El documento describe los orígenes de la inmunología, con Edward Jenner realizando la primera vacunación moderna en 1796 y Louis Pasteur desarrollando la primera vacuna de virus atenuado en 1885. También resume los mecanismos del sistema inmune, incluyendo las barreras físicas, la respuesta inflamatoria, los leucocitos, y la respuesta inmune específica mediada por linfocitos B y T.

1. Sistema Inmunitario

2. Origenes de la Inmunología El primer acercamiento a la inmunización con criterios racionales fue realizado por el médico inglés Edward Jenner (1749-1823) en la imagen superior, tras su constatación de que las tamberas que habían adquirido la viruela de la vaca o vacuna (una forma benigna de enfermedad que sólo producía pústulas en las manos) no eran atacadas por la grave y deformante viruela humana. En 1796 inoculó a un niño, fluido procedente de las pústulas vacunales de Sarah Nelmes; semanas después el niño fue inyectado con pus de una pústula de un enfermo de viruela, comprobando que no quedaba afectado por la enfermedad. El primer abordaje se debió a Louis Pasteur (imagen inferior). Estudiando la bacteria responsable del cólera aviar ( Pasteurella aviseptica ), observó (1880) que la inoculación en gallinas de cultivos viejos y poco virulentos de esa bacteria, las protegía de contraer la enfermedad cuando posteriormente eran inyectadas con cultivos normales virulentos. De esta forma se obtuvo la primera vacuna a base de microorganismos atenuados. El médico británico Edward Jenner realizó la primera inmunización moderna en 1796, inoculando el virus de la Viruela Vacuna para obtener respuesta inmune frente a la viruela. En 1885 el científico francés Louis Pasteur fue el primero en utilizar un virus atenuado, el de la rabia, para lograr la inmunización frente a la infección natural.

5. Vías de Ingreso de los Antígenos

7. Mecanismos de Defensa Inespecíficos y Específicos

8. Inmunidad inespecífica y específica El sistema inmunitario se divide en dos ramas funcionales: la inmunidad innata (inespecífica) y la adaptativa (específica). La inmunidad innata, o natural, actúa como primera línea de defensa contra los agentes infecciosos, y la mayoría de los agentes patógenos son controlados antes de que produzcan una infección franca. Cuando estas primeras defensas son superadas, entra en acción el sistema inmunitario adaptativo, que da lugar a una reacción específica contra cada agente infeccioso, lo que normalmente permite erradicarlo. Además, el sistema inmunitario adaptativo recuerda a ese agente infeccioso particular y puede evitar que más adelante vuelva a causar enfermedades. Es el caso de enfermedades tales como el sarampión y la difteria, en las que se produce inmunidad para toda la vida. La inmunidad innata y la adaptativa son el resultado de diversas moléculas y células distribuidas por el organismo. Las células más importantes son los leucocitos o glóbulos blancos de la sangre, que podrían describirse como "células involucradas en la respuesta inmune". Esos leucocitos se clasifican en dos categorías amplias: * Fagocitos: incluyen polimorfonucleares neutrófilos, monocitos y macrófagos. Forman parte del sistema inmune innato. * Linfocitos: median la inmunidad adaptativa. Presente solo en vertebrados mandibulados Presente en casi todas las formas de vida La exposición conduce a la memoria inmunológica Sin memoria inmunológica Inmunidad mediada por células y componentes humorales Inmunidad mediada por células y componentes humorales Tiempo de demora entre la exposición y la respuesta máxima La exposición conduce a la respuesta máxima inmediata Respuesta específica contra patógenos y antígenos La respuesta no es específica Sistema inmune adaptativo Sistema inmune innato

9. Mecanismos Inespecíficos La primera línea de defensa de la mayoría de los organismos contra invasores extraños está constituida por la piel y las membranas mucosas. La piel, cuando se daña, gran cantidad de microorganismos pueden entrar rápidamente al cuerpo. El epitelio que forma las membranas mucosas es frágil, pero está bañado por fluidos que contienen sustancias antimicrobianas o por cilios, que barren los microorganismos que entran al sistema respiratorio. El pH extremadamente ácido de los contenidos del estómago crea un ambiente inhóspito, y el tubo intestinal inferior alberga poblaciones residentes de bacterias que defienden su territorio contra otros microorganismos. A pesar de estas defensas, las membranas mucosas son los sitios más comunes de entrada de los microorganismos o de sus toxinas.

