Histologie du Tube Digestif (Chapitre 2/3 de l'Histologie du l'appareil diges...
Maladies génétiques du foie
1. Avancées dans les maladies
génétiques du foie
Journées DES mars 2012,
Degand Thibault, CHU Besançon
2. Cholestases
Néoplasique
génétiques
Alcoolique
Déficit en
A1AT
Maladies Foie et Infectieuse
• Hépatite B
génétiques génétique • Hépatite C
Wilson
Auto-
immune
Hémochromatose Lithiasique
3. VHC et polymorphisme de l’IL28B
Pourcentage de RVS selon le génotype rs 12979860
Ge et al, nature 2009
4. CHC
• Evolution vers des classifications moléculaires
• A visée pronostique:
– Ex:
• CHC Kératine 19+: risque de récidive après résection ou
TH
• Β catenine prédictive de dégénérescence de adénome
• A visée thérapeutique:
– Recherche de facteurs prédictifs de réponse au
sorafénib (Nexavar)
Place de la
biopsie?
5. Maladie alcoolique
2.Sensibilité à la
stéatose
1.Consommation
Dépendance
3.Lipogénèse,
insuline
4.Nécrose/inflammation
Stickel, Gut 2012
8. Actualités
• Evolution des méthodes diagnostiques
– Place de la biopsie
• Stadification
• Evolution de compréhension de
physiopathologie
– Découverte de l’hepcidine
9. Classification des syndromes de surcharge en fer
(AASLD guidelines 2011, hepatology)
Hémochromatoses héréditaires
- Liées à HFE: (Type 1)
C282Y/C282Y 85%
C282Y/H63D
autres mutations HFE
- Non liées à HFE:
Hémojuvéline (Type 2)
Hepcidine (HAMP) (Type2)
Récepteur 2 de la transferrine (Type 3)
Ferroportine (SLC40A1) (Type 4)
African iron overload
Surcharges d’origine secondaire:
- Anémies
- Parentérale
- Maladies chroniques du foie
- Syndrome dysmétabolique
Divers:
- Acéruléoplasminémie
- Atranferrinémie congénitale
11. Biologie
Augmentation de ferritine
• Fer sérique augmenté Syndrome inflammatoire
Consommation d’alcool
Nécrose hépatocellulaire
• Ferritine augmentée NASH/sd métabolique
Hépatite B et C
– Très sensible
– Peu spécifique
• Coefficient de saturation de la transférrine
augmenté > 45%
12. Biopsie hépatique
• Augmentation de la concentration
hépatique en fer (>200μmol/g poids sec)
• périportal
• Cellules de Kupffer
• Coloration de Perls Indications de biopsie hépatique (AASLD practice
guidelines, hepatology 2011)
Homozygotes C282Y ou hétérozygote composite et
augmentation transaminases ou ferritine >1000μg/l
Marqueurs de surcharge et absence de mutation
14. Les stades de la maladie
4
3 Risque vital
Qualité de Qualité de
2 vie vie
Ferritine Ferritine Ferritine
1
0
CS >45% CS >45% CS >45% CS>45%
Phase préclinique Phase clinique
Brissot, Blood review 2008
15. Traitement Non efficace sur:
Cirrhose,
Arthropathie
Atrophie testiculaire
• Pas d’intérêt du régime alimentaire
• Stade 0-1: surveillance (1-3 ans)
• Stade 2 à 4:
– Traitement déplétif (objectif ferritine < 50μg/l)
– Monitoring par ferritinémie
– Contrôle de l’hémoglobine (suspendre si Hb <11g/l)
Recommandations HAS 2005
16. Cycle du fer
HEPCIDINE: élément central de
la régulation du fer
AASLD practice guidelines 2011, hepatology
17. La protéine HFE
• Chromosome 6 (petit bras)
• Caractéristiques proches
des complexes majeurs
d’histocompatibilité de
classe1.
