3. +Model
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Asenapina: un nuevo enfoque para el tratamiento de la manía 3
Asenapina: Acciones Potenciales en Trastorno Bipolar1
a
5HT2A /? 2 2
2A
Antidepresivo?
11 10,5 10,2 D2
9,9 9,8
Afinidad (pKi)
10 9,6 9,5 9,4
9,0 9,0 8,9 8,9 8,9 8,9 8,9 8,8 8,6
9 8,4 8,2 D2
8
7
6 5,1
5
5-HT2C 5-H2A 5HT7 5-HT2B 5-HT6 α 2B D3 H1 D4 α 1A α 2A α 2C D2 D1 5-HT5 5-HT1A 5-HT1B H2 M1
5HT6 /5HT 7 Cognición/ Antidepresivo?
Antipsicótico
D2 /5HT2A
Antimaniaco
Tipo Receptor Serotonina α-Adrenergico Histamina Dopamina Muscarinico
1.Shahid M et al. J Psychopharmacol. 2009;23:65–73.
1
Figura 2 Perfil farmacodinámico de asenapina.
indican que el antagonismo de los receptores D3 pueden ayu- requiere todavía de la realización de estudios pragmáticos
dar a mejorar los síntomas negativos y cognitivos19 , aunque de continuación a los estudios realizados hasta la fecha,
de nuevo la evidencia clínica con asenapina para estas varia- caracterizados por un perfil más exploratorio y regulatorio.
bles aún requiere un número mayor de estudios. De hecho,
en los modelos animales, asenapina a dosis superiores a las
necesarias para la actividad antipsicótica disminuyó el ren- Farmacocinética
dimiento cognitivo debido a la perturbación de la función
motora20 . Sin embargo, este efecto también se ha observado Asenapina se ha estudiado en humanos en presentación
con olanzapina y risperidona. Por el contrario, en estudios sublingual, y muestra una biodisponibilidad ideal del 35%,
preclínicos con monos, asenapina ha producido una mejora siempre que su absorción no interaccione con líquidos ni
sustancial en las funciones ejecutivas, que se han mantenido alimentos, principalmente grasos, en un rango variable de
tras un período de dosificación a largo plazo21 . Por otro lado, tiempo (de 10 minutos a 4 horas) respecto a su adminis-
otros estudios en ratas han mostrado que el tratamiento tración. Asenapina presenta una farmacocinética de tipo
crónico con asenapina ejerce, de forma dependiente de la no lineal en relación con la dosis. Administrando el rango
dosis, efectos cerebrales de tipo glutamato inotrópico22 . recomendado de 5-10 mg en dos tomas diarias, la exposi-
La escasa afinidad de unión de la asenapina por el ción al fármaco aumenta 1,7 veces en caso de doblar la
antagonismo M3 8 reduce la potencialidad de los efec- dosis24,25 . La vida media oscila entre 13,4 y 39,2 horas24 . El
tos adversos anticolinérgicos y del síndrome metabólico metabolismo de asenapina es fundamentalmente hepático a
asociados a olanzapina y clozapina23 . Otro efecto de la través de los citocromos CYP1A2, principalmente, CYP 3A4 y
asenapina, compartido con el resto de antipsicóticos atí- CYP2D6, en menor grado, a pesar de que este último puede
picos, es la inducción del aumento de la dopamina en el adquirir relevancia clínica en caso de combinación de asena-
núcleo accumbens, en comparación con la región central. pina con otros antipsicóticos atípicos CYP2D6 dependientes,
El perfil farmacológico de asenapina descrito se podría tra- principalmente clorpromazina, olanzapina, clozapina, per-
ducir en beneficios clínicos específicos para el tratamiento fenacina, quetiapina, risperidona, sertindol y tioridazina.