10. Mecanismos Inespecíficos Si un microorganismo penetra la barrera externa, encuentra una segunda línea de defensa que consiste en una variedad de agentes transportados por la sangre y la linfa circulantes. La respuesta inflamatoria que se produce, una respuesta local, hace que el área dañada se hinche y se torne caliente, rojiza y dolorosa. Barreras de defensa del cuerpo atravesadas por una astilla. Las propias células del cuerpo y las células bacterianas secretan diversos compuestos químicos que se liberan en el lugar de la herida. Estas sustancias, entre ellas la histamina , hacen aumentar el flujo de sangre en la zona, aumentan la permeabilidad de los capilares y atraen a los leucocitos que migran desde los capilares hacia la herida. Se forma también un coágulo que da comienzo al proceso de cicatrización. Cuando los leucocitos entran en escena, fagocitan a los microorganismos y partículas extrañas.

12. El Sistema Inmune y sus Células Los granulocitos son las células con núcleo más abundantes en la sangre. Estas células fagocitan (ingieren) los antígenos que penetran en el cuerpo, sobre todo si estos antígenos han sido recubiertos en la sangre por inmunoglobulinas o por proteínas del sistema del complemento. Una vez ingeridos, los antígenos suelen ser destruidos por las potentes enzimas de los granulocitos. Los monocitos constituyen un pequeño porcentaje de la totalidad de las células sanguíneas; cuando se encuentran localizados en los tejidos, fuera de la circulación sanguínea, experimentan cambios físicos y morfológicos, y reciben el nombre de macrófagos. Al igual que los granulocitos, los monocitos también ingieren sustancias extrañas, interaccionan con las inmunoglobulinas y con las proteínas del complemento, y contienen enzimas potentes dentro de su citoplasma. Sin embargo, los monocitos alteran además los antígenos, haciendo que la respuesta inmune del tercer tipo de células inmunológicas, los linfocitos, sea más fácil y más eficaz.

15. Leucocitos o Glóbulos Blancos Los Leucocitos o Glóbulo Blancos normalmente se encuentran de 5000 a 10000 por /mm 3 en el adulto . Pueden desplazarse y hasta deslizarse a través de los vasos sanguíneos para penetrar en los tejidos corporales y cumplir funciones de protección del organismo (eliminar bacterias, por ejemplo). Se dividen en dos grandes grupos, de acuerdo con la presencia o ausencia de gránulos: granulocitos o agranulocitos. a) Los granulocitos comprenden los siguientes tipos celulares : Neutrófilos: su función es dirigirse a áreas del organismo infectadas y fagocitar el material nocivo para el organismo. Eosinófilos: concurren hacia las áreas en que se acumulan complejos antígeno-anticuerpo, a los que fagocitan y neutralizan, disminuyendo la intensidad de las reacciones alérgicas. Basófilos : fija anticuerpos sobre su membrana plasmática. Cuando penetra en el organismo un antígeno específico, se forma el complejo antígeno-anticuerpo sobre su superficie y la célula puede destruirse. b) los agranulocitos se agrupan en dos tipos: Linfocitos : sintetizan anticuerpos e intervienen en los procesos inmunológicos. Monocitos : migran al tejido conectivo en donde eliminan bacterias, hongos, virus, etc.

