1. ICTERICIAS
Pigmentación amarillenta de la piel, las escleróticas y otros tejidos causada por un
exceso de bilirrubina circulante.
La ictericia leve, que se observa mejor examinando las escleróticas a la luz
natural, suele ser detectable cuando la bilirrubina sérica alcanza de 2 a 2,5 mg/dl
(34 a 43 m mol/l).
Visión de conjunto del metabolismo de la bilirrubina
1. Formación. Se forman diariamente unos 250 a 350 mg de bilirrubina; un 70 a
80% procede de la degradación de los eritrocitos envejecidos. El 20 a 30%
restante (bilirrubina precoz) procede de otras hemoproteínas localizadas
principalmente en la médula ósea y el hígado. La fracción hemo de la Hb se
degrada a hierro y al producto intermedio biliverdina por la acción de la enzima
hemo-oxigenasa. Otra enzima, la biliverdina reductasa, convierte la biliverdina a
bilirrubina. Estas etapas tienen lugar principalmente en el sistema
reticuloendotelial (fagocítico mononuclear). El aumento de la hemólisis de los
eritrocitos es la causa más importante del incremento de formación de bilirrubina.
La producción de bilirrubina precoz aumenta en algunos trastornos hemolíticos
con eritropoyesis ineficaz, pero no suele ser de importancia clínica.
2. Transporte plasmático. Debido a la presencia de enlaces hidrógeno internos,
la bilirrubina no es hidrosoluble. La bilirrubina no conjugada (o de reacción
indirecta) se transporta por ello unida a la albúmina, y no puede atravesar la
membrana del glomérulo renal; así pues, no aparece en la orina. La unión se
debilita en ciertas circunstancias (p. ej., acidosis), y algunas sustancias compiten
por los lugares de unión (como ciertos antibióticos, los salicilatos).
3. Captación hepática. Los detalles de la captación hepática de la bilirrubina y la
importancia de las proteínas de unión intracelulares (como ligandina o proteína Y)
no son conocidos. La captación de bilirrubina se realiza mediante transporte activo
y es rápida, pero no incluye la captación de la fijada a la albúmina sérica.
4. Conjugación. La bilirrubina libre concentrada en el hígado es conjugada con
ácido glucurónico para formar el diglucurónido de bilirrubina o bilirrubina
conjugada (de reacción directa). Esta reacción, catalizada por la enzima
microsómica glucuroniltransferasa, convierte a la bilirrubina en hidrosoluble.
En ciertas circunstancias, la glucuroniltransferasa forma solamente el
monoglucurónido de la bilirrubina, y el segundo resto de ácido glucurónico se
añade en el canalículo biliar por medio de un sistema enzimático diferente, pero
esta reacción no suele estar considerada como fisiológica. Se forman también
otros conjugados de bilirrubina distintos del diglucurónido; su importancia es
dudosa.

2. 5. Excreción biliar. La bilirrubina conjugada se secreta en el canalículo biliar con
otros constituyentes de la bilis. Otros aniones orgánicos o fármacos pueden influir
en este complejo proceso. La flora bacteriana intestinal desconjuga y reduce la
bilirrubina a compuestos denominados estercobilinógenos. La mayor parte de
éstos se excretan en las heces, a las que dan su color castaño; una cantidad
importante es reabsorbida y excretada de nuevo en la bilis, y pequeñas cantidades
llegan a la orina en forma de urobilinógeno. El riñón puede excretar el
diglucurónido de bilirrubina, pero no la bilirrubina no conjugada. Esto explica el
color oscuro de la orina típico de la ictericia hepatocelular o colestástica y la
ausencia de bilis en la orina en la ictericia hemolítica.
Las anomalías en cualquiera de estas etapas pueden conducir a ictericia. El
aumento de la formación, el deterioro de la captación o la disminución de la
conjugación pueden causar hiperbilirrubinemia no conjugada. La alteración de
la excreción biliar produce hiperbilirrubinemia conjugada. En la práctica, las
hepatopatías y la obstrucción biliar originan defectos múltiples, que conducen a
una hiperbilirrubinemia mixta. Además, cuando se forma bilirrubina conjugada
en el plasma, una parte resulta unida covalentemente a la albúmina sérica. Esta
fracción unida a proteínas (bilirrubina d) no es mensurable con las técnicas de
rutina, pero a menudo supone un componente importante de la bilirrubina
circulante, sobre todo durante la recuperación de la ictericia.