de la manía y otras indicaciones, pero su confirmación No se encontraron correlaciones significativas entre el
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Salud Ment (Barc.). 2011. doi:10.1016/j.rpsm.2010.10.003
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4 N. Cruz, E. Vieta
aclaramiento de creatinina y la exposición a asenapina en la mixtos (Ares 7501004 y Ares 7501005) durante un período de
insuficiencia renal. Por otro lado, a pesar de que en casos de 3 semanas. Éstos se dise˜aron de manera idéntica, contro-
n
insuficiencia hepática leve o moderada no se vio afectada la lados con placebo y con olanzapina en monoterapia a dosis
exposición a asenapina, la insuficiencia hepática grave pro- flexible.
dujo un aumento de la exposición de 7 veces. El tabaquismo Se administró una dosis de asenapina sublingual de 5-
no se ha asociado a cambios en la exposición de asenapina26 . 10 mg, en dos tomas diarias en pacientes bipolares de tipo I
con episodios agudos maníacos o mixtos.
Aproximadamente, el 30% de los participantes tenían un
Eficacia de asenapina en ensayos clínicos en manía
episodio mixto y el 70% tuvo un episodio de manía pura en
aguda el episodio actual. Los individuos en ambos estudios fueron
asignados aleatoriamente para recibir asenapina, olanza-
En la figura 3 se resumen los estudios de asenapina sublin- pina o placebo en un tratamiento aleatorizado (2: 2: 1).
gual en manía aguda o mixta a corto y largo plazo y sus La dosis inicial de asenapina fue de 10 mg y la de olanza-
dise˜os. A continuación se describen los datos de eficacia y
n pina fue de 15 mg/día. Después del primer día, la dosis era
seguridad publicados hasta la fecha y que han dado lugar a flexible, basada en la eficacia, seguridad y tolerabilidad,
la autorización de asenapina en Estados Unidos y en Europa. dentro de un rango de 5-10 mg en dos tomas diarias para
Básicamente se trata de 3 ensayos, dos en monoterapia y asenapina y 5-20 mg/día para olanzapina. Generalmente, los
otro en terapia combinada a litio o valproato, con sus res- pacientes permanecieron en su dosis inicial de asenapina y
pectivas fases de extensión27—30 . menos de un 10% de los sujetos requirieron la dosis reducida.
Todos los participantes tenían que ser hospitalizados por lo
Eficacia a corto plazo en monoterapia menos durante los primeros 7 días, para continuar de forma
Se han realizado un total de dos estudios de fase aguda con ambulatoria.
asenapina en fase III, aleatorizados de tres ramas y con- Como medicación concomitante se permitieron benzo-
trolados con placebo y control activo en un total de 977 diacepinas (lorazepam hasta 4 mg/día) en caso de agitación,
pacientes bipolares de tipo I con manía aguda o episodios desde el día de cribado hasta el día 7 del estudio, siempre
Trastorno Bipolar: Ensayos Clínicos con Asenapina
Monoterapia
ARES-3A Asenapina, 10 mg día 1; 3 Semanas 12 Semanas 52 Semanas
10 o 5 mg 2/día de seguimiento
Placebo
R Olanzapina,
15 mg día 1;
5-20 mg 1/día de
ARES-9 ARES-40
seguimiento
ARES-3B Asenapina, 10 mg día 1;
10 o 5 mg 2/día de
seguimiento Doble Ciego Doble Ciego
Placebo
R Olanzapina, 15 mg
día 1; 5-20 mg 1/día de
seguimiento
Terapia Combinada
APOLLO-12 12 Semanas 52 Semanas
Asenapina, 5 mg día 1;
5 o 10 mg 2/día de seguimiento APOLLO-40
R
Placebo
Doble Ciego
2
Figura 3 Ensayos clínicos con asenapina sublingual en manía aguda o mixta.