16. Células del Sistema Inmune

17. Mecanismos Específicos La respuesta inmune específica o adaptativa difiere de los otros mecanismos de defensa del cuerpo en que identifica específicamente al invasor a través de estructuras de la superficie de un tipo particular de glóbulos blancos, los linfocitos. Cuando los linfocitos involucrados son los linfocitos B se dice que la respuesta inmune es humoral . En cambio, si los linfocitos responsables son los linfocitos T, la respuesta inmune es celular. La respuesta inmune consta de una etapa inicial de reconocimiento, una etapa de diferenciación de los linfocitos específicos que conduce a una tercera etapa efectora en la cual se ponen en acción una serie de mecanismos de destrucción del agresor de acuerdo con las características del antígeno. Cada antígeno estimula diferentes poblaciones de linfocitos, lo que hace que se desarrollen mecanismos apropiados que conducen a la eliminación del agresor.

18. Linfocitos B y T El primer contacto del sistema inmune con un antígeno inicia la respuesta primaria la que lleva a la eliminación del invasor y, simultáneamente, provoca la diferenciación de células que quedan "preadaptadas" a un nuevo contacto con el antígeno -las células de memoria. En posteriores encuentros con el mismo antígeno, se produce una respuesta secundaria, más rápida y de mayor magnitud. Los linfocitos B reconocen el antígeno mediante inmunoglobulinas de membrana (mIg) mientras que los linfocitos T lo reconocen mediante el receptor de linfocitos T (TCR). La activación de los linfocitos B conduce a la síntesis de Inmunoglobulinas por los mismos. Los linfocitos T producen citocinas o lisan células.

21. Mas sobre los Linfocitos B y T Los linfocitos T y B son células que adquieren inmunocompetencia , es decir, la capacidad de llevar a cabo respuestas inmunitarias ante los estímulos apropiados. Ambos tipos se desarrollan a partir de células madre pluripotenciales con origen en la médula ósea roja. La maduración de los linfocitos B en células inmunocompetentes se completa en la médula ósea, proceso que continúa de por vida, mientras que los linfocitos T se desarrollan a partir de células pre-T que emigran de la médula ósea al timo. Aunque la mayoría de las células T se forman antes de la pubertad, la maduración de algunas prosigue durante toda la vida. Antes de que las células T salgan del timo y las células B de la médula ósea roja, adquieren diversas proteínas de superficie características . Algunas de estas sustancias funcionan como receptores de antígenos , que son moléculas capaces de reconocer antígenos específicos. Además, las células T salen del timo como células CD4+ o CD8+, lo cual significa que poseen en su membrana plasmática las proteínas CD4 o CD8, que desempeñan funciones muy distintas. Los linfocitos B son los protagonistas principales de la formación de anticuerpos . Los anticuerpos son grandes moléculas de proteína cuyos sitios de unión son complementarios de moléculas extrañas llamadas antígenos. La combinación del antígeno y el anticuerpo inmoviliza al invasor, destruyéndolo o volviéndolo susceptible a la fagocitosis. Se conocen cinco clases de anticuerpos -o inmunoglobulinas-, de los cuales las IgG circulantes son las más intensamente estudiadas. Los linfocitos T, que se diferencian y maduran en el timo, son responsables de la inmunidad mediada por células. Existen varios tipos de linfocitos T que se distinguen por el tipo de glucoproteína que portan en su superficie: las células T colaboradoras, las T citotóxicas y las T supresoras.