En los Pacientes con una enfermedad hepatobiliar manifiesta, el fraccionamiento
de la bilirrubina en no conjugada y conjugada tiene escaso valor diagnóstico. En
particular, no sirve para diferenciar la ictericia hepatocelular de la colestásica,
porque la hiperbilirrubinemia es mixta cualquiera que sea la causa subyacente. El
fraccionamiento sólo es de utilidad si se sospecha uno de los trastornos de la
bilirrubina no conjugada (v. más adelante); estos trastornos producen ictericia en
ausencia de una hepatopatía demostrable.
Enfoque diagnóstico de la ictericia
La valoración clínica y de laboratorio debe plantear dudas concretas: ¿La ictericia
está causada por hemólisis o por un trastorno aislado del metabolismo de la
bilirrubina (raro), una disfunción hepatocelular (frecuente) o una obstrucción biliar
(intermedio)? Si existe una enfermedad hepatobiliar, ¿es de naturaleza aguda o
crónica? ¿Está causada por una hepatopatía primaria o por un trastorno sistémico
que afecta al hígado? ¿Se debe a infección vírica, alcohol u otro fármaco? ¿La
colestasis es de origen intrahepático o extrahepático? ¿Es necesario un
tratamiento quirúrgico? ¿Existen complicaciones? Es crucial que la historia clínica
y la exploración física sean detalladas, porque los errores diagnósticos suelen ser
consecuencia de una reflexión clínica insuficiente y de un exceso de confianza en
los datos de laboratorio.

3. Síntomas y signos
Una ictericia leve sin orina oscura sugiere una hiperbilirrubinemia no conjugada
causada por hemólisis o por un síndrome de Gilbert, más que por una enfermedad
hepatobiliar. Una ictericia más intensa o una orina oscura indican claramente un
trastorno hepático o biliar. Los signos de hipertensión portal, la ascitis o las
alteraciones cutáneas y endocrinas implican por lo general un proceso agudo, más
que crónico. Es frecuente que los Pacientes observen antes el color oscuro de la
orina que el cambio de color de la piel; por tanto, la aparición de una orina oscura
es un mejor indicador de la duración de la ictericia. Las náuseas y los vómitos que
preceden a la ictericia indican con mucha frecuencia una hepatitis aguda o una
obstrucción del colédoco por un cálculo; el dolor abdominal o los escalofríos
apoyan esta última posibilidad. En muchas enfermedades se producen una
anorexia y un malestar más insidiosos, pero sugieren más específicamente una
hepatopatía alcohólica o una hepatitis crónica.
Debe tenerse en cuenta también un posible trastorno sistémico; por ejemplo, unas
venas yugulares distendidas sugieren insuficiencia cardíaca o pericarditis
constrictiva en un Paciente con hepatomegalia y ascitis. La caquexia y un hígado
inusualmente duro o irregular están causados más a menudo por metástasis que
por una cirrosis. Una linfadenopatía difusa sugiere mononucleosis infecciosa en
una ictericia aguda y linfoma o leucemia en una afección crónica. La
hepatoesplenomegalia sin otros signos de hepatopatía crónica puede ser causada
por un trastorno infiltrativo (p. ej., linfoma, amiloidosis), aunque la ictericia suele
ser mínima o estar ausente en trastornos de esta clase; la esquistosomiasis y el
paludismo producen frecuentemente ese cuadro clínico en las áreas endémicas.
