais dans certains cas, la prophylaxie par anti rétroviraux n’empêche pas la survenue
d’une séroconversion.
Epidémiologie
Transmission sanguine
34. La transmission peut survenir :
• In utero : par les échanges de sang materno-foetaux surtout en fin de grossesse (pas de diagnostic
prénatal possible).
• Intra partum : au moment de l’accouchement lors du passage dans la filière génitale +++ (2 tiers des
cas).
• Au cours de l’allaitement du fait de la présence du virus et des cellules infectées dans le lait maternel
(risque estimé à 5 à 7 %) ++.
Le taux de transmission est variable :
• En l’absence de prévention, il est de l’ordre de 15 à 40 % pour le VIH-1 et de 1 à 4 % pour le VIH-2
(moindre transmission du VIH-2).
• Plus élevé chez les femmes ayant un déficit immunitaire plus important (CD4 < 200/mm3), une charge
virale élevée (>10 000/mm3, pas de valeur seuil en dessous de laquelle il n’y a pas de transmission), des
symptômes cliniques (SIDA), une infection sexuellement transmissible ou une rupture prolongée des
membranes.
• L’intérêt de la césarienne n’a pas été démontré à ce jour en dehors des femmes ne recevant pas de
traitement antirétroviral, Pour une femme ayant une charge virale inférieure à 400 copies/ml de sang
l’accouchement par voie basse est tout à fait envisageable.
Epidémiologie
Transmission mère-enfant
35. Epidémiologie
Le SIDA dans le Monde
statistiques 2016-2017 selon ONUSIDA
36,7 millions [30,8 millions - 42,9 millions]
De personnes vivent avec le VIH
1 million [830 000 - 1,2 million]
De morts par maladies liées au sida
160 000 [100 000 - 220 000]
nouvelles infections par le VIH chez les enfants
20,9 millions
de personnes traitées par antirétroviraux
1,8 million [1,6 million - 2,1 millions]
De nouvelles infections par le VIH
36. Epidémiologie
Le SIDA en zone M.E.N.A
statistiques 2016-2017 selon ONUSIDA
230 000 [160 000 - 380 000]
personnes vivent avec le VIH
11 000 [7700 - 19 000]
morts par maladies liées au sida
1400 [< 1000 - 3300]
nouvelles infections par le VIH chez les enfants
55 200 [34 500 – 94 300]
personnes traitées par antirétroviraux
18 000 [11 000 - 39 000]
nouvelles infections par le VIH
37. Epidémiologie
Le SIDA en Algérie
statistiques 2016-2017 selon ONUSIDA
13 000 [11 000 - 14 000]
De personnes vivent avec le VIH
<200 [<200 - <500]
morts par maladies liées au sida
<100
nouvelles infections par le VIH chez les enfants
9600
personnes traitées par antirétroviraux
<1000
nouvelles infections par le VIH
39. Points forts
Le SIDA peut-être défini comme étant l’ensemble des signes
s’observant suite à la baisse des défenses de l’organisme et ce
après l’infection par le VIH. C’est aussi la phase ultime de l’évolution
de l’infection par ce même virus, caractérisée surtout par un
cortège de maladies opportunistes et néoplasiques
il existe essentiellement 3 modes de transmission : voie sexuelle, voie
sanguine, materno-foetale.
43. Sitographie
https://www.universalis.fr/encyclopedie/wendell-meredith-stanley/ le
15/12/2017 à 16:51
http://visual-science.com/projects/hiv/3d-model le 15/12/2017 à 17:18
http://www.arcat-sante.org/a/publi/infectionVIH/8prevent.html le 16/12/2017
à 15:00
http://www.rfi.fr/science/20170721-infographie-sida-monde-chiffres-cles-vih-
sante le 09/01/2017 à 12:31
http://www.unaids.org/fr/resources/fact-sheet le 09/01/2017 à 12:37
http://www.aidsalgerie.org/vih-sida/sida-en-algerie le 09/01/2017 à 12:43