22. Dos Tipos de Respuesta Inmune La inmunidad consiste en dos tipos de respuestas que guardan relación muy estrecha, ambas desencadenadas por antígenos. En el primer tipo, las respuestas inmunitarias mediadas por células , los linfocitos T8 proliferan en linfocitos T que atacan directamente a los antígenos invasores. En el segundo tipo, las respuestas inmunitarias mediadas por anticuerpos o humorales , los linfocitos B se transforman en células plasmáticas que sintetizan y secretan proteínas específicas, los anticuerpos o inmunoglobulinas . Estos últimos se unen con antígenos específicos y los inactivan. Muchos linfocitos T4 se convierten en linfocitos T auxiliadores, que ayudan en las respuestas inmunitarias mediadas por células y por anticuerpos. De algún modo, cada tipo de respuesta inmunitaria se especializa en enfrentar determinados tipos de invasores. La inmunidad mediada por células es particularmente eficaz contra: 1) microbios patógenos intracelulares , que residen en células huésped (ante todo, hongos, parásitos y virus). 2) ciertas células cancerosas . 3) transplantes de tejidos extraños . Así pues, la inmunidad mediada por células siempre implica la participación de unas células que atacan a otras. Por su parte, la inmunidad mediada por anticuerpos funciona en especial contra: 1) antígenos presentes en los líquidos corporales . 2) microbios patógenos extracelulares , que proliferan en los líquidos corporales y pocas veces entran en las células (principalmente bacterias). No obstante, es frecuente que un antígeno dado provoque ambos tipos de respuestas inmunitarias.

23. Respuesta Inmune Humoral a partir de los Linfocitos B La Respuesta inmune humoral puede ser resumida de la siguiente manera: A) Un antígeno se une al linfocito B que presenta inmunoglobulinas con mayor afinidad B) Esta interacción dispara la multiplicación del linfocito B específico C) Se origina una población de células plasmáticas idénticas D) Las células plasmáticas sintetizan anticuerpos específicos contra el antígeno E) Algunos linfocitos B originan células con memoria que responderán rápidamente frente a nuevas apariciones del antígeno

25. Respuesta Inmune Celular Importante como mecanismo inmunológico de defensa, actuando principalmente frente a virus, así como evitando la aparición y desarrollo de células tumorales. En ella participan esencialmente los linfocitos T colaboradores (Th) y citotóxicos (Tc). Para que los linfocitos T, tal como se ha dicho anteriormente puedan reconocer el antígeno, éste debe ser debidamente presentado . Esta función se realiza por las células presentadoras de antígeno (APC) y sus determinantes antigénicos son expuestos en la superficie de estas células en el seno de las moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC). Las Moléculas de Histocompatibilidad se encuentran de la superficie de las células y se unen a fragmentos de proteínas extrañas a fin de presentarlos a las células T específicas.

26. Reconocimiento y Presentación de Antígenos Las células presentadoras de antígeno (CPA en el esquema) tienen como misión captar, procesar proteolíticamente en el interior de estas células y después presentar el antígeno a los linfocitos T conjuntamente con las moléculas de histocompatibilidad.

27. Activación de Linfocitos y Producción de Interleucinas Para que la activación del Antígeno se lleve a cabo se requiere que previamente se halla producido la interacción entre las células presentadoras (APC en el esquema) y las respondedoras (Linfocito Th en el esquema). Este fenómeno se lleva a cabo prioritariamente por las moléculas de adhesión que son un grupo muy heterogéneo de sustancias que se encuentran en la superficie de las células presentadoras y respondedoras y que hacen posible la adherencia entre ellas y en consecuencia permiten la unión entre el receptor de las células T y el complejo MHC-Ag (Molécula de Histocompatibilidad – Antígeno) de la APC. Se denominan interleucinas o interleukinas a un conjunto de proteínas que son sintetizadas y expresadas por los leucocitos, más específicamente por los Linfocitos TCD4 y que tienen como función la intercomunicación (de servir como mensajeros ) entre los distintos leucocitos, participando en la respuesta del sistema inmunitario. NK: Natural Killer o Célula Citolítica M0: Macrófago B: Linfocito B Tc: Linfocito T Citotóxico Th: Linfocito T Helper

