Resistencia bacteriana a los antimicrobianos

Resistencia bacteriana a los
antimicrobianos,
Enterobacterias
Wilmer Corzo Rodríguez
Residente Medicina Interna
Universidad del Norte

Contenido
• Introducción
• Mecanismos de resistencia
• Interpretación del antibiograma
• Resistencia antimicrobiana: bacterias GRAM -
• Resistencia antimicrobiana: enterobacterias
• Conclusiones

Introducción
• La variabilidad genética, es esencial para
que ocurra la evolución microbiana.
• La versatilidad de un microorganismo
depende de su capacidad de adaptarse a los
cambios de sus condiciones ambientales
Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of
Infectious Diseases, 7th Edition

Introducción
• Las infecciones causadas por bacterias gram-negativas
provocan cuadros de singular problemática.
• Estos organismos tienen una elevada capacidad de
adaptación o adquisición de genes que codifican los
mecanismos de resistencia a los antibióticos, en especial
ante la presión selectiva de los antibióticos.
• Por otra parte, tienen muchísimos mecanismos de
resistencia, ya sea contra el mismo antibiótico o
afectando a múltiples.
Performance standars for antimicrobial susceptibility testing: twenty second informational supplement. 2012
Manual de actualización en resistencia bacteriana y normas clsi m100 – s20
Grupo para el control de la resistencia bacteriana de Bogotá
Enferm Infecc Microbiol Clin. 2011;29(7):524–534

Introducción
• Agrava el problema de la resistencia a los
antimicrobianos, la amenaza inmediata de una
reducción en el descubrimiento y el desarrollo de
antibióticos nuevos.
• Problema de Salud Pública
• Inicialmente patógenos hospitalarios
• Extensión a patógenos de la comunidad
• Alto costo económico

Mecanismos de resistencia
• Al menos ocho mecanismos distintos de
resistencia a los antibióticos se han descrito
• El fenómeno de resistencia tiene un sustrato
genético intrínseco o adquirido que se expresa
fenotípicamente por mecanismos bioquímicos
“Antibiograma… ver el DNA bacteriano.”

Mecanismos de resistencia
• Resistencia natural:
Mecanismos permanentes determinados
genéticamente, no correlacionables con el
incremento de dosis del antibiótico.
• Resistencia adquirida :
Aparece por cambios puntuales en el DNA
(mutación) o por la adquisición de éste
(plásmidos, trasposones, integrones).

Natural
Adquirida
Mutación cromosómica
Transferencia genética
R
E
S
I
S
T
E
N
C
I
A
Plásmidos
Transposones
Integrones

Inhibición enzimática
Beta lactamasas
Cromosómicas
Plásmidos
Transposones
Clase A:
Prevalecen
en Gram
negativos
Penicilinasas
Clase B:
Metaloenzimas
Carbapenems
Clase D:
Enzimas que
hidrolizan
Oxacillín
Clase C:
Prevalecen en
Gram
negativos
Cefalosporinas

Alteración de las membranas bacterianas
Membrana lipídica externa rodeando a la pared de
peptidoglicano en bacterias Gram negativas
Porinas o canales de difusión para antibióticos
hidrofílicos. Hay regulación del número y tamaño de
porinas en respuesta a la osmolaridad del medio
Ejemplos
Samonella typhimurinum: resistente a múltiples cefalosporinas por
perdida de porinas específicas
P. aeruginosa: resistente a Imipenem por actividad betalactamasas y
alteraciones en canales de entrada (D2 porina)

Flujo activo de antibióticos
Proceso dependiente de energía relacionada con proteína de membrana
interna
Gen de resistencia transmitido por cromosomas y
plásmidos e inducible por concentraciones
subinhibitorias de antibiótico
Ejemplos:
Gram negativos: Resistentes a Tetraciclina
E.coli y Shigella: Sistema de transporte de
membrana asociado a resistencia multidroga
(Macrólidos y Quinolonas)

