2. 大麻 (アサ) Cannabis Sativa L.
クワ科 Moraceae (クワ科は新エングラー分類体系、クロンキスト分類体系
ではアサ科 Cannabaceae)
中央アジアから西アジア原産の一年生草本
麻 (繊維生産) → 背丈が高く薬理活性の無い株
欧州ではfiber hempと呼ばれている
麻薬として → 低く良く茂る株
東アジアでは、神農本草経に薬草として収載、日本では1886年に
印度大麻草として日本薬局方に記載され、1951年の第5改正日本
薬局方まで収載されている。現在は麻子仁 (アサの果実) として収
載されている。
現在では各国により、大麻草に関する使用制限が異なっており、
嗜好品から医薬品目的まで様々。周知のとおり、日本では大麻取
締法により、いかなる理由でも使用、輸入ならびに所持は禁止さ
れている。
photo) http://www.wikistrains.com/Image:Northern-lights-flowering.jpg
3. 大麻 Cannabis Sativa L.
医療大麻 (Medical Cannabis) として
合成大麻成分dronabiolが米国においてmarinolとして販売。ドイツ
やカナダでも処方されている。用途としてはエイズ末期患者の食
欲増進、抗がん剤投与に伴う吐き気の緩和など。
医療活用についての現在も多くの研究がされている
1980年代終わりに大麻の作用点が特定 1)
Δ9-tetrahydrocannabinol (Δ9-THC) 2)
中枢神経系に存在する
Cannabinoid 受容体の
agonistとして作用するこ
とが明らかになった。
1) Davane WA, et al. Mol Pharmacol. 1988; 34: 605-613
2) Ganoi Y & Mechoulam R. J Am Chem Soc. 1964; 86: 1646
4. Biosynthesis of phytocannabinoids
from Cannabis sativa SEnz
×3
malonyl -CoA
CoAS olivetolic acid
hexanoyl -CoA
geranyl PP
E
+
a
+
: cannabigeronic acid
b
b
a
cannabidiolic acid Δ9-tetrahydrocannabinolic acid cannabinolic acid
cannabidiol Δ9-tetrahydrocannabinol cannabinol
5. Cannabinoid (CB) 受容体
Matsuda等によりラットの大脳皮質cDNAライブラリーか
ら偶然発見された 3)。現在2つのサブタイプが現在知ら
れ、生理機能解明が注目されている。
CB1 CB2
発見年 Mol Pharmacol. 1988; 34: 605-613 Nature. 1990; 346: 561-564
中枢神経 (海馬、大脳皮質、線条
局在 体、黒質、前脳基底部、嗅脳、
小脳) 、末梢神経
末梢神経
記憶障害、鎮痛、脳内報酬系
活性化作用
幻覚 鎮痛
Δ9-THC, anandamide
Ligand Δ9-THC, anandamide
2-arachidonoylgylcerol
CB1, CB2 共に7回膜貫通、Gi/o 蛋白共役型の受容体である
3) Matsuda LA, et al. Mol Nature. 1990; 346: 561-564
6. Cannabinoid (CB) 受容体
Matsuda等によりラットの大脳皮質cDNAライブラリーか
TRPと同様に鎮痛薬などの新たな
ら偶然発見された 3)。現在2つのサブタイプが現在知ら
れ、生理機能解明が注目されている。
標的として注目を浴びている。
CB1 CB2
発見年 Mol Pharmacol. 1988; 34: 605-613 Nature. 1990; 346: 561-564
中枢神経 (海馬、大脳皮質、線条
局在 体、黒質、前脳基底部、嗅脳、小 末梢神経
しかし、CB1は薬物依存に対す
脳) 、末梢神経
る作用も強く、opioid受容体の
活性化作用
記憶障害、鎮痛、脳内報酬系
幻覚 鎮痛
Δ -THC, anandamide,
ように依存性を取り除くなど課 2-
9
Ligand Δ -THC, anandamide
9
arachidonoylgylcerol
題は多い。CB CB 共に7回膜貫通、G 蛋白共役型の受容体である
1, 2 i/o
3) Matsuda LA , et al. Mol Nature. 1990; 346: 561-564
8. Tachykinins 血管拡張
Capsaicin CGRP 腸管蠕動運動
Ca2+ Substance P 制御
Na+
H+
43 ℃ out
Activation
NGF, BK, ATP
EP, Tryptase
+
5-HT in
TrkA/p75
B2, P2Y/P2X
COOH
+
EP, PAR2
PIP2 DAG P
GPCR H2N
Ca2+
Gq
PLCβ
IP3
PKCε
+ Na+
Depolazation
知覚神経終末
9. Capsaicin 無髄知覚神経
腸管 縦走筋
Capsaicin 筋層間神経叢
輪走筋
筋層間神経叢
H+ 43 ℃ 粘膜
コリン作動性神
炎症メディエーター
経 Substance P
Na+
Ca2+
