Este documento presenta una charla sobre la extrapolación en toxicología in vivo. Resume que los modelos animales son necesarios pero imperfectos, y que el objetivo final es entender la toxicidad en humanos, no en ratones. También cubre los diferentes tipos de estudios de toxicidad requeridos por la ley, como toxicidad aguda y crónica, toxicidad reproductiva, genotoxicidad y carcinogenicidad.

1. TOXICIDAD IN VIVO
Miquel Borràs
Director CERETOX
mborras@pcb.ub.cat
JORNADA TOX®
1 de Febrero de 2013
Parc Científic de Barcelona

2. Modelos
• Cuando no es posible abordar directamente el
estudio de la realidad:
• muestreo
• modelo
• modelo + muestreo
• Un modelo es siempre una simplificación de la
realidad para hacerla abordable.

3. Modelos
Deberían ser: Pero, al mismo tiempo:
 Exhaustivos  Rápidos
 Significativos  Baratos
 Proporcionar información  Simples
mecanismos  Prácticos
realismo + control = k

4. Modelos
• Consecuencia inevitable: EXTRAPOLACIÓN
• Ciencia dura: correspondencia biunívoca causa-efecto
• Toxicología =

5. Extrapolación
La extrapolación es el talón de Aquiles del razonamiento toxicológico
 Extrapolación por muestra (variabilidad interindividual)
 Extrapolación por modelo (variabilidad interespecífica
y de escenario experimental)

6. Extrapolación
Nuestro objetivo final no es la salud del ratón ...
... sino la del humano.

7. Extrapolación

8. Is man a big rat?
The origins: Rat-pits
Los modelos
se retroalimentan
The catcher: Jack Black

9. Is man a big rat?
Ni siquiera el ratón es “a small rat”!
• Páncreas
• Filtro glomerular
• Vesí cula biliar (rata/ratón)
• Hidrocarburos y α-2 microglobulina en ratas macho
• Patologí testiculares en Fischer 344
as
• Carcinoma alveolar ratón

10. Razones de estas diferencias
• Absorción
• Distribución
• Metabolismo
• Excreción

11. Ni contigo ni sin tí
(tienen mis males remedio ...)
 Los modelos in vivo son los únicos suficientemente
integrativos
 No es posible (por ahora) la tercera R (replacement)
 Pero el “gold standard” a veces resulta de pocos
quilates....

12. Entonces, qué hacemos?
Pués, lo que manda la ley:
 Toxicidad sistémica
• Aguda OECD 425, 423, 402
• A dosis repetidas
 Subaguda OECD 407
 Subcrónica OECD 408
 Crónica
 Toxicidad de la reproducción
• Fertilidad
• Embriotoxicidad / teratogenia OECD 414
• Desarrollo
 Genotoxicidad OECD 474, ASTM E2186
 Carcinogénesis
 Efectos locales OECD 404, 405
 Sistema inmunitario / sensibilización OECD 429
 Información complementaria
• Metabolismo / Toxicocinética
POR SUPUESTO, BAJO BPLs !

13. CERETOX
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