Alteración de los sitios de unión ribosomal
 Proceso de dimetilación por enzimas
metilasas en varios sitios de subunidades 30S-
50S
 Se altera la inhibición de la síntesis proteica
Ejemplos:
 Tetraciclinas: Micoplasma, Ureaplasma, Neisseria y
Campylobacter
 Macrólidos y Lincosamidas: S. aureus, B. fragilis,
C. perfringens
 Aminoglucósidos (Estreptomicina)

Alteración de los precursores de la pared celular
 Vancomicina y Teicoplanina se unen a la terminación
D alanina-D alanina del precursor del péptidoglicano
 Gen VanA codifica una proteína que sintetiza
terminación D alanina-D lactato lo que
disminuye afinidad por el antibiótico con
resistencia a Vancomicina y Teicoplanina
Ejemplos:
 Enterococos, S. pyogenes, L. monocytogenes y E. coli
 Desde 1987 reportes de resistencia a Vanco por S. aureus y S.
epidermidis

Mecanismo
β-
Lactam
Aminoglic. Cloramfenicol Macrolido Sulfonamida Tetraciclina Trimetoprim Quinolona Glicopeptido
Lincosamida,
Streptogramin
Rifampincina
Alteración
enzimatica
+++ +++ +++ + (GN) − − − + − − −
Disminución de
permeabilidad
+ (GN) + (GN) + (GN) ++ (GN) − + (GN) + (GN) + (GN) ++ (GN) + (GN) −
Bombas de eflujo + + + ++ − +++ − + − − −
Alteración del
blanco
++ ++ − +++ ++
+ (H.
pylori)
+++ +++ +++ +++ +++
Protección del
blanco
− − − − − ++ − + − − −
Sobreproducción
del blanco
− − − − ++ − ++ − + − −
Bypass del
proceso de
inhibición
− − − − + − + − − − −
“Vendar” el
antibiotico
− − − − − − − − ++ − −
+++ mecanismo mas común; ++ comun; + menos comun; − ausente; GN, gram -.

EN LA PRACTICA COMO PODEMOS
INFERIR LOS MECANISMOS DE
RESISTENCIA?

Interpretación del antibiograma
• La lectura interpretada realiza un análisis
fenotípico de los resultados de las pruebas de
sensibilidad y se fundamenta en el conocimiento
de los mecanismos de resistencia y en su
expresión fenotípica
• Su objetivo principal es evitar el posible fracaso
terapéutico derivado del uso antimicrobiano
cuando se expresan estos mecanismos de
resistencia en la bacteria estudiada en el
antibiograma
F. Navarro et al / Enferm Infecc Microbiol
Clin. 2011;29(7):524–534

Sensible: cuando un aislado bacteriano es inhibido invitro
por una concentración de un antimicrobiano que se
asocia a una alta probabilidad con el éxito terapéutico.
Intermedio: cuando un aislado bacteriano es inhibido
invitro por una concentración de un antimicrobiano que
se asocia a un efecto terapéutico incierto.
Resistente: cuando un aislado bacteria no es inhibido
invitro por una concentración de un antimicrobiano que
se asocia a una alta probabilidad con el fracaso
terapéutico.
Clin. 2011;29(7):524–534

Requisitos necesarios para la lectura
interpretada del antibiograma:
La aplicación de los principios básicos que rigen
la lectura interpretada del antibiograma
precisa de un conocimiento previo de los
mecanismos de resistencia y de una valoración
adecuada de su expresión fenotípica.
Clin. 2011;29(7):524–534

Requisitos necesarios para la lectura interpretada del
antibiograma:
**Identificación del microorganismo estudiado:
Sin esta, la aplicación del conocimiento interpretativo
puede llevar a conclusiones erróneas y a una utilización
incorrecta de los antimicrobianos.
Esta identificación debe realizarse al nivel de especie, ya
que con solo la identificación del genero el análisis
fenotípico podría conducir a varias posibilidades.
Clin. 2011;29(7):524–534