ATP TRPV1 NK3 NK1
CGRP ACh
P2 p (Acetyl Choline)
Na+
Gq Substance P M3
Ca2+
Ca2+↑↑
M3
内因性メディエーター
Tachykinins NK1
Ca2+
筋収縮
無髄知覚神経 縦走筋
10. Anandamide (AEA : arachidonylethanolamide)
arachidonic acid
ethanolamine
アラキドン酸とエタノールアミンが酸アミド結合した物質で、神
経伝達物質、脂質メディエーターの一種。ブタの脳から抽出され
構造式が同定された 4) 。
名前の由来はサンスクリット語 Ananda (阿難陀 : 釈迦の十大弟子
の一人で、法悦や歓喜の意) とアミド amideを合わせた造語。
ニューロン中に存在し、脱分極時に遊放出され、CB1, CB2 両方に
作用する。薬理学的にはΔ9-THCと同じ作用。また内因性の疼痛に
関係するものとしては脳内モルヒネであるdynorphin (κ-opioid) な
どと似ている (ヒトが産生できる強力な脳内麻薬の一つ)。
4) Devane WA, et al. Science. 1992; 258: 1946-1949
11. Cannabinoid と TRP
相反する作用と同じ場所に局在する理由とは
Ex) TRPV1とCB1
CB1刺激 TRPV1刺激
CGRP, Substance P CGRP, Substance P
の放出の抑制、 の放出による痛み、
血管拡張の抑制 血管拡張など
血管、また中枢神経系では両者の受容体の作
用が拮抗する形で働き、且つ同じ細胞に共役
発現してることも分かっている 5)。
5) Cristino L, et al. Neuroscoence. 2006; 139: 1405-1415
12. Ex.2) TRPV1とCB1 に対するligandの影響
TRPV1とCB1 両方のagonist : anandamide (AEA)
CB1様作用 anandamide TRPV1様作用
EC50 (M) : CB1 < TRPV1
痛みの軽減 痛みの増強
血管拡張抑制 血管拡張
不安の抑制 不安の助長
low Dose high
Moreira FA, et al., Neuroscience. 2011 article in press
(doi: 10.1016/j.neuroscience.2011.08.046) の図を一部改変
13. Ex.3) Δ9-THCとTRP
CB1 のagonistとして発見されたΔ9-THCだが、近年の研究でTRPサ
ブタイプ (TRPV2 6), TRPA1 7), TRPM8 7)) に対する親和性も報告さ
れている。
TRPV2 TRPA1 TRPM8
DRG 感覚神経のみにTRPV1と DRG
発現部位 Aδ侵害受容ニューロン 共役発現 ガッセル神経節
脳、脊髄、脾臓、肺
分布 全身の感覚神経 感覚神経
消化管、輸精管、膀胱
Ligand > 52℃ < 17℃ 8 – 28℃
Activation 2-APB AITC, cinnamaldehyde menthol, caffein
TRPV1と遺伝子の相同性 TRPV1に次ぐ、疼痛抑制 受容体刺激により、冷感
備考 が高い (78%共通) のターゲットとして注目 をもたらす
さらに2010年、2011年になりCannabis Sativa の含有成分の多
くに、様々なTRPのサブタイプへの活性が報告された 8, 9, 10) 。
6) Qin N, et al. J Neurosci. 2008; 28: 6231-6238
7) De Petrocellis L, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2008; 325: 1007-1015
8) De Petrocellis L, et al. Acta Physiol. 2011; article published online
9) De Petrocellis L, et al. Br J Pharmacol . 2011; 163: 1479-1494
10) Pollastro F, et al. J Nat Prod. 2011; 74: 2019-2022
14. 8) De Petrocellis L, et al. Acta Physiol. 2011; article published online
9) De Petrocellis L, et al. Br J Pharmacol . 2011; 163: 1479-1494
10) Pollastro F, et al. J Nat Prod. 2011; 74: 2019-2022
でTRP活性 (in vitro, cell experiment) が報告されたCannabis sativa のphytocannabinoid 誘導
体一覧。
cannabichromene
(CBC) cannabidiol (CBD) cannabigerol (CBG) cannabinol (CBN)
cannabidiolic acid cannabigeronic acid (CBGA) cannabigerovarin (CBGV) cannabidivarin
(CBDA) (CBDV)