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Salud Ment (Barc.). 2011. doi:10.1016/j.rpsm.2010.10.003
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Asenapina: un nuevo enfoque para el tratamiento de la manía 5
con un margen de mínimo 4 horas respecto de cual- asenapina frente a placebo fue de 6, mientras que para
quier evaluación de eficacia, aspirina o antiinflamatorios no olanzapina frente a placebo fue de 5.
esferoidales para el dolor y medicación antiparkinsoniana
para los síntomas extrapiramidales. En caso de insomnio, Eficacia a medio y largo plazo en monoterapia en
se permitieron hipnóticos (zolpidem 10 mg/día, zaleplon
manía aguda: estudios de extensión
20 mg/día o temazepam hasta 30 mg/día), hasta un máximo
de 3 noches por semana. La variable principal de eficacia
Se han realizado dos estudios de extensión para los
fue el descenso en la puntuación de la escala de Young
pacientes que participaron en los estudios a 3 sema-
(Young Mania Rating Scale [YMRS]) respecto al estado basal.
nas, uno de 9 semanas (Ares 7501006; registrado con el
Los resultados de estos primeros dos estudios se resumen a
número NCT00143182) para evaluar no inferioridad frente
continuación.
a olanzapina29,31 , cubriendo así datos de eficacia para 12
semanas de tratamiento, seguido de otro de 40 semanas
Estudio Ares 7501004 (registrado con el número (Ares 7501007; número NCT00159783) focalizado en datos
NCT00159744) de seguridad a largo plazo30,31 .
La edad promedio de los pacientes participantes fue de Un total de 504 individuos recibieron por lo menos una
aproximadamente 40 a˜os y la media de las puntuaciones
n dosis de medicación del estudio doble ciego durante el
basales en la escala de YMRS tuvo un rango de 28-30. Las ensayo de extensión de 9 semanas que representó un total de
tasas de abandono fueron del 33% para asenapina, del 20% 181 pacientes tratados con asenapina y 229 pacientes trata-
para olanzapina y del 42% para placebo. La mejoría de la dos con olanzapina en los ensayos de fase aguda a 3 semanas
puntuación total de la YMRS fue estadísticamente significa- comentados previamente A7501004 y A7501005 (y que conti-
tiva desde el inicio del estudio hasta el día 21, tanto para nuaron con el mismo tratamiento en la extensión). Además,
asenapina (p < 0,007), como para olanzapina (p < 0,0001), en 94 pacientes tratados con placebo en los ensayos de fase
comparación con el placebo. El cambio medio al final del aguda fueron reasignados a recibir asenapina 5-10 mg dos
estudio en la puntuación de la YMRS fue de 11,5 ± 0,8 puntos veces al día en el ensayo de extensión. El dise˜o y las ramas
n
para asenapina, 14,6 ± 0,8 para olanzapina y 7,8 ± 1,1 para farmacológicas de los estudios de extensión se encuentran
la rama placebo. La mejoría estadísticamente significativa también representados gráficamente en la figura 3.
frente a placebo se observó para asenapina y olanzapina
desde el día 2 en adelante. La proporción de responde- Ares 7501006; número NCT00143182
dores, medido a través de la YMRS (50% de disminución Las tasas de abandono fueron del 47% para el grupo de ase-
respecto al valor basal) y de remisión (puntuación total de napina que habían recibido el placebo en los ensayos de fase
12 o menor), como variables secundarias del estudio, fue aguda; del 38% para los que continuaron asenapina, y del 36%
mayor para asenapina (42,6 y 35,5%, respectivamente) que de los que continuaron con olanzapina31 .
para la rama placebo (34 y 30,9%, respectivamente), aunque El análisis primario de eficacia demostró que asenapina
no alcanzó significación estadística. El número de pacientes fue estadísticamente no inferior a la olanzapina (p > 0,05),
necesario a tratar (NNT) para que uno de ellos se bene- medida por la puntuación total YMRS desde el inicio hasta el
ficie de la eficacia de asenapina frente a placebo fue de día 84 en los pacientes que presentaron 3 semanas de expo-
12, mientras que el NNT de olanzapina frente a placebo fue sición previa a asenapina, con una media de —20,1 (± 10,7)
de 5. frente a —21,3 (± 9,6) para asenapina y olanzapina, res-
pectivamente. Las proporciones de participantes que fueron
Estudio Ares 7501005 (registrado con el número respondedores y remitentes según la escala de YMRS fue-
NCT00159796) ron similares en la rama de asenapina frente a la rama de
Este estudio también apoya la eficacia de asenapina. La edad olanzapina (p > 0,05).