**Análisis del conjunto de los resultados de
sensibilidad
Los resultados de sensibilidad deben
considerarse en su conjunto y deben analizarse
grupos de antibióticos pertenecientes a una
misma familia o de diferentes familias, pero
relacionados por un mismo mecanismo de
resistencia.
Clin. 2011;29(7):524–534

**Utilización de antibióticos marcadores o
indicadores de la presencia de los mecanismos
de resistencia
En ocasiones, los antibióticos utilizados como
marcadores han dejado de tener vigencia en la
clínica, pero son fundamentales para inferir los
mecanismos de resistencia, ej: kanamicina.
Clin. 2011;29(7):524–534

Requisitos necesarios para la lectura interpretada
del antibiograma:
**Estudio de combinaciones entre antimicrobianos e
inhibidores de mecanismos de resistencia
Acido clavulánico, que asociado a la ceftazidima o a
la cefotaxima permite deducir la presencia de
BLEE o el EDTA, que asociado al imipenem o a la
ceftazidima facilita el reconocimiento de
determinadas carbapenemasas en las entero-
bacterias .
Clin. 2011;29(7):524–534

Requisitos necesarios para la lectura interpretada
del antibiograma:
**Estudio cuantitativo de sensibilidad con un amplio
rango de concentraciones
**Estudio con inoculos elevados o sistemas que
incrementan el valor de la concentración mínima
inhibitoria
**Conocimiento de la epidemiología local de la
resistencia a los antimicrobianos
**Disponibilidad de técnicas de referencia
Clin. 2011;29(7):524–534

…….
Mecanismos de resistencia GRAM -.

Resistencia antimicrobiana: bacterias
GRAM -
• U.S. National Healthcare Safety Network: bacterias gram-
negativas son responsables de más del 30% de las
infecciones intrahospitalarias.
• Neumonía asociada a la ventilación mecánica (47%) y las
infecciones del tracto urinario (45%).
• En las UCI de Estados Unidos, las bacterias gram-negativas
son las responsables del 70% de las infecciones.
• Existe una amplia gama de organismos gram-negativos
responsables, siendo las más comunes las de la familia
Enterobacteriaceae.

Resistencia antimicrobiana:
Enterobacterias
• La Familia Enterobacteriaceae incluye muchas especies
de bacilos gram-negativos, no formadores de esporas y
que pueden ser aeróbicos o anaeróbicos facultativos,
están ampliamente distribuidas en las plantas, tierra,
agua e intestino de humanos y animales.
• Actualmente se reconocen 29 géneros de
Enterobacterias, que incluyen más de 100 especies
diferentes. De 20 a 23 especies son las responsables del
50% de los microorganismos aislados a partir de
muestras clínicas.

Enterobacterias

Enterobacterias
• Entre los agentes bacterianos más frecuentes
causantes de estas infecciones se encuentran
principalmente, Acinetobacter baumannii,
Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli y
Enterobacter spp.
• Sepsis, neumonía, infecciones del tracto
respiratorio, gastrointestinal y abdominal.

Enterobacterias
BETALACTÁMICOS:
Producción de enzimas, alteraciones de
permeabilidad, alteración de diana, expresión
de bombas de expulsión.
B lactamasas: Resistencia natural, resistencia
adquirida.

Enterobacterias
BETALACTÁMICOS:
Anexar cuadro de resistencia natural……

Enterobacterias
BETALACTÁMICOS:
Resistencia adquirida:
• Producción de penicilinasas (plasmídica clase A), TEM-1,
TEM-2 y SHV-1 confieren resistencia a aminopenicilinas,
carboxipenicilinas y disminución de sensibilidad a
ureidopenicilinas
• Se mantiene sensibilidad a cefalosporinas, monobactámicos y
carbapenémicos.
• Además hiperproducción puede llevar a resistencia a
cefalosporinas de 1 y 2 gen. excepto cefoxitina (cefamicinas),
y disminución de sensibilidad a amox,cla.