32. Sistema Inmune - Proteínas Inmunitarias Los tres tipos de proteínas que forman parte del sistema inmunológico, y se encuentran disueltas en el suero (la porción líquida de la sangre), son las inmunoglobulinas, las citoquinas y las proteínas del complemento. Hay miles de clases diferentes de inmunoglobulinas, que reciben el nombre de anticuerpos; cada una de ellas se combina de manera exacta con un tipo específico de antígeno y contribuye a su eliminación. Esta inmensa diversidad es la característica principal del sistema inmunológico en conjunto. Las citoquinas son compuestos solubles, responsables en gran parte de la regulación de la respuesta inmunológica. Si son segregadas por los linfocitos, reciben el nombre de linfoquinas; si son segregadas por los monocitos, se denominan monoquinas. Algunas citoquinas amplifican o incrementan una respuesta inmunológica que está en curso, otras hacen que las células proliferen, y otras pueden suprimir una respuesta inmunológica en funcionamiento. El sistema inmunológico, al igual que otros sistemas corporales, debe ser regulado de esta forma, de modo que el sistema esté activo cuando sea necesario, pero que no lo esté de una manera patológica. Las proteínas del complemento forman una familia de compuestos que, junto con las inmunoglobulinas, actúan para propiciar una respuesta inmunológica adecuada. Una vez que un anticuerpo se une específicamente a su antígeno, las proteínas del complemento pueden unirse al complejo formado de esta forma, y facilitan que las células inmunológicas lleven a cabo la fagocitosis.

33. Anticuerpos o Inmunoglobulinas Los Anticuerpos (también conocidos como inmunoglobulinas) son glucoproteínas . Pueden encontrarse disueltas en la sangre o en otros fluidos corporales de los vertebrados y son empleados por el sistema inmunitario para identificar y neutralizar elementos extraños tales como bacterias, virus o parásitos. Tras la unión antígeno-anticuerpo (Ag-Ac), las sustancias extrañas (o antígenos) son neutralizadas y posteriormente destruidas por las inmunoglobulinas a través de mecanismos, que pueden ser diferentes según el tipo de inmunoglobulina que participa. Existen cinco clases de anticuerpo: las inmunoglobulina “M”, “G”, “A”, “E”, y “D” Ig M es la dominante después que se ha producido el contacto con el antígeno Ig G es la predominante en la respuesta secundaria de anticuerpo Ig A es el principal anticuerpo de las mucosas, en la saliva y en las lagrimas. Ig E produce efectos nocivos por ejemplo en los cuadros alérgicos Ig D se desconoce exactamente cual es su función.

34. Diferentes Inmunoglobulinas

35. Etapas de la Respuesta Inmune Se puede simplificar la respuesta inmune planteándola por etapas: A) A partir de un pool de linfocitos, sucede el reconocimiento directo de un antígeno por parte de linfocitos B y captación, procesamiento y presentación por células presentadoras de antígeno a los linfocitos T. B) Activación por expansión clonal y diferenciación. Se produce la proliferación de los linfocitos activados. C) Respuesta efectora que incluye la diferenciación en células de memoria.

36. Etapas de la Respuesta Inmune La respuesta inmune especifica se caracteriza por ser de carácter clonal, reconocer unos antígenos y no otros (especificidad), desarrollar memoria y ser autoregulable.

38. Antígenos del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (HCM o MHC) La superficie de la membrana plasmática de muchas células corporales posee “autoantígenos” o antígenos propios, los antígenos del complejo de histocompatibilidad mayor (HCM) . Estas glucoproteínas integrales de la membrana también se llaman antígenos relacionados con leucocitos humanos (HLA) porque se identificaron originalmente en leucocitos. Salvo en el caso de los gemelos idénticos, los antígenos del HCM son diferentes en cada persona . La superficie de las células corporales (salvo los eritrocitos) está marcada por miles a cientos de miles de moléculas del HCM. Aunque éstas son la causa del rechazo de tejidos transplantados de un sujeto a otro, su función normal es ayudar a que las células T reconozcan que un antígeno es extraño , no propio, lo cual es un primer paso importante de las respuestas inmunitarias. Los dos tipos de antígenos del complejo histocompatibilidad mayor son los de las clases I y II. Las moléculas de la clase I del HCM están incluidas en la membrana plasmática de todas las células corporales, excepto los eritrocitos. Las moléculas de la clase II del HCM aparecen sólo en las células presentadoras de antígeno, las células tímicas, y las células T activadas por la exposición a un antígeno. Dos proteínas comparando las moléculas MHC I (1hsa) y MHC II (1dlh )