Δ9-tetrahydrocannabinol Δ9-tetrahydrocannabinolic acid Δ9-tetrahydrocannabivarin Δ9-tetrahydrocannabivaric acid
(Δ9-THC) (THCA) (THCV) (THCVA)
sesquicannabigerol
(sesqui-CBG)
15. Conclusion of TRP & CB activity via phytocannabinoid
antagonist binding
agonist efficacy efficacy affinity (Ki) 11)
TRPV1 TRPV2 TRPV3 TRPV4 TRPA1 TRPM8 CB1 CB2
CBC ○ ○ ○ ○
CBD ○ ○ ○ ○ ○ ○ △ △
CBG ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○
CBN ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○
CBDA ○ ○ ○ ○
CBGA ○ ○ ○ ○ ○
CBGV ○ ○ ○ ○ ○ ○
CBDV ○ ○ ○ ○ ○ ○
Δ9-THC ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○
THCA ○ ○ ○ ○
THCV ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○
THCVA ○ ○ ○
sesqui-CBG ○ ○ ○ ○
: positive controlに対して活性 (50~80%) があったもの
: 結合能力が最も高かったもの 11) Pertwee RG, Br J Pharmacol. 2008; 153: 199-215
16. TRPV1 activity
cannabichromene
(CBC) cannabidiol (CBD) cannabigerol (CBG) cannabinol (CBN)
cannabidiolic acid cannabigeronic acid (CBGA) cannabigerovarin (CBGV) cannabidivarin
(CBDA) (CBDV)
Δ9-tetrahydrocannabinol Δ9-tetrahydrocannabinolic acid Δ9-tetrahydrocannabivarin Δ9-tetrahydrocannabivaric acid
(Δ9-THC) (THCA) (THCV) (THCVA)
sesquicannabigerol
(sesqui-CBG) Potency shown as EC50 (μM)
CBD > CBG > THCV > CBGV > CBDV
> sesqui-CBG > CBGA> THCVA
17. TRPV2 activity
cannabichromene
(CBC) cannabidiol (CBD) cannabigerol (CBG) cannabinol (CBN)
cannabidiolic acid cannabigeronic acid (CBGA) cannabigerovarin (CBGV) cannabidivarin
(CBDA) (CBDV)
Δ9-tetrahydrocannabinol Δ9-tetrahydrocannabinolic acid Δ9-tetrahydrocannabivarin Δ9-tetrahydrocannabivaric acid
(Δ9-THC) (THCA) (THCV) (THCVA)
sesquicannabigerol
(sesqui-CBG)
Potency shown as EC50 (μM)
THC > CBD > CBGV > CBG > CHTV > CBDV
> sesqui-CBG > CBN
18. TRPA1 activity
cannabichromene
(CBC) cannabidiol (CBD) cannabigerol (CBG) cannabinol (CBN)
cannabidiolic acid cannabigeronic acid (CBGA) cannabigerovarin (CBGV) cannabidivarin
(CBDA) (CBDV)
Δ9-tetrahydrocannabinol Δ9-tetrahydrocannabinolic acid Δ9-tetrahydrocannabivarin Δ9-tetrahydrocannabivaric acid
(Δ9-THC) (THCA) (THCV) (THCVA)
sesquicannabigerol
Potency shown as EC50 (μM)
(sesqui-CBG)
CBC > CBD > CBN > CBDV > CBG > THCV >
sesqui-CBG > THCA > CBDA > CBGA > THCVA
19. TRPM8 inhibit
cannabichromene
(CBC) cannabidiol (CBD) cannabigerol (CBG) cannabinol (CBN)
cannabidiolic acid cannabigeronic acid (CBGA) cannabigerovarin (CBGV) cannabidivarin
