mars 2012

1. Tumeurs stromales
gastro-intestinales GIST
* Diagnostic
* Traitement
* Perspectives
Pr Olivier Bouché
CHU de REIMS
Reims
30 mars 2012

2. GIST = Tumeurs stromales gastro-intestinales
nouvelle entité
95% KIT (CD117) +
Mazur et al. Am J Surg Pathol 1983
279:577 -580, 1998
08/10/2004

3. Epidémiologie
Incidence 10 à 20 cas/million/an
Localisation
US Armed Forces Institute of Pathology Am J Surg Pathol
• estomac 60 %
• intestin grêle 25%
• côlon-rectum 5 à 10 %
• oesophage, mésentère-épiploon < 5%
08/10/2004

4. GIST Circonstances de découverte
Am J Surg Pathol 2005
obstruction
Diamètre masse 1%
5%
médian rupture 89 mm
Nilsson et al. Cancer 2005 2%
douleur
17%
hémorragie
fortuit 54%
19%
27 mm
08/10/2004

5. GIST Diagnostic endoscopique ?
1 5
2
4
08/10/2004
3

6. GIST Diagnostic écho - endoscopique
1 GIST 5
L. Palazzo
2 lipome
4
métas
rate
GIST
L. Palazzo 3 GIST
08/10/2004 L. Palazzo

7. Comment diagnostiquer ?
Diagnostic différentiel = écho-endoscopique
1ère étape diagnostic différentiel facile entre
1. compressions extrinsèques
• structures normales : rachis, aorte, rate, vésicule…
• pathologies ganglionnaires ou tumorales
2. pseudo-tumeurs
• anomalies vasculaires (varices), kyste pariétal, duplication digestive
3. tumeurs sous-muqueuses
2ème étape diagnostic différentiel entre GIST et autres TSM
pancréas aberrant, lipome, léiomyome, schwannome… ?
08/10/2004 L. Palazzo

8. GIST endo-gastrique = diagnostic écho-endos
GIST exo-gastrique = diagnostic TDM
Endoscopie et EE peu contributives => TDM
CHU REIMS
08/10/2004

9. GIST Quel bilan ?
Examens systématiques niveau B
• endoscopie, échoendoscopie
• TDM abdomen-pelvis 3 temps + 1 passage thoracique
Examens non systématiques accord experts
• TEP-scan si doute sur métas ou résécabilité ou
si chirurgie mutilante (imatinib pré-op)
• IRM si tumeur rectale
08/10/2004 TNCD www.snfge.org.fr

10. Tumeur sous muqueuse fundique
d’environ 2 cm, de découverte fortuite
échoendoscopie =>
1. Surveillance ?
2. Chirurgie ?
3. Biopsie sous écho-endos ?
08/10/2004

11. Peut-on surveiller une petite GIST ?
Années 2002-2007 …
• Il n’y a pas de GIST bénigne … (accord d ’experts)
Fletcher 2002
• Toutes les GIST doivent être opérées (accord d’experts)
NCNN 2004 ; ESMO 2005
• 50 % des patients perdus de vue à 2 ans
Nickl et al. GI Endosc Clin N Am 2005
08/10/2004

12. Surveiller ou opérer ?
Micro-GIST fundiques non évolutives fréquentes
gastrectomies cancer 35% GIST 25% léiomyome
Kawanowa et al. Hum Pathol 2006
autopsies (> 50 ans) 22% GIST «tumorlets »
Agaimy et al Am J Surg Pathol 2007
• estomac proximal de 1 à 10 mm
• hyalinisation et calcification => régression
08/10/2004

13. Am J Surg Pathol 2005
GIST < 2 cm bénigne ?
08/10/2004

14. Surveiller
ou opérer ?
à discuter selon symptômes,
terrain et localisation rendant
simple ou complexe
sa résection.
Groupe d’experts : B Landi, O Bouché, R Guimbaud, JA
Chayvialle, T Aparicio, A Berger, S Bonvalot, B Buecher,
JY Blay, C Boustière, JM Coindre, JF Emile, M Giovannini,
T Lecomte, A Le Cesne, G Monges, B Napoléon, L Palazzo
GCB 2010
08/10/2004

