1. UNIVERSIDAD SANTO TOMAS
SEDE IQUIQUE
ENFERMEDADES
HEREDITARIAS Y
CONGENITAS
FISIOPATOLOGÍA
NELSON CAMPILLAY QUEVEDO
DOCENTE: LUIS ISMAEL CRISTIAN ROJAS MARTÍNEZ

2. INDICE
ENFERMEDADES GENETICAS ......................................................................................................... 2
Enfermedades mendelianas ...................................................................................................... 2
ENFERMEDADES AUTOSÓMICAS DOMINANTES ................................................................... 2
OSTEO-GÉNESIS IMPERFECTA ............................................................................................ 3
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR.................................................................................... 4
DISTONIA PRIMARIA .......................................................................................................... 4
ENFERMEDAD POLIQUISTICA DEL RIÑON (EPRAD) ........................................................... 5
AUTOSOMICAS RECESIVAS .................................................................................................... 6
FIBROSIS QUISTICA ............................................................................................................ 6
FENILCETONURIA............................................................................................................... 8
ENFERMEDAD POLIQUISTICA RENAL (EPRAR)................................................................... 9
ENFERMEDADES LIGADAS AL CROMOSOMA X ..................................................................... 9
SINDROME DE CROMOSOMA X FRAGIL O SINDROME DE MARTIN-BELL ......................... 9
ENFERMEDADES QUE ABARCAN LOS TRES TIPOS DE HERENCIA ........................................ 10
RETINITIS PIGMENTARIA.................................................................................................. 10
ENFERMEDADES CITOGENETICAS QUE AFETAN A LOS AUTOSOMAS. .................................... 11
SINDROME DE DOWN O TRISOMIA 21 ............................................................................ 11
SINDROME DE KLINEFELTER ............................................................................................ 13
SINDROME DE TURNER ................................................................................................... 13
ALTERACIONES MITOCONDRIALES .......................................................................................... 14
MIOPATIAS MITOCONDRIALES O ENFERMEDAD DE LA FOSFORILACION OXIDATIVA...... 15
PATOLOGIAS CONGENITAS........................................................................................................... 15
DEFECTO DE TUBO NEURAL ............................................................................................ 16
1

3. Los trastornos genéticos son muchos más frecuentes de lo que se suele le considerar. La
frecuencia durante la vida de enfermedades genéticas se estima en un 670 por 1000.
Es por esto que el estudio de la genética en las últimas décadas se ha tornado un campo muy
analizado por los especialistas. En este informe revisaremos las patologías más importantes en
la genética como también patologías congénitas.
Las enfermedades hereditarias, por definición, derivan de uno de los padres y se transmiten en
la línea germinal durante generaciones, y por lo tanto, son familiares. El termino congénito
supone sencillamente “nacido con”. Algunas enfermedades congénitas no son genéticas; por
ejemplo, la sífilis congénita. No todas las enfermedades genéticas son congénitas; los pacientes
con enfermedad de Huntington, por ejemplo, empiezan a manifestar su trastorno solo a partir
de la década de los 20 o 30 años.
ENFERMEDADES GENETICAS
Para poder comprender mejor estas patologías revisaremos unas definiciones de elementos
claves en el estudio.
Una mutación se puede definir como un cambio permanente en el DNA. Las mutaciones
afectan a las células germinales se transmiten a la progenie y pueden dar lugar a enfermedades
hereditarias.
Según la importancia del cambio genético, las mutaciones pueden clasificarse en tres
categorías.
- Las mutaciones del genoma, suponen una pérdida o ganancia de cromosomas enteros,
dando lugar a monosomias o trisomías.
- Las mutaciones de un cromosoma derivan del reordenamiento del material genético y
dan lugar a cambios estructurales visibles en el cromosoma.
- Las mutaciones que implican cambios en el número o la estructura de los cromosomas
se transmiten con poca frecuencia porque la mayoría son incompatibles con la
supervivencia.
Es por esto que las enfermedades hereditarias se clasifican en 3 grandes grupos y un cuarto
grupo muy raramente visto.