promedio de los pacientes fue de aproximadamente 40 a˜os n
y la media de las puntuaciones basales de la escala YMRS Ares 7501007; número NCT00159783
variaron de 28-29. Las tasas de abandono fueron del 37% La variable principal del estudio fue la seguridad y la
para asenapina, del 20% para olanzapina y del 38% para la tolerabilidad a través de la recogida de episodios adversos
rama placebo. La mejoría en la puntuación total de la YMRS (EA), síntomas extrapiramidales, los valores de laboratorio
fue estadísticamente significativa desde el día 2 del estudio y medidas antropométricas. La eficacia constituyó una
hasta el día 21, tanto para asenapina como para olanza- variable secundaria, medida como el cambio en la YMRS
pina, en comparación con la rama placebo. El cambio medio calculada desde la semana 3 de referencia hasta la semana
al final del estudio en la puntuación de la YMRS basal fue 52 para comparar asenapina frente a olanzapina. Las ramas
de 10,8 ± 0,8 para asenapina, 12,6 ± 0,8 para olanzapina placebo/asenapina sólo fueron evaluadas para seguridad.
y 5,5 ± 1,1 para placebo. El inicio de la mejoría estadís- La incidencia de EA fue del 71,9, el 86,1 y el 79,4% con
ticamente significativa en la YMRS en comparación con el placebo/asenapina, asenapina y olanzapina, respectiva-
placebo se observó para asenapina y olanzapina desde el mente, donde los EA más frecuentes fueron cefalea y
día 2 en adelante. La proporción de respondedores medido somnolencia con placebo/asenapina; insomnio, sedación y
a través de la YMRS (50% de disminución respecto al valor depresión con asenapina, y aumento de peso, somnolencia
basal) y de pacientes en remisión (puntuación total de 12 y sedación con olanzapina. Entre los casos observados, la
o menor en la YMRS), los días 14 y 21 fue mayor para media ± desviación estándar del cambio en la puntuación
asenapina (42,3 y 40,2%, respectivamente) en comparación total YMRS en la semana 52 fueron —28,6 ± 8,1 y —28,2 ± 6,8
con el placebo (25,2 y 22,3%, respectivamente). El NNT de para asenapina y olanzapina, respectivamente. La
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Salud Ment (Barc.). 2011. doi:10.1016/j.rpsm.2010.10.003
6. +Model
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6 N. Cruz, E. Vieta
Tabla 1 Efectos adversos de asenapina en comparación con otros antipsicóticos
Antipsicóticos Atípicos: Relación de Efectos Adversosa
Fármaco QTc Sedación Incremento Aumento de SEP Efectos Aumento de
de Peso Glucosa Anticolinérgicos Prolactina
Amisulprida + − + + + − +++
Aripiprazol − − + − ++ − −
Asenapina + + + + + − +
Clorpromacina ++ +++ ++ ++ ++ ++ ++
Clozapina + +++ +++ +++ − +++ −
Haloperidol + + + + +++ − ++
Olanzapina + ++ +++ +++ +/− + +
Quetiapina ++ ++ ++ ++ − + −
Risperidona + + ++ ++ ++ +/− +++
Sulpirida + − + + + − +++
Ziprasidona ++ + +/− + +/−
SEP = síntomas extrapiramidales.
a Adaptado de Bishara D et al. Neuropsychiatr Dis Treat. 2009;5:483-490.
limitación de este estudio representa la ausencia de parkinsonismo (movimientos lentos y temblor), sedación,
rama placebo como comparador a largo plazo. En conclu- mareos, disgeusia (alteración del gusto), hipoestesia oral
sión, los datos obtenidos apoyan el mantenimiento de la (sensación de entumecimiento de la lengua o en la boca),
eficacia de asenapina posteriormente a la fase aguda; de la aumento de la alanina aminotransferasa (aumento del nivel
semana 12 a la 52, así como la buena tolerabilidad de ella. de proteínas del hígado), rigidez muscular y la fatiga.