15. Surveiller ou opérer petite GIST ?
Comment surveiller ?
• GIST gastrique < 2 cm => surveillance possible
Surveillance par endoscopie ou au mieux échoendoscopie
par exemple à 6 mois, 18 mois puis tous les 2 ans
À adapter à terrain et croissance tumorale
(avis d’experts)
• GIST du grêle, du rectum ou du duodénum
Résection chirurgicale quelle que soit la taille
08/10/2004
TNCD www.tncd.org

16. Tumeur sous muqueuse fundique
d’environ 2 cm, de découverte fortuite
échoendoscopie =>
Faut-il biopsier ?
08/10/2004

17. Faut-il biopsier ?
biopsies endoscopiques rarement +
ponction-aspiration sous EE
• délicate (fermes et paucicellulaires)
• pas de valeur histo-pronostique
Indications pour éviter chirurgie inutile ou mutilante
• doute diagnostique sur autre TSM,
• localisation cardiale
• risque opératoire élevé
• non si < 1 cm, délicate si 1 à 2 cm (22 gauges?)
• tumeur non résécable
Landi et al. GCB 2010 08/10/2004 TNCD www.tncd.org

18. GIST pré-pylorique hémorragique
d’environ 5 cm
CHU REIMS
1. Gastrectomie partielle?
2. Résection atypique (wedge)?
3. Coelioscopie ?
08/10/2004

19. Comment opérer une GIST gastrique?
Objectifs & principes de résection
• Macroscopiquement complète en mono-bloc
• Sans effraction tumorale
• Marge de sécurité de 1 cm suffisante
• Curage ganglionnaire non systématique
• Résection segmentaire
• Énucléations déconseillées
• Laparoscopie possible si < 5 cm à séreuse intacte
08/10/2004
Novitsky et al. Ann Surg 2006

20. Traitement chirurgical des GIST gastriques
résection atypique ou segmentaire
Gastrectomie Gastrectomie
atypique
à estomac segmentaire
MD. Diébold
fermé base d’implantation
ou
gastrotomie
cardiale
08/10/2004
A.G. Weber

21. GIST non gastriques résection anatomique
TNCD www.tncd . org.fr
• grêle résection segmentaire E Stoeckle
• œsophage résection complète
• rectum résection antérieure ou amputation
• mésentère omentectomie
MD Diébold
• énucléation - si intramurale < 2 cm
- si œsophage ou duodénum
- chez patient informé et surveillé
08/10/2004

22. GIST pré-pylorique
• 52 mm
• 3 mitoses / 50 champs FG
MD Diébold
CHU REIMS MD Diébold HESx40
1. Faible risque de rechute?
2. Risque intermédiaire de rechute ?
3. Imatinib post-opératoire (adjuvant) ?
08/10/2004

23. GIST localisées
Classifications pronostiques
• Avant 2002 : De Mattéo
− taille de la tumeur
• 2002 : Fletcher (NIH) Hum Pathol 2002
− taille de la tumeur, index mitotique
• 2005 : Miettinen (AFIP) Semin Diagn Pathol 2006
− taille de la tumeur, index mitotique, localisation
• 2008 : Joensuu Human Pathol 2008
− taille de la tumeur, index mitotique, localisation, rupture tumorale
• 2012 + génotype moléculaire ?
08/10/2004

24. selon Fletcher NIH
• 52 mm
• 3 mitoses / 50 CFG
selon
Miettinen
AFIP
08/10/2004

25. Imatinib post-op?
Etude randomisée après résection R0 GIST localisée
Objectif principal : Survie Sans Rechute
Objectif secondaire : Survie Globale
Placebo × 1 an
S
GIST Résection U
I
localisée complète imatinib si rechute V
KIT+ 14-70 jours I
précédents
≥3 cm
Imatinib 400 mg
× 1 an
De Matteo et al. Lancet 2009
08/10/2004

26. GIST de 3 à 6 cm
GIST de 6 à 10 cm
risque de rechute diminué de 65%
HR 0,35 (0,22-0,53) P<0,0001
GIST > 10 cm
De Matteo et al. Lancet 2009 08/10/2004