- Enfermedades relacionadas con genes mutantes de gran efecto o también llamada
“enfermedades mendelianas”.
- Enfermedades con herencia multifactorial.
- Enfermedades cromosómicas
- Enfermedades mono-genéticas con patrones de herencia no clásicos.
Enfermedades mendelianas
Todas las enfermedades mendelianas son el resultado de mutaciones expresadas en genes
únicos de gran efecto. Las mutaciones que afectan a genes únicos siguen uno de los tres
patrones de herencia: autosómico dominante, autosómico recesivo y ligado al cromosoma X.
ENFERMEDADES AUTOSÓMICAS DOMINANTES
Las enfermedades autosómicas dominantes se manifiestan en el estado heterocigoto, de forma
que al menos una de los padres de un caso índice suele estar afectado; afecta por igual a
hombres y a mujeres y, ambos pueden transmitir la enfermedad. Cuando una persona afectada
2

4. se casa con otra no afectada, cada hijo tiene una posibilidad entre dos de presenta la
enfermedad.
OSTEO-GÉNESIS IMPERFECTA
Esta patología incluye un grupo de trastornos relacionados fenotípicamente, causados por
deficiencia en la síntesis del colágeno de tipo I. aunque la osteogenesis imperfecta, o
enfermedad de los huesos frágiles, predominan en las manifestaciones esqueléticas, también
se afectan otras estructuras anatómicas ricas en colágeno de tipo I, como articulaciones, ojos,
orejas, piel y dientes. Los defectos genéticos de la osteogenesis imperfecta se encuentran en
mutaciones de los genes que codifican las cadenas α1 y α2 de la molécula de colágeno. Las
mutaciones que producen un colágeno cualitativamente normal, sintetizado en menores
cantidades, se asocian a anomalías óseas leves. Genotipos más graves o mortales se debe a
defectos genéticos que producen cadenas de polipeptidicas anormales que no pueden formar
la triple hélice, necesaria en las moléculas de colágeno funcionales.
Morfológicamente, la anomalía básica en todas las formas de osteogenesis imperfecta es un
hueso demasiado escaso, produciendo un tipo de osteoporosis con gran adelgazamiento
cortical y menor densidad trabecular. La expresión clínica de la Osteogenesis imperfecta forma
un espectro de trastornos marcados todos por la extraordinaria fragilidad ósea. Se evidencian 4
tipos de osteogenesis:
Subtipo Herencia Defecto de colágeno Manifestaciones
Clínicas
OI Tipo I Autosómica Síntesis disminuida COMPATIBLE CON LA
dominante de la cadena pro-α1 VIDA.
Cadenas anormales Estatura normal
de pro α1 o pro α2 Fragilidad ósea
Escleróticas azules
Laxitud articular
OI Tipo II Mayor autosómica Cadena pro α1 NO COMPATIBLE
recesiva y en menor anormalmente corta. CON LA VIDA.
cantidad autosómica Triple hélice
dominante inestable.
OI Tipo III Autosómica Estructura alterada COMPATIBLE CON LA
dominante (75%) de pro-péptidos de VIDA.
Autosómica Recesiva pro α2 Retraso del
(25%) Formación alterada crecimiento.
de la triple hélice Fracturas múltiples.
Deterioro auditivo.
Cifoscoliosis
progresiva.
OI Tipo IV Autosómica Cadena pro α2 corta. COMPATIBLE CON LA
dominante Triple hélice VIDA.
inestable. Fragilidad ósea
moderada.
Estatura corta
Tipos de Osteogenesis Imperfecta (OI) y su tipo de herencia con su sintomatología clínica.
3

5. HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR
La hipercolesterolemia familiar es una enfermedad de receptor que se consecuencia de una
mutación en el gen que codifica el receptor de la lipoproteína de baja densidad (LDL), que está
implicado en el transporte y metabolismo del colesterol. Como consecuencia de las anomalías
den el receptor, existe una pérdida del control por retroalimentación y niveles elevados de
colesterol que causan una aterosclerosis prematura, lo que da lugar a un riesgo muy
aumentado de infartos al miocardio.