39. Los Sueros La inmunidad artificial pasiva se adquiere cuando al sujeto se le administra directamente anticuerpos específicos para un patógeno determinado. Los anticuerpos producen inmunidad rápidamente (unas pocas horas), pero su efecto no es de larga duración (sólo unos meses), debido a que no se activa la memoria inmunológica. Estos anticuerpos reciben el nombre de suero o antídoto. Un Suero es un producto preparado con una antitoxina producida por un organismo animal (de laboratorio o humano) como respuesta a una toxina bacteriana, a la invasión de un microorganismo o a un veneno. La antitoxina neutraliza el efecto de la toxina. En 1890 el médico alemán Emil Adolph von Behring fue el primero en demostrar la existencia de las antitoxinas. El primer uso terapéutico de estas sustancias lo efectuó el bacteriólogo francés Pierre Paul Émile Roux en 1894. Las antitoxinas para uso humano se suelen obtener de suero caballar y caprino; se inyectan al animal dosis progresivas de la toxina y su sistema inmunológico produce los correspondientes anticuerpos. Se extrae sangre del animal y se procesa para fines terapéuticos. Se puede utilizar al mismo animal para producir sueros durante años sin que éste sufra ningún daño orgánico aparente. En la actualidad se utilizan imunoglobulinas humanas. Este tipo de sueros se utilizan para inmunizar contra el tétanos, la difteria, la hepatitis (A y B), etc. Molécula de Anticuerpo Humano que normalmente forma parte del suero.

40. Las Vacunas Una Vacuna es un preparado de antígenos procedentes de microorganismos patógenos, cuya finalidad es la creación de anticuerpos que reconozcan y ataquen a la infección y, por lo tanto, produzcan la inmunidad del organismo inoculado. La vacuna suele consistir en dosis muy pequeñas del propio agente (forma inactiva o atenuada) que origina la enfermedad, por lo que provoca la creación de anticuerpos que permanecen en el organismo y lo protegen en el caso de futuros contagios. La técnica de administración depende del tipo de vacuna; la más común es la inoculación, pero en algunos casos es la ingestión o el spray nasal.

41. Inmunización mediante las Vacunas La Inmunización es la técnica de medicina preventiva cuyo objetivo consiste en procurar resistencia inmune frente a un organismo infeccioso. Con este fin, se inocula al individuo una forma del organismo patógeno que no tiene capacidad de producir la enfermedad, pero si de inducir la formación de anticuerpos. Este proceso se denomina también vacunación debido a que la primera técnica de inmunización consistió en la administración del virus de la viruela vacuna para lograr la inmunidad frente a la viruela. El preparado inmunizante se introduce en el organismo a través de la piel (inoculación), salvo algunas excepciones, como la vacuna oral de la polio tipo Sabin. La duración del efecto protector es muy variable, desde seis meses en el caso de la peste hasta diez años para la fiebre amarilla. Las vacunas son la forma más eficaz de protección frente a los agentes patógenos contra los que los antibióticos no son eficaces, por ejemplo los virus. En los países occidentales se administran ciertas vacunas de acuerdo a un calendario oficial de vacunación. Las vacunas se preparan con microorganismos muertos por la exposición al calor o a agentes químicos (como la primera vacuna de la polio desarrollada por Jonas Salk, en la imagen superior, o la vacuna de la fiebre tifoidea); con un toxoide, forma inactivada de la toxina producida por el microorganismo (vacunas del tétanos y la difteria) o con un virus “vivo” atenuado, es decir, un virus debilitado en el laboratorio de manera que no produzca la enfermedad (como la vacuna de la polio desarrollada por Albert Sabin (en la imagen inferior), o las vacunas del sarampión y la fiebre amarilla).