27. FDA Approval December 19, 2008
EMEA CMPH Recommendation March 19, 2009
si risque significatif de récidive
La durée optimale n’est pas
GIST localisée ≥ 3 cm encore arrêtée.
08/10/2004

28. Twelve vs. 36 months
of adjuvant imatinib
as treatment of operable GIST
with a high risk of recurrence:
Final results of a randomized trial (SSGXVIII/AIO)
H. Joensuu, M. Eriksson, J.Hartmann, K. Sundby Hall,
J. Schütte, A. Reichardt, M. Schlemmer, E. Wardelmann,
G. Ramadori, S. Al-Batran, B.E.Nilsson, O. Monge,
R. Kallio, M. Sarlomo-Rikala, P. Bono, M. Leinonen,
P. Hohenberger, T.Alvegård, P. Reichardt
08/10/2004

29. SSGXVIII: Recurrence-free survival (ITT)
% 100 86.6%
36 Months
80 12 Months
65.6%
60 60.1%
47.9%
40 Hazard ratio 0.46 Median follow-up
(95% CI, 0.32-0.65) time 54 months
20 P <.0001
0
No. at risk (n=397) 0 1 2 3 4 5 6 7 Years
36 Months of imatinib 198 184 173 133 82 39 8 0
12 Months of imatinib 199 177 137 88 49 27 10 0
08/10/2004

30. SSGXVIII: Overall survival (ITT)
96.3% 92.0%
% 100
94.0%
80 81.7%
60 36 Months
Hazard ratio 0.45
12 Months
40 (95% CI, 0.22-0.89)
P = .019
20
0
No. at risk (n=397) 0 1 2 3 4 5 6 7 Years
36 Months of imatinib 198 192 184 152 100 56 13 0
12 Months of imatinib 199 188 176 140 87 46 20 0
08/10/2004

31. Imatinib en adjuvant
pour qui et combien de temps ?
Classification AFIP de Miettinen (avis d’expert)
RECOMMANDATION
Imatinib pendant 3 ans si haut risque (grade A)
OPTIONS
Imatinib pendant au moins 1 an si risque
intermédiaire de récidive (grade B)
08/10/2004 TNCD www.tncd.org

32. Imatinib post-op?
52 mm et 3 mitoses/ 50 CFG
non
16 cm (1,3 kg) et 20 mitoses/50 CFG
CHU Reims MD Diébold JP Palot
Imatinib 400 mg/j
3 ans
08/10/2004

33. GIST localisées : quelle prise en charge et surveillance?
Exérèse complète (coelioscopie possible si < 5 cm)
• sans curage ganglionnaire
• sans rupture tumorale (mono-bloc)
• avec des marges saines (résection R0)
GIST GIST faible GIST risque GIST risque
très faible risque risque intermédiaire élevé
Imatinib 400mg Imatinib 400 mg
Pas de surveillance
au moins 1 an 3 ans
Quelle surveillance?
Examen clinique
Scanner abdomino-pelvien à Examen clinique Examen clinique
6mois puis annuels jusqu’à 5ans
Scanner abdomino-pelvien Scanner AP / 3-4 mois
à 3 mois puis /6 mois pendant 3 ans puis / 6 mois
jusqu’à 5 ans, puis annuels jusqu’à 5 ans, puis annuels.
TNCD www.tncd.org/ Scaglia E, Jazeron JF, Bouché O et Diébold MD. EMC 2009
08/10/2004

34. GIST rectale « localisée »
IGR Dr S. Bonvalot
Imatinib pré-op 400 mg
Oui mais quand opérer ?
08/10/2004

35. GIST « de résécabilité douteuse
ou mutilante »
TNCD www.tncd.org/
• Discuter imatinib 400 mg/j en néo-adjuvant
• Vérifier qu'il n'y a pas de résistance primaire => TEPscan
• Résection chirurgicale secondaire à discuter
au maximum de RO = après 6 à 12 mois d'imatinib
GIST rectale après 6 mois d’imatinib
08/10/2004 IGR Dr S. Bonvalot