Datos de laboratorio
Una hiperbilirrubinemia leve con niveles normales de aminotransferasas y de
fosfatasa alcalina refleja por lo general hemólisis o un síndrome de Gilbert, más
que una hepatopatía; esto suele confirmarse mediante el fraccionamiento de la
bilirrubina. Por el contrario, la intensidad de la ictericia y el fraccionamiento de la
bilirrubina no ayudan a diferenciar la ictericia hepatocelular de la colestásica. Las
elevaciones de las aminotransferasas >500 U sugieren una hepatitis o un episodio
hipóxico agudo; los aumentos desproporcionados de la fosfatasa alcalina sugieren
un trastorno colestásico o infiltrativo. En este último, la bilirrubina es típicamente
normal o está sólo ligeramente aumentada. Los niveles de bilirrubina >25 a 30
mg/dl (428 a 513 m mol/l) suelen estar causados por hemólisis o disfunción renal
coincidentes con una grave enfermedad hepatobiliar; esta última por sí sola causa
excepcionalmente una ictericia de esa gravedad. Los niveles bajos de albúmina y
altos de globulinas indican una hepatopatía crónica, más que una aguda. Un
tiempo de protrombina elevado que mejora tras la administración de vitamina K (5
a 10 mg i.m. durante 2 o 3 d) inclina a pensar en un trastorno colestásico, más que
en un proceso hepatocelular, pero esto tiene un valor diagnóstico limitado, porque
los Pacientes con enfermedad hepatocelular mejoran también con la vitamina K.

4. La exploración radiológica tiene su máxima utilidad para diagnosticar los
trastornos infiltrativos y colestásicos. La ecografía, la TC y la RM del abdomen
suelen detectar las lesiones metastásicas y otras lesiones hepáticas focales, y han
sustituido a la gammagrafía isotópica con ese fin. Sin embargo, esos
procedimientos son menos útiles en el diagnóstico de trastornos hepatocelulares
difusos (como cirrosis), porque los hallazgos suelen ser inespecíficos.
La biopsia hepática percutánea tiene un gran valor diagnóstico, pero rara vez es
necesaria en la ictericia. La peritoneoscopia (laparoscopia) permite la inspección
directa del hígado y de la vesícula biliar sin el traumatismo de una laparoscopia
minuciosa y resulta útil en Pacientes concretos. Excepcionalmente, la laparotomía
diagnóstica es imprescindible en algunos Pacientes con ictericia colestásica o con
una hepatoesplenomegalia no explicada.
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA
Hiperbilirrubinemia no conjugada
Hemólisis. Aunque el hígado normal puede metabolizar cantidades de bilirrubina
en exceso, el aumento de formación de bilirrubina en la hemólisis puede superar
esa capacidad. Incluso en el caso de una hemólisis rápida, la bilirrubina sérica
sólo excepcionalmente es >3 a 5 mg/dl (>51 a 86 m mol/l), salvo si también está
presente una lesión hepática. Sin embargo, la combinación de una hemólisis
moderada y una hepatopatía leve puede conducir a una ictericia más intensa; en
esas circunstancias, la hiperbilirrubinemia es mixta, porque llega a dificultarse la
excreción canalicular.
Síndrome de Gilbert. La única anomalía importante es una leve
hiperbilirrubinemia no conjugada, lo que sólo es importante clínicamente porque
este trastorno suele diagnosticarse erróneamente como hepatitis crónica. El
trastorno, que supuestamente dura toda la vida, puede afectar hasta a un 3 a 5%
de la población y se detecta las más de las veces de manera fortuita en adultos
jóvenes con vagas molestias inespecíficas sin relación concreta. Pueden estar
afectados algunos familiares, pero a menudo es difícil establecer un patrón
genético claro.
La patogenia es dudosa. Parece tratarse de defectos complejos de la captación de
bilirrubina plasmática, la cual suele fluctuar entre 2 y 5 mg/dl (34 y 86 m mol/l) y
tiende a aumentar con el ayuno y otras situaciones de estrés. Además, la actividad
de la glucuroniltransferasa es baja; por consiguiente, el trastorno puede estar
relacionado con el síndrome de Crigler-Najjar tipo II. Muchos Pacientes tienen
también levemente disminuida la supervivencia de los eritrocitos, pero esto es
insuficiente para explicar la hiperbilirrubinemia.
El síndrome de Gilbert puede diferenciarse fácilmente de una hepatitis mediante
las pruebas de función hepática normales, la ausencia de bilis en la orina y un
fraccionamiento de bilirrubina predominantemente no conjugada. La hemólisis se

5. diferencia por la ausencia de anemia o reticulosis. La histología del hígado es
normal, pero no es necesaria la biopsia para el diagnóstico. Se debe asegurar a
los Pacientes que no tienen una hepatopatía.