(CBDA) (CBDV)
Δ9-tetrahydrocannabinol Δ9-tetrahydrocannabinolic acid Δ9-tetrahydrocannabivarin Δ9-tetrahydrocannabivaric acid
(Δ9-THC) (THCA) (THCV) (THCVA)
sesquicannabigerol
Potency shown as IC50 (μM)
(sesqui-CBG)
CBD > CBG > THCA > CBN > THCV > sesqui-CBG
> CBDV > CBGA > THCVA > CBGV > CBDA
20. TRPV3 activity
cannabichromene
(CBC) cannabidiol (CBD) cannabigerol (CBG) cannabinol (CBN)
cannabidiolic acid cannabigeronic acid (CBGA) cannabigerovarin (CBGV) cannabidivarin
(CBDA) (CBDV)
Δ9-tetrahydrocannabinol Δ9-tetrahydrocannabinolic acid Δ9-tetrahydrocannabivarin Δ9-tetrahydrocannabivaric acid
(Δ9-THC) (THCA) (THCV) (THCVA)
sesquicannabigerol
Potency shown as EC50 (μM)
(sesqui-CBG)
CBG > CBDV > CBC > TBGV > CBD = CBN
> THC > CBGA > THCVA > CBDA = THCA
21. TRPV4 activity
cannabichromene
(CBC) cannabidiol (CBD) cannabigerol (CBG) cannabinol (CBN)
cannabidiolic acid cannabigeronic acid (CBGA) cannabigerovarin (CBGV) cannabidivarin
(CBDA) (CBDV)
Δ9-tetrahydrocannabinol Δ9-tetrahydrocannabinolic acid Δ9-tetrahydrocannabivarin Δ9-tetrahydrocannabivaric acid
(Δ9-THC) (THCA) (THCV) (THCVA)
sesquicannabigerol
Potency shown as EC50 (μM)
(sesqui-CBG)
CBG > CBDV > CBC > TBGV > CBD = CBN
> THC > CBGA > THCVA > CBDA = THCA
22. TRPV3, 4
TRPV3 TRPV4
DRG、ガッセル神経節、角化細胞、
発現部位 感覚神経、角化細胞
視床下部
分布
感覚神経、脳 表皮角化細胞、視床下部
腎臓、膀胱、血管内皮細胞
角化細胞* 角化細胞
Ligand 32 - 39℃ ~27 - 35℃、浸透圧
Activation camphor, thymol, eugenol arachidonic acid, 4α-PDD
Campharによる熱感受性の増強 浸透圧と温度を感知する。表皮にお
備考
→角化細胞の温度感知の可能性？ ける皮膚バリア機能を増強。
*角化細胞 (keratinocyte):角化細胞は表皮の一番下にある基底層に存在。細胞は、尐し
ずつ形や性質を変えながら有棘層 (ユウキョクソウ)、顆粒層へと押し上げられててい
き、約２週間後角質層に到達した細胞は角質細胞となる。角質細胞は、角質層に積み
上げられさらに2週間かけて垢となって皮膚の表面からはがれ落ちていく。
23. Conclusion of TRP & CB activity via phytocannabinoid
above: efficacy (% vs positiv) antagonist binding
agonist efficacy below: EC50 (μM) IC50 (μM) affinity (Ki)
TRPV1 TRPV2 TRPV3 TRPV4 TRPA1 TRPM8 CB1 CB2
<10 <10 20.2±0.4 22.9±1.2 119.4±3.1
CBC 24.2±3.1 ND 1.9±0.2 0.6±0.2 0.09±0.01
40.7±0.6
44.7±0.02 40.5±1.6 50.1±4.8 16.7±1.0 115.9±4.6
CBD 1.0±0.1 1.25±0.23 3.7±1.6 0.8±0.3 0.11±0.05
0.06±0.01 △ △
33.8±2.3 73.6±1.2 18.5±0.7 23.7±1.8 99.9±1.1
CBG 1.3±0.5 1.72±0.08 1.0±0.2 5.1±1.6 0.7±0.03
0.16±0.01 ○ ○
<10 39.9±2.1 13.1±2.4 15.3±1.5 83.3±4.0
CBN 6.2±3.7 19.0±3.7 5.3±2.7 16.1±4.5 0.18±0.02
0.21±0.05 ○ ○
<10 <10 <10 11.6±0.7 113.0±11.0
CBDA 19.7±3.9 ND ND 7.6±1.0 5.3±1.5