36. CHU REIMS CHU REIMS
• découverte fortuite (bilan de fièvre)
• pas de symptôme digestif
• biopsie hépatique = GIST
1. Résection tumeur primitive ?
2. Imatinib 400 mg/j ?
3. Imatinib 800 mg/j ?
08/10/2004

37. GIST du grêle métastatique
asymptomatique
RECOMMANDATIONS
• Imatinib 400 mg/j (grade A)
• Exérèse de la tumeur primitive à discuter si signes
de complication (occlusion, hémorragie) (accord d'experts)
08/10/2004 TNCD www.tncd.org

38. GIST du grêle métastatique
asymptomatique
RECOMMANDATIONS
OPTIONS
• Imatinib 800 mg/j d’emblée si mutation de l’exon 9 connue
(avis d'experts)
08/10/2004
TNCD www.tncd.org/

39. Génotypage tumoral
*sur fragments congelés ou bloc (fixé formol)
* plus facile sur congelé => état frais ou RNA-later
Extra membranaire
Membrane
Intra membranaire
Corless & Heinrich. Annu Rev Pathol. 2008;3:557-586.
08/10/2004

40. MétaGIST : dose imatinib et type de mutation
Mutation KIT exon 9 : Survie Sans progression
100
90 KIT exon 9 mutants (n = 91 pts)
80
SSP Médiane (mois ) 6 / 19
70 P value ( logrank test) 0.017
60
50
40 Autres pts: 400 mg 800 mg
30
20
KIT exon 9
10 400 mg / 800 mg
0
0 1 2 3 4 5
Mutation KIT exon 9 : Survie globale
100 Autres pts: 400 mg 800 mg
an
08/10/2004 KIT exon 9 mutants (n = 91 pts)
90
80 SG Médiane (mois ) 28 / 35
70
P value ( logrank test) 0.15
60
50
40
30
20 KIT exon 9 mutants: 400 mg / 800 mg
10
0
Van Glabbecke et al., ASCO 2007 0 1 2 3 4 5
08/10/2004 Ann é es

41. avec imatinib
50% en vie à 5 ans
avant imatinib
50% en vie à 1 an
Blanke et al. J Clin Oncol 2008
Imatinib : arrêt si stabilité ou réponse
à 1, 3 ou 5 ans ?
08/10/2004

42. Imatinib : arrêt si stabilité ou réponse
à 1, 3 ou 5 ans ?
Étude BFR14 - randomisation à 5 ans
1.0
0.9 CONT group
0.8
0 evt / 12 patients
0.7
Survival probability
P= 0.031
0.6 P = 0.0317
0.5
0.4
STOP group
0.3
7 evts / 13 patients
0.2
median PFS : 12.6 months
0.1
0.0
0 6 12 18 24
Months
08/10/2004
Ray-Coquard et al, ASCO 2010

43. GIST Métastatique
traitée par imatinib 400mg/j
avant après 3 mois
CHU REIMS CHU REIMS
Progression ? Que proposez-vous ?
08/10/2004

44. GIST Métastatique
résistance primaire (avant 6 mois) à imatinib ?
Exceptionnelle = < 10%
• Fausse progression ? => radio
• Interaction ? Observance ? => PK
• Faux Diagnostic ? => ana path
08/10/2004

45. GIST
Progression sous imatinib ?
08/10/2004
P Casali

46. Critères d’évaluation par imagerie
Recommandations
• Scanner abdomino-pelvien + mesure densité des lésions / 3 mois
(accord d'experts)
Options
• Echo-Doppler avec injection de produit de contraste
pré-thérapeutique puis réalisable dès J7 ou J28, puis / 3 mois
(en cours d’évaluation, accord d'experts)
• TEP au FDG (pré-thérapeutique puis dès J7 ou J28, puis / 3 mois)
• (accord d'experts)
TNCD www.tncd.org
Critères de CHOI ?
Choi et al. AJR 2004;183:1619-1628. Choi et al. JCO 2007;25:1753-1759.
08/10/2004

47. GIST Métastatique
résistance primaire (avant 6 mois) à imatinib ?
Exceptionnelle = < 10%
• Fausse progression ? => radio
• Interaction ? Observance ? => PK
• Faux Diagnostic ? => ana path
08/10/2004