Síndrome de Crigler-Najjar. Este raro trastorno hereditario está causado por una
deficiencia de glucuroniltransferasa y se presenta en dos formas: Los Pacientes
con la enfermedad de tipo I (completa) de herencia recesiva autosómica tienen
una hiperbilirrubinemia grave y generalmente fallecen a la edad de 1 año por
ictericia nuclear (kernicterus). Los Pacientes con la enfermedad de tipo II (parcial)
con herencia dominante autosómica tienen una hiperbilirrubinemia menos intensa
(<20 mg/dl [<342 m mol/l]) y suelen vivir hasta la edad adulta sin daño neurológico.
El fenobarbital, que induce la glucuroniltransferasa parcialmente deficiente, puede
reducir la ictericia.
Hiperbilirrubinemia primaria por shunt. Este raro trastorno familiar benigno está
asociado con hiperproducción de bilirrubina precoz.
Hiperbilirrubinemia conjugada no colestásica
Síndrome de Dubin-Johnson. Una leve ictericia asintomática caracteriza a este
raro trastorno recesivo autosómico. El defecto básico consiste en una dificultad de
excreción de diversos aniones orgánicos y de bilirrubina, pero la excreción de
sales biliares no está deteriorada. Al contrario que en el síndrome de Gilbert, la
hiperbilirrubinemia es conjugada y aparece bilis en la orina. El hígado está
intensamente pigmentado como consecuencia de una sustancia intracelular
análoga a la melanina, pero es por lo demás histológicamente normal. Se
desconoce la causa de la deposición de pigmento. Los niveles de
aminotransferasas y fosfatasa alcalina suelen ser normales. Por razones
desconocidas, este síndrome está acompañado por una alteración típica de la
excreción urinaria de las coproporfirinas con inversión del cociente de los isómeros
normales I:III.
Síndrome de Rotor: Este raro trastorno es similar al síndrome de Dubin-Johnson,
pero el hígado no está pigmentado y están presentes otras sutiles diferencias
metabólicas.
COLESTASIS
(Ictericia obstructiva)
Síndrome clínico y bioquímico que se produce cuando está deteriorado el flujo
biliar.
Se prefiere el término «colestasis» al de «ictericia obstructiva» porque no es
imprescindible que exista una obstrucción mecánica. Para una exposición de la
colestasis en lactantes, véase Defectos gastrointestinales, capítulo 261.

6. Etiología
El flujo biliar puede estar dificultado en cualquier punto desde el canalículo
hepático hasta la ampolla de Vater. Con fines clínicos es esencial una distinción
entre las causas intrahepáticas y extrahepáticas.
Las causas intrahepáticas más frecuentes son la hepatitis, la toxicidad por
fármacos y la hepatopatía alcohólica. Causas menos frecuentes son la cirrosis
biliar primaria, la colestasis del embarazo, el carcinoma metastásico y numerosos
trastornos infrecuentes.
Las causas extrahepáticas más frecuentes son la estenosis del colédoco y el
cáncer pancreático. Causas menos frecuentes son la estenosis benigna del
colédoco (relacionada generalmente con cirugía previa), el carcinoma ductal, la
pancreatitis o los seudoquistes pancreáticos y la colangitis esclerosante.
Fisiopatología
La colestasis refleja una insuficiencia secretora biliar; los mecanismos son
complejos, incluso en la obstrucción mecánica. Los factores contribuyentes
pueden incluir la interferencia con las enzimas hidroxilantes microsómicas, que
conduce a la formación de ácidos biliares poco solubles; alteración de la actividad
de la Na+, K+-ATPasa, que es imprescindible para el flujo en el canalículo biliar;
alteración de la composición y la fluidez de los lípidos de membrana; interferencia
con la función de los microfilamentos (que se creen importantes para la función
canalicular), y aumento de la reabsorción de componentes de la bilis en los
canalículos.