4.78±0.01
72.8±2.0 <10 17.5±1.3 36.5±1.9 182.8±0.2
CBGA 21.0±1.25 ND 12.6±0.2 28.8±0.3 8.4±3.5
1.31±0.09
21.4±0.6 49.9±0.9 16.3±1.0 30.2±0.9 105.0±0.7
CBDV 3.6±0.7 7.3±0.4 1.7±0.5 0.9±0.1 0.42±0.01
0.90±0.01
58.8±0.9 75.4±2.4 23.5±1.7 26.1±1.7 151.4±0.9
CBGV 2.0±0.1 1.41±0.36 2.4±0.8 22.2±3.7 1.6±0.01
1.71±0.04
<10 53.0±1.4 18.2±1.0 7.1±0.5 117±12
Δ9-THC ND 0.65±0.05 9.5±1.9 8.5±1.6 0.23±0.03
0.16±0.01 ○ ○
<10 68.2±1.0 <10 20.8±0.4 41.6±2.1
THCA ND 18.4±0.9 ND 3.4±0.4 2.7±0.9
0.15±0.02
68.0±1.6 73.8±1.0 72.4±2.4 59.8±1.7 243.0±16.5
THCV 1.5±0.2 4.11±0.11 3.8±0.4 6.4±0.7 1.5±0.6
0.87±0.006 ○ ○
20.0±0.5 <10 24.7±1.2 4.8±1.6 170.2±15.9
THCVA 25.6±1.1 ND 47.8±5.0 4.4±0.9 16.4±2.4
1.33±0.019
38.8±1.9 56.0±0.3 NE NE 164.4±16.9
sesqui-CBG
4.4±1.0 2.7±0.2 NE NE 1.7±0.9
0.95±0.05 ○ ○
25. 1, Anandamide、大麻にみるCB, TRP両方への活性、CB, TRPの
共役して発現している現象
→疼痛のドグマの解明 (opioid受容体も含めた疼痛のアプローチ)
→各々の受容体の生理活性の更なる解明。
既存の鎮痛作用とは違うメカニズムとされている、TRPV1が疼痛
制御に着目され拮抗薬の創薬研究が始まったのが1997年からだが、
依然として、有用なTRPV1 antagonistの医療用医薬品は世界でも
例がない。
TRPだけに着目しているだけでは、新たな疼痛に関する創薬は達
成することが難しい？
→2000年以降、TRP, CBを含めた研究により、お互いの相互作用を十分に理解
した創薬の必要性。臨床試験段階へのステップを踏んだときの副作用の原因
特定への前進 (Amgenの合成した多くのantagonistは動物試験でhypothermia,
hyperthermia両方の副作用を起こすことがわかっており原因は完全に解明さ
れていない 12) )。
12) Gavva NR, et al. Trends Pharmacol Sci. 2008; 29 :550-557
26. Phylogenetic relations of the mammalian TRPchannels
TRPPs (PKD2, PKD2L1, PKD2L2)
Cannabis Sativa
Phytocannabinoid
TRPC1 - 7 derivates
TRPM1 - 8
13)
TRPA1
TRPV1
TRPV2
CB1
TRPV3
TRPV4 ? CB2
TRPV5 CNS
TRPV6
Peripheral nervous
TRPML1, 2, 3
13) Vriens J, et al. Mol Pharmacol. 2009; 75 : 1262-1279
28. 2, phytocannabinoid誘導体それぞれによる活性の特異性の違い
→個々の化合物がそれぞれの受容体によりフィットするように
近年までΔ -THC中心の研究が種
誘導化することでの創薬への応用 (合成、酵素制御 etc…)
9
hexanoyl -CoA
a
だったが、今後は誘導体の様々
+
E
CoA
b な作用より医療大麻としての適
+ CBGA
:
CoA
a 用の拡大が考えられる。
butanoyl -CoA
farnesyl PP
b
CBC
sesqui-CBGA
CBDA CBG CBGV
sesqui-CBG
私個人としては、日本でも適用 (法
THCA CBNA
律、法規の範囲で)、研究をしっか
CBD
CBDVA THCVA
りしていく必要があるのでは？
Δ9-THC CBN
CBDV THCV
29. 3, CB, TRP両者の活性をうまく制御することで、より高い効果の
ある鎮痛薬への創造
CB1様作用 TRPV1様作用
最近では末梢に発現し、TRPV1
anandamide と同じ疼痛緩和作用で抹消に存
痛みの軽減 痛みの増強
血管拡張抑制 血管拡張
在するCB2も着目され、
不安の抑制 不安の助長 β-caryophylleneが選択的にCB2に
作用する14)など、今後の痛みと
受容体への興味は尽きない。
low Dose high
CB2 骨格に相関性？
Nature. 1990; 346:
561-564
末梢神経
鎮痛
Δ9-THC, anandamide Δ9-THC β-caryophyllene
2-arachidonoylgylcerol 14) Gertsch J, et al. PNAS. 2008; 105: 9099-9104