• Interagit avec β2-
microglobuline
• Peut interagir avec TfR1
et 2
AASLD practice guidelines 2011, hepatology
18. Les mutations
Rechercher autres causes
• H63D: de surcharge en fer
– Fréquence: 14%
– Homozygote: discrète surcharge en fer
– Pathologique uniquement si hétérozygote
composite avec C282Y
• S65C:
– ~ 0.5% (plus fréquent en grande Bretagne)
– Pathologique si hétérozygote composite avec C 282Y
19. Les autres hémochromatoses
Hémochromatose de type 2 Hémochromatose de type 3
• Juvénile <30 ans • Mutation de TFR 2 chromosome 7
• 2A: mutation hémojuvéline • Mime type 1 ou type 2
chromosome 19
• 2B: mutation hepcidine chromosome
1
• Atteinte cardiaque et endocrinienne
Hémochromatose de type 4 Acéruléoplasminémie
• Mutation ferroportine chromosome 2 • Mutation céruléoplasmine
• Transmission dominante chromosome 3
• Phénotype 4A: hyperferritinémie, CS • Surcharge viscérale en fer
normal, surcharge marcrophagique • Hyposidéremie
• Anémie
• Signe neurologique
21. Généralités
• Introduction:
– Autosomique récessive
– Dysfonction d’un transporteur du Cu
– Pénétrance variable
• Prévalence:
– 1/30 000
• Enjeux
– Fatale si non traitée
– Espérance de vie ~ normale avec le traitement
22. Présentation de l’hépatite fulminante
(AASLD, Roberts hepatology 2008)
Anémie hémolytique Coombs négative
Coagulopathie non répondante à vitamine K
Entre
Rapidité de l’insuffisance rénale
5 et 35
Modeste augmentation des transaminases
ans
PAL normale
Sex ratio: 2 pour les femmes
Rhumato Cardio
Néphro Endocrino
23. Biologie/histologie Causes de baisse de céruléoplasmine
Insuffisance hépatique
• Céruléoplasmine effondrée
Hépatite auto-immune
– Limite des méthodes immunologiques
– Intérêt de mesure de l’activité Acéruléoplasminémie
oxydasique Hétérozygotes ATP7B (20%)
– Insuffisant seul pour affirmer la Entéropathie exsudative
maladie
Perte rénale
• Cuprémie totale basse Cu libre
• Cuprémie libre augmentée Cu lié Cu libre
Cu lié
Normal Wilson
• Cuprurie des 24h
– Augmentée
– Intérêt dans surveillance thérapeutique
• PBF
25. ATP7B et mutations
• Chromosome 13 (bras long)
• Mutations ATP7B (plus de 300) c
– H1069Q/G (Europe, Amérique du nord)
– R778L (sud est asiatique)
– Prédominance des hétérozygote composite
• Relation génotype-phénotype:
– T1288R (rare) associée à forme hépatique avec bonne
réponse à pénicillamine
EASL, molecular pathology of wilson disease, J Hépatol 2010
26. Stratégie diagnostique basée sur le
score de Leipzig
Score 0-1 Score 2-3 score ≥4
Cu urinaire Cu urinaire >1.6 Maladie de
>1.6 μmol/l μmol/l Wilson
Cu hépatique >4μmol/g
Recherche de
<4μmol/g Score ≤3
mutation
EASL practice guidelines, J Hepatol 2012
27. Traitement
A VIE
• Chélateurs
– D-pénicillamine: Durand, gut 2001
• Améliore la survie sans transplantation
– Trientine
• Zinc
• Régime alimentaire
• Poursuivre traitements pendant la grossesse
31. Généralités
- Prévalence: 1/5-10000
- Transmission co-dominante, autosomique
- Gène SERPINA1 sur chromosome 14
- Plus de 200 mutations
- 95% des cas liés à Z mutation et génotype Pi ZZ
- Atteinte hépatique également décrite pour génotype Pi SZ
33. Physiopathologie
-Action: Inactivation élastase
- Mutation responsable de
formation de polymères
(Glu342Lys)
- Accumulation dans le RE des
cellules hépatiques
- Diminution de l’alpha 1
antitrypsine plasmatique
- Absence d’action contre élastase.
Stoller, lancet 2005
34. Stratégie diagnostique
Indication du dosage sérique de AAT:
-Emphysème précoce ou sans FDR
-Hépatopathie inexpliquée
-Panniculite nécrosante
-Vascularite anti protéase 3 +
-Antécedents familiaux
-Bronchectasies
Dosage AAT sérique
NORMAL BAS
STOP Tests qualitatifs:
-Génotypage (PCR)
-phénotypage
CONCLUANT NON CONCLUANT
Stadification Séquençage
Traitement
Bals, best pratice and research clinical gastroenterology 2010
35. Traitement
- Eviction des facteurs de risque
- Supplémentation par A1AT humaine purifiée
Kueppers, CMRO 2010
36. Conclusion:
PNPLA3 OU ADIPONUTRINE
PNPLA3 et risque de cirrhose Facteurs prédictifs indépendants
chez le buveur excessif de cirrhose
p = 0,001 Univariée Multivariée
100
OR IC95 % p OR IC95 % p
80
PNPLA3 2,62 1,50-4,54 0,001 2,40 1,08-5,35 0,03
Patients (%)
60
Âge (ans) 1,04 1,01-1,07 0,01 1,03 0,99-1,07 0,13
40 Genre
1,12 0,62-2,00 0,71 1,09 0,46-2,60 0,84
(hommes)
20
IMC (kg/m²) 1,07 1,00-1,13 0,03 1,04 0,96-1,11 0,38
0 Alcool >
Non porteur Porteur 80g/j
1,63 0,77-3,44 0,20 1,43 0,60-3,39 0,41
de l’allèle de l’allèle
Stéatose >
0,72 0,41-1,24 0,23 0,64 0,28-1,44 0,28
15 %
F4 F3 F2 F1 F0
AASLD 2010 – Trepo E., Belgique, Abstract 125 actualisé