Los efectos fisiopatológicos reflejan la acumulación de constituyentes biliares (en
mayor medida bilirrubina, sales biliares y lípidos) hacia la circulación sistémica,
además de la insuficiencia de su paso al intestino para ser excretados. La
retención de bilirrubina produce una hiperbilirrubinemia mixta con rebosamiento de
pigmento conjugado en la orina; generalmente las heces son pálidas, porque llega
menos bilirrubina al intestino. A los altos niveles de sales biliares circulantes se les
atribuye clásicamente la presencia de prurito, pero la correlación es escasa y la
patogenia del picor sigue siendo oscura. Dado que las sales biliares son
indispensables para la absorción de grasa y vitamina K, la disminución de la
excreción biliar puede producir esteatorrea e hipoprotrombinemia. En la colestasis
de larga duración (p. ej., cirrosis biliar primaria), la malabsorción concomitante de
Ca y vitamina D puede conducir a osteoporosis o a osteomalacia. La retención de
colesterol y fosfolípidos produce hiperlipidemia, aunque también contribuyen a ella
el aumento de síntesis en el hígado y el descenso de la esterificación en el
plasma; los triglicéridos sólo se ven afectados mínimamente. Los lípidos circulan
en una forma anormal singular de lipoproteínas de baja densidad denominada
lipoproteína X.

7. Síntomas y signos
Ictericia, orina oscura, heces pálidas y prurito generalizado son los signos clínicos
cardinales de la colestasis. La colestasis crónica puede producir pigmentación
cutánea terrosa, excoriaciones por el prurito, una diátesis hemorrágica, dolor óseo
y depósitos lipídicos cutáneos (xantelasmas o xantomas). Esos rasgos son
independientes de la causa de la colestasis. El dolor abdominal, los síntomas
sistémicos (p. ej., anorexia, vómitos, fiebre) o los signos físicos adicionales son un
reflejo de la causa subyacente más que de la colestasis misma, y por tanto son
valiosos indicios etiológicos.
Diagnóstico
Es preciso diferenciar la colestasis intrahepática de la extrahepática. Es importante
realizar una historia clínica y una exploración física detalladas, porque la
mayoría de los errores diagnósticos proceden de una reflexión clínica insuficiente
y del exceso de confianza en los datos de laboratorio. La colestasis intrahepática
la sugieren los síntomas de hepatitis, el consumo excesivo de alcohol, el uso
reciente de fármacos potencialmente colestásicos o los signos de enfermedad
hepatocelular (p. ej., arañas vasculares, esplenomegalia, ascitis). La colestasis
extrahepática la sugieren el dolor de origen biliar o pancreático, los escalofríos y
una vesícula palpable.
Las pruebas de laboratorio tienen un valor diagnóstico limitado. La anomalía
más típica es un nivel sérico desproporcionadamente alto de fosfatasa alcalina;
esto es una consecuencia primaria del aumento de la síntesis, más que del
deterioro de la excreción, pero no ayuda a aclarar la causa. Los niveles de
bilirrubina sérica reflejan análogamente la gravedad de la colestasis, pero no su
causa, y el fraccionamiento de la bilirrubina no ayuda a distinguir un trastorno
intrahepático de uno extrahepático. Los niveles de aminotransferasas dependen
en gran parte de la causa subyacente, pero sólo suelen estar elevadas
moderadamente. Las elevaciones notables indican un proceso hepatocelular, pero
se producen a veces en la colestasis extrahepática, especialmente si hay
obstrucción aguda causada por un cálculo en el colédoco. Los niveles altos de
amilasa sérica indican generalmente una obstrucción hepática. Una mejoría del
tiempo de protrombina tras la administración de vitamina K sugiere bloqueo
extrahepático, pero también responden los trastornos hepatocelulares. La
presencia de anticuerpos antimitocondriales sugiere fuertemente una cirrosis biliar
primaria.
Los estudios de imagen del tracto biliar son esenciales. La ecografía, la
tomografía computarizada(TC) y la resonancia magnética (RM) muestran de
manera fiable los conductos biliares dilatados, lo que implica obstrucción
mecánica, aunque su ausencia no indica necesariamente una colestasis
intrahepática, sobre todo en las situaciones agudas. Puede demostrarse la causa
de la enfermedad subyacente; en general, los cálculos se observan de modo más
fiable mediante la ecografía y las lesiones pancreáticas mediante la TC. La

8. mayoría de los centros emplean la ecografía como instrumento principal de
imagen para la colestasis, debido a su coste relativamente bajo.