48. N° 60-3937
Identification du prescripteur
L’étiquette du patient
est à coller ici
Prescriptions relatives au traitement de l’affection de longue durée reconnue (liste ou hors liste)
(AFFECTION EXONERANTE)
Date :
Faire prise de sang sur (1 tube hépariné 7,5 ml) AVANT LA PRISE (= résiduelle)
pour dosage de l’imatinib (Glivec*)
• prélèvement à transmettre au Dr … au laboratoire de pharmacologie
• compléter horaire du prélèvement sur fiche jointe
• prélèvement du plasma après centrifugation
Prélèvement :
- Date : ……../…….../….….
- Heure : ……………………..
Prescriptions SANS RAPPORT avec l’affection de longue durée
(MALADIES INTERCURRENTES) Dernière prise d’Imatinib :
- Date : …..../…….../……..
- Heure : ………………….…
08/10/2004
23
08/10/2004

49. CENTRE HOSPITALIER UNIVERSITAIRE DE BORDEAUX
LABORATOIRE DE PHARMACOLOGIE CLINIQUE ET TOXICOLOGIE
Pr M. MOLIMARD
Centre Hospitalier Pellegrin – Tripode
Plateau Technique 2 e étage – 33076 BORDEAUX CEDEX
Tel : +33 (0)5 56 79 59 91 – Fax : + 33 (0)5 56 79 47 95
imatinib @chu -bordeaux. fr
DEMANDE DE DOSAGE D ’IMATINIB (GLIVEC ® ) GIST
suspicion de mauvaise observance
suspicion d’interactions médicamenteuses
progression sous traitement
effets indésirables (préciser)
Conditions de transport : plasma acheminé à température ambiante (inf à + 30 °C)
Seuil 760 ou 1000 ng/ml
Demetri et al. J Clin Oncol 2009
Molimard et al. ASCO 2011
08/10/2004
25
08/10/2004

50. Effets secondaires des thérapies ciblées
devoir du médecin = droits des malades
Education = informer, communiquer, rassurer
Examen poids, cutané
Conseils poids hebdomadaire puis mensuelle ; crèmes émollientes
Surveillance oedèmes, cutanée, troubles digestifs, douleurs
Surveillance biologique : NFS-plaquettes et bilan hépatique hebdo.,
mensuelles puis trimestrielles
• CPK et phospho-calcémie si douleurs ostéo-arthro-musculaires +++
• TSH si asthénie
• pro-BNP si œdème et dyspnée
Interactions : paracétamol et type cytochrome P-3A4, -2D6 et -2C9
08/10/2004

51. GIST Métastatique
résistance primaire (avant 6 mois) à imatinib ?
Exceptionnelle = < 10%
• Fausse progression ? => radio
• Observance ? 40% => PK
• Faux Diagnostic ? => ana path
08/10/2004

52. Diagnostics différentiels
Sarcomes
• Léimyosarcomes KIT & CD34 -, h-caldesmone+, AML+, desmine+
• Liposarcome dédifférencié MDM2 +, CDK4 +, KIT -, CD34 +/-AML & desmine +/-
• Sarcome du stroma endométrial KIT & CD34 -, RH & CD10 +
• Angiosarcome, …
Tumeurs malignes non conjonctives KIT +
• Séminomes, mélanomes, carcinomes (sein, utérus, poumon, rein, thyroïde…)
• Hémopathies : mastocytoses, leucémies
08/10/2004

53. GIST Métastatique
sous imatinib 400mg/j
M9 M12 Que proposez-vous ?
CHU REIMS
M9 M15 M18
Progression focale lésions hypervasculaires = 50 % des cas
Délai 6 mois avant progression RECIST
08/10/2004 CHU REIMS

54. Nouveaux concepts
de progression tumorale
Progression focale ou partielle OPTIONS TNCD
• Résection ou radiofréquence voire embolisation des
métastases et augmentation de l'imatinib à 800 mg/j si
possible (avis d'experts)
Progression multifocale ou diffuse REFERENCE TNCD
• Augmentation imatinib à 800 mg/j (accord d'experts)
• Sunitinib en 2ième intention si échec ou impossibilité
d'augmentation de dose d'imatinib (grade A)
08/10/2004 TNCD www.tncd.org/