En términos de seguridad, las tasas de incidencia de EA
relacionados con el tratamiento fueron del 65,7% para ase-
Eficacia en combinación con litio o valproato
napina y del 61,7% para olanzapina. Aunque la elevación de
prolactina, aumento de peso y el síndrome metabólico son
Un tercer estudio evaluó la eficacia de asenapina a dosis
más frecuentes en el grupo de olanzapina, los SEP fueron
de 5-10 mg/día en dos tomas diarias frente a placebo, en
más frecuentes con asenapina32 .
manía aguda o episodios mixtos en combinación con litio
En la tabla 1 se resumen los EA de asenapina en compa-
o valproato (estos últimos sin enmascaramiento) durante
ración con otros antipsicóticos.
12 semanas (Apollo 12; 7501008) y a continuación se rea-
Un plan de farmacovigilancia para asenapina se llevará
lizó una extensión de seguridad hasta 40 semanas (Apollo
a cabo en el marco de la autorización de comercialización
12; 7501009) para los pacientes que completaron el primer
europea33 .
estudio a 12 semanas. Los resultados no se han publicado
todavía, pero se dispone de los resultados de eficacia a 12
semanas que demuestran la superioridad de asenapina en
Conclusiones y aplicabilidad terapéutica
combinación frente a los eutimizantes en monoterapia en
cuanto a la mejoría de los síntomas de manía aguda en bipo-
A pesar de la amplia variedad de antipsicóticos disponi-
lares tipo I y que ha motivado la opinión positiva del CHMP
bles en el mercado, todavía hay la necesidad de optimizar
para su autorización en Europa.
el tratamiento del trastorno bipolar, especialmente para
abarcar las áreas de la cognición y del deterioro funcional
Seguridad de asenapina en ensayos clínicos asociado a la cronicidad de la enfermedad. Por otro lado,
cualquier mejoría en el perfil de tolerabilidad de los antip-
Asenapina ha sido globalmente bien tolerada y tiene un sicóticos atípicos, especialmente el síndrome metabólico,
efecto mínimo en la prolactina y los parámetros meta- puede aportar, no sólo una mejoría del beneficio-riesgo y
bólicos. Evaluaciones cardiovasculares no han encontrado de la calidad de vida de los pacientes, sino que también
ningún motivo de preocupación y los efectos de asenapina en aumenta la probabilidad de adherencia terapéutica. La dosi-
prolongación del intervalo QTc fueron comparables a la que- ficación y la titulación de la asenapina en el tratamiento de
tiapina, en el rango de dosis más alta de asenapina, aunque la manía, según la evidencia de los ensayos clínicos rea-
la incidencia de síntomas extrapiramidales (SEP) fue mayor lizados en fase III, consiste en la administración de una
con asenapina que olanzapina en uno de los estudios. dosis de 10 a 20 mg/día dividido en dos tomas diarias que
Los efectos secundarios más frecuentemente asociados puede ser aumentada o disminuida a un ritmo de 5 mg/día
a asenapina (observados en más de 1 de cada 10 pacien- semanalmente, en función de la tolerabilidad. Como incon-
tes) son la ansiedad y la somnolencia. Otros EA frecuentes veniente, su presentación sublingual de dos veces al día y
(observados en entre 1 y 10 de cada 100 pacientes) son la recomendación de que ningún alimento o líquidos se con-
el aumento de peso, aumento del apetito, distonía (lenta suman durante 10 minutos tras la administración puede ser
o sostenida contracciones musculares), acatisia (inquie- un obstáculo hacia su adopción y requiere un esfuerzo psi-
tud), discinesia (contracciones musculares involuntarias), coeducativo en los pacientes. Es posible que éstos se quejen
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Salud Ment (Barc.). 2011. doi:10.1016/j.rpsm.2010.10.003
7. +Model
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Asenapina: un nuevo enfoque para el tratamiento de la manía 7
de sabor amargo o desagradable, aunque la administración [Accessed August 2009] Available in: http://www.spfiles.com/
sublingual puede favorecer las garantías de que la medica- pisaphrisv1.pdf.
ción ha sido tomada y puede presentarse como una ventaja 3. Vieta E, Sanchez-Moreno J. Acute and long-term treatment of
al evitar el tránsito gastrointestinal. Aripiprazol o ziprasi- mania. Dialogues Clin Neurosci. 2008;10:165—79.