La colangio pancreatografía retrograda endoscopica (CPRE) proporciona una
visualización directa del árbol biliar y es de especial utilidad para definir la causa
de una obstrucción extrahepática; la colangiografía transhepática percutánea
(CTHP) también se emplea con esta misma finalidad. Ambas técnicas ofrecen
posibilidades terapéuticas. La producción de imágenes directas con la RM también
puede detectar cálculos y otras lesiones ductales y está convirtiéndose en una
alternativa no invasiva de la CPRE.
La biopsia hepática suele aclarar el diagnóstico en la colestasis intrahepática; sin
embargo, a veces surgen errores, sobre todo con intérpretes sin experiencia. La
biopsia es segura en la mayor parte de los casos de colestasis, pero es peligrosa
en la obstrucción extrahepática grave o prolongada, la cual debe descartarse
mediante ecografía o TC antes de intentar la biopsia.
Salvo si un Paciente tiene una colangitis supurativa, la colestasis no constituye
una urgencia. El diagnóstico debe basarse en el juicio clínico y en técnicas
especiales si se dispone de ellas. Si el diagnóstico es dudoso, debe obtenerse una
ecografía (o una TC). La obstrucción mecánica puede diagnosticarse de manera
fiable si en alguna de esas exploraciones se aprecia dilatación de los conductos
biliares, en especial en un Paciente con colestasis evolutiva; entonces puede
considerarse una delimitación con la colangiografía directa (PCRE, CTHP, RM). Si
no se observa dilatación de los conductos biliares en la ecografía, lo más probable
es que exista un problema intrahepático, y debe considerarse una biopsia
hepática.
Si no se dispone de técnicas especiales se debe pensar en una laparotomía
diagnóstica si el juicio clínico señala una obstrucción mecánica y la colestasis
empeora progresivamente. La operación debe evitarse, no obstante, en Pacientes
con colestasis causada por hepatitis vírica o alcohólica.
Tratamiento
En la colestasis intrahepática suele bastar con el tratamiento de la causa
subyacente. El prurito en los trastornos irreversibles (p. ej., cirrosis biliar primaria)
responde generalmente a la colestiramina, 4 a 16 g/d v.o. fraccionada en dos
dosis, la cual fija las sales biliares en el intestino. A no ser que exista una lesión
hepatocelular, la hipoprotrombinemia suele mejorar tras la administración de
fitonadiona (vitamina K1), 5 a 10 mg/d s.c. durante 2 a 3 d. En casos de colestasis
irreversible prolongada se administran generalmente dosis suplementarias de Ca y
vitamina D, pero su efecto de retardar la afectación ósea metabólica es
decepcionante. Los suplementos de vitamina A evitan la deficiencia de esta
vitamina liposoluble, y la grave esteatorrea puede minimizarse mediante la
sustitución parcial de la grasa de la dieta con triglicéridos de cadena media.

9. La obstrucción biliar extrahepática suele requerir una intervención: cirugía,
extracción endoscópica de cálculos ductales o inserción de endoprótesis (stents) y
catéteres de drenaje en casos de estenosis (con frecuencia malignas) o de áreas
parcialmente obstruidas. En una obstrucción por un proceso maligno inoperable, el
drenaje biliar paliativo puede obtenerse generalmente por medio de stents
colocados por vía transhepática o endoscópica. En Pacientes con cálculos del
colédoco, la papilotomía endoscópica con extracción del cálculo ha sustituido en
gran parte a la laparotomía. La litotripsia biliar puede ser indispensable para
extraer algunos cálculos ductales grandes.
Bibliografía:
EL MANUAL MERCK, 9ª. Edición, Editorial Océano, Jack A. Vennes, capítulo 6
pag. 973-980,
EL MANUAL MERCK, 9ª. Edición, Editorial Océano, E. Richard Seiehm, capítulo.
1, pag 82-91.
PRINCIPIOS DE CIRUGÍA ,7ª Edición Vol.1, Seymour I. Schwuartz, MD, G. Tom
Shires, MD, JOSEF E. FISCHER, MD, capítulo 22, pag 1143-1150.
HARRISON PRINCIPIOS DE MEDICINA INTERNA, 14ª Edición Vol.2, Fauci,
Braunwald, Isselbacher Wilson, sección 6, capitulo 45, Lee M. Kaplan, Kurt J.
Isselbacher, págs. 285-290.