55. Progression multifocale : options thérapeutiques
Options
- nilotinib, sorafenib,
Molécules en développement
- masitinib, dovitinib, pazopanib…
Associations à l’étude
- Imatinib + inhibiteurs de mTOR
- Imatinib + nilotinib
- Imatinib + bévacizumab …
08/10/2004

56. Prise en charge des GIST
Messages pour la maison
• La fin du concept « toute GIST doit être réséquée »
• < 2 cm : surveillance possible si gastrique
• > 2 cm : résection chirurgicale R0 monobloc sans effraction
• Imatinib post-op :
• si intermédiaire = au moins 1 an
• si haut risque = 3 ans
• Métas ou non résécables : imatinib 400 ou 800 mg selon génotype
• Si résistance : fausse progression? observance? dg différentiels ?
• Discussion RCP du réseau RENATEN-NETSARC
• Utiliser le TNCD www.tncd.org
• Avenir : impact pronostique et prédictif du génotype tumoral …?
08/10/2004

57. RFS For Exon 11-Mutant Cases by Arm RFS For Wild-Type Cases by Arm
100 100
90
% Recurrence-Free and Alive
90
80
Imatinib (n=173) 80
70 Placebo (n=32)
70
60
Placebo (n=173) 60
50 Imatinib (n=32)
40 50
30 40
20 P<0.0001 at 24 months 30
10 Treatment HR 3.42 (95% CI 1.93 - 6.06) 20
0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 10 Treatment P=0.6126 at 24 months
Time in Months 0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
RFS for Exon 18 PDGFRA-D842V by Arm RFS For Exon 9-Mutant Cases by Arm
100 100
Imatinib (n=15)
90 90 Placebo (n=22)
Placebo (n=13)
% Recurrence-Free and Alive
80 80
70 70
60 Imatinib (n=13)
60
50 50
40 40
30 30
20 20
10 10
Treatment P=0.8443 at 24 months
0 0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
Time in Months
08/10/2004 Corless et al. ASCO 2010

58. Réseau de Référence clinique des Sarcomes des Tissus Mous et des Viscères
Lille
NETSARC
Rouen
Caen Reims
Nancy
Brest Strasbourg
3 Centres coordonnateurs Rennes
Angers
Tours
Nantes Dijon Besançon
5 Centres experts
missionnés
Limoges
17 Centres experts Clermont
Lyon
Ferrand
Villejuif
APHP-St Louis GHU Nord Bordeaux
I Curie APHP Cochin GHU Ouest Nice
APHP Pitié Salp GHU Est Montpellier
Marseille
Toulouse
DOM:
● St Pierre de la Réunion
08/10/2004

59. RCP centres experts du réseau NETSARC
(référentiels ou essai clinique)
TNCD www.tncd.org
08/10/2004

60. GIST métastatique ou inextirpable : quelle prise en charge ?
Discussion en RCP dans centre de référence ou de compétence
Imatinib 400 mg/j (800 mg/j si mutation KIT exon 9)
Observance ?
Résistance primaire
< 10% Diagnostic ?
Stabilité ou réponse
Résistance secondaire Observance ?
Interaction ?
Poursuite Imatinib 400 mg => pharmacocinétique
Progression générale Progression focale
Chirurgie à discuter si :
• Masse nécrotique à risque de rupture
• Lésion primitive M0 initialement non résécable
Imatinib 800 mg Imatinib 800 mg + destruction locale
• résection
• radiofréquence
Progression générale Stabilité ou réponse
Sunitinib 50 mg/j 4 semaines / 6
Poursuite Imatinib 800 mg
ou 37, 5 mg/j en continu
TNCD www.tncd.org/ Scaglia E, Jazeron JF, Bouché O et Diébold MD. EMC 2009
08/10/2004

61. Joensuu
08/10/2004 et al, human pathology 2008

62. La classification de Joensuu semble être la plus pertinente
pour définir un groupe de patients à haut risque qui
bénéficieront d’un traitement adjuvant
NIH-FLETCHER AFIP-Miettinen
NIH modifiée/Joensuu
08/10/2004