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dona comparten algunas de las ventajas de tolerabilidad
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dopaminérgicos y adrenérgicos, pero, a diferencia de la clo- napine) Sublingual Tablets. Briefing Book. 30 July 2009.
zapina, no tiene afinidad por los receptores muscarínicos, [Accessed August 2009] Available in: http://www.fda.gov/
lo que le confiere una tolerabilidad mejor. Su mecanismo downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/
de acción podría conferirle propiedades antidepresivas34 . En Drugs/PsychopharmacologicDrugsAdvisoryCommittee/
síntesis, asenapina presenta un perfil metabólico favorable UCM173877.pdf.
respecto a olanzapina, y una baja propensión a síntomas 6. Costall B, Domeney AM, Kelly ME, Naylor RJ, Tomkins DM.
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extrapiramidales en comparación con haloperidol. Se ha aso-
Biochem Behav. 1990;35:607—15.
ciado con mayor frecuencia que placebo con somnolencia,
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mareos, acatisia, SEP y aumento de peso. En el trastorno asenapine in acute schizophrenia: a placebo- and risperidone-
bipolar, asenapina se ha mostrado comparable en cuanto a controlled trial. J Clin Psychiatry. 2007;68:1492—500.
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tenida durante 40 semanas, con buenos datos de seguridad psychopharmacologic agent with a unique human receptor sig-
a largo plazo. nature. J Psychopharmacol. 2009;23:65—73.
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10. Meltzer HY. The role of serotonin in antipsychotic drug action.
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11. Roth BL, Hanizavareh SM, Blum AE. Serotonin receptors
En un futuro cercano, se podría disponer de datos concluyen- represent highly favorable molecular targets for cognitive
tes en esquizofrenia y en depresión bipolar, que en caso de enhancement in schizophrenia and other disorders. Psychop-
ser favorables podrían complementar la indicación de manía harmacology (Berl). 2004;174:17—24.
aguda si los estudios se muestran tan positivos como en esta 12. Tarazi FI, Moran-Gates T, Wong EH, Henry B, Shahid M.
indicación. Differential regional and dose-related effects of asenapine
on dopamine receptor subtypes. Psychopharmacology (Berl).
2008;198:103—11.
Conflicto de intereses 13. Huang M, Li Z, Dai J, Shahid M, Wong EH, Meltzer HY. Asena-
pine increases dopamine, norepinephrine, and acetylcholine
El Dr. Vieta ha recibido apoyo a la investigación y honora- efflux in the rat medial prefrontal cortex and hippocampus.
Neuropsychopharmacology. 2008;33:2934—45.
rios como consultor o ponente por parte de las siguientes
14. Yatham LN, Goldstein JM, Vieta E, Bowden CL, Grunze H,
compa˜ías: Almirall, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Eli
n Post RM, et al. Atypical antipsychotics in bipolar depression:
Lilly, Forest Research Institute, Geodon Richter, Glaxo- potential mechanisms of action. J Clin Psychiatry. 2005;66
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and Dohme, Novartis, Organon, Otsuka, Pfizer, Pierre-Fabre, 15. Brugue E, Vieta E. Atypical antipsychotics in bipolar
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Takeda, y Wyeth. tions. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007;31:
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Agradecimientos SB518 in adult patients with schizophrenia [abstract]. Neu-
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Los autores agradecen al Ministerio de Ciencia e Innovación,
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Cómo citar este artículo: Cruz N, Vieta E. Asenapina: un nuevo enfoque para el tratamiento de la manía. Rev Psiquiatr
Salud Ment (Barc.). 2011. doi:10.1016/j.rpsm.2010.10.003