Enterobacterias
BETALACTÁMICOS:
• Producción de betalactamasa de espectro
extendido (BLEE): derivadas de TEM1,TEM2, SHV1.
Posteriormente aparece CTX-M (cromosómica).
• Capaces de inactivar en totalidad las cefalosporinas
excepto cefamicinas, mantiene sensibilidad a
inhibidores y carbapenémicos.

Enterobacterias
BETALACTÁMICOS:
• Producción de betalactamasa resistente a inhibidores
derivadas de TEM1, TEM2, SHV1.
• Capaces de inactivar aminopenicilinas, carboxipenicilinas
y ureidopenicilinas, no son sensibles a los inhibidores y
no tiene actividad sobre otros b lactámicos.
• Se supone baja frecuencia, no hay estudios.

Enterobacterias
BETALACTÁMICOS:
• Hiperproducción de betalactamasa cromosómica
clase C y AmpC plasmídica: se caracteriza por
presentar fenotipos de resistencia a todos los b-
lactámicos a excepción de carbapenémicos ademas
son inhibidas por cloxacilina o acido borónico. Las
cefalosporinas serán hidrolizadas mas o menos
dependiendo del grado de hiperproducción.

Enterobacterias
BETALACTÁMICOS:
Hiperproducción de betalactamasa cromosómica clase C y AmpC
plasmídica:
• 1. E. coli y Shigella betalactamasa cromosómica no inducible
hiperproducida.
• 2. Enterobacter, Serratia, Providencia, M. morganii y C.
freundii betalactamasa cromosómica inducible clase C.
• 3. Amp C cromosómicas difundiendo a traves de palsmicos a
E. coli, K. neumoniae, P. mirabilis.

Enterobacterias
BETALACTÁMICOS:
• Producción de betalactamasas activos frente a
carbapenémicos: hidrolizan la mayor parte de los
b lactámicos incluidos los carbapenémicos.
Incidencia baja en enterobacterias.
• Tres tipos: clase A (KPC), clase B
(metalobetalactamasa) y clase D (OXA-48).

Enterobacterias
BETALACTÁMICOS:
carbapenémicos:
• Clase A (KPC), suele ser sensible a a. clavulánico,
menor actividad frente a meropenem que
imipenem.

Enterobacterias
BETALACTÁMICOS:
carbapenémicos:
• Clase B (metalobetalactamasa) no presentan
actividad frente a aztreonam y su accion es
inhibida con EDTA.

Enterobacterias
AMINOGLUCÓSIDOS:
Resistencia Natural: son naturalmente sensibles a los
aminoglucósidos excepto Providencia stuartii y
Serratia marcescenscon genes que le confieren
resistencia a gentamicina, tobramicina y
neomicina.
Resistencia adquirida: la mas importante inactivación
enzimática aunque tambien accion de
metiltrasferasas.

Enterobacterias
AMINOGLUCÓSIDOS:
Enzimas inactivantes: (AAC, APH, ANT)
Metiltrasnferasas: (ArmA, Rmt, Npm)

Enterobacterias
FLUOROQUINOLONAS:
Los principales mecanismos descritos son:
1. mutaciones de Adn girasa y topoisomerasa IV,
2. Mutaciones que afectan las porinas o el
lipopolisacarido y
3. Presencia de bombas de expulsión.

Enterobacterias
FLUOROQUINOLONAS:
Especial atención de trasmisión de mecanismos
de resistencia por plásmidos.
Resistencia a acido nalidíxico considerar
resistencia a fluoroquinolonas.

Conclusiones:
• Tenemos actualmente un gran y creciente
problema con la resistencia a los antibióticos
• El impacto negativo de la resistencia en el
curso clínico de los enfermos es significativo
• No hay antimicrobianos en el horizonte
cercano con actividad confiable contra los
patógenos multi-resistentes
• Uso racional de antibioticos

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