La HCF es posiblemente la enfermedad mendeliana más frecuente. Los heterocigotos con un
gen mutante, que corresponde a 1 de cada 500 individuos, tienen desde el nacimiento una
cifra de colesterol plasmático dos o tres veces mayor de lo norma mientras tanto los
homocigotos tienen hasta seis veces el nivel de colesterol. Estos individuos desarrollan
xantomas cutáneos y aterosclerosis vascular coronaria, cerebral y periférica a una edad
temprana.
La HCF se debe a mutaciones en el gen que especifica el receptor de LDL. Los heterocigotos con
HTC poseen solo un 50% del número normal de receptores de LDL de alta afinidad porque solo
tienen un gen normal. Como consecuencia de este defecto en el transporte, el catabolismo de
LDL por la vía dependiente del receptor esta alterado y la cifra plasmática de LDL aumenta
aproximadamente el doble de lo normal. Los homocigotos no tienen prácticamente receptores
de LDL normales en sus células y poseen cifras mucho más elevadas de LDL circulantes.
Además del aclaramiento defectuoso del LDL, tanto el homocigoto como los heterocigotos
tienen una elevación de la síntesis de LDL lo que contribuye a los niveles plasmáticos de LDL.
Sintomatología Clínica:
- Xantomas
- Hipercolesterolemia
- Xantelasma
- Ateroesclerosis
- Aumenta la probabilidad de enfermedades cardiacas a temprana edad.
DISTONIA PRIMARIA
Esta patología en particular es muy rara y la literatura es muy escasa, los investigadores han
podido describir ciertas estructuras que rodean a esta enfermedad.
Llamamos distonía a la manifestación física que consiste en contracciones involuntarias
permanentes de los músculos de una o más partes del cuerpo, debido a una disfunción del
sistema nervioso; frecuentemente se manifiesta por torsiones o deformaciones de esa parte
del cuerpo y no hay alteración de otras funciones del cerebro, como la personalidad, la
memoria, las emocione-s, los sentidos, la conciencia y la capacidad intelectual.
La DYT-1 es la distonía hereditaria más frecuente, se sabe que el gen se localiza en el
cromosoma 9 q34.
La proteína que codifica se la conoce como Torsina (TOR1A) y su tamaño no es muy grande
pues se compone de 332 aminoácidos. Su función es desconocida, aunque se sabe que actúa
en el cerebro a nivel de las neuronas dopaminérgicas.
Hay una mutación en este gen que aparece en muchos individuos y es una deleción de un
triplete GAG en el ADN que provoca ausencia de un aminoácido llamado ácido glutámico.
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6. Esta mutación tiene una penetrancia de 30-40% y esto quiere decir que no todos los individuos
que la portan a pesar de estar en riesgo padecen la enfermedad, el problema es que muchos
desconocen su situación y la mutación por tanto puede trasmitirse a su descendencia y por
tanto padecer la enfermedad sus hijos y nietos.
También existen otros tipos descritos en la literatura como distonía asociada a parkinsonismo
(trastorno localizado en el cromosoma X), distonía sensible a la L Dopa (trastorno genético
localizado en el cromosoma 14).
Sintomatología Clínica:
- Comienza en una parte del cuerpo, generalmente en un pie o pierna, que gira y la
persona camina sobre el lado externo del pie. De comienzo en la niñez, suele
expandirse a otras partes del cuerpo como la espalda, el cuello o brazo. Es uno de los
movimientos más impactantes desde el punto de vista estético y funcional. Las
posturas y movimientos anormales pueden sugerir, a veces, algún tipo de trastorno de
origen psicógeno.
ENFERMEDAD POLIQUISTICA DEL RIÑON (EPRAD)
Esta patología es un trastorno hereditario caracterizado por el desarrollo progresivo de
múltiples quistes en ambos riñones, que acaba destruyendo el parénquima renal y
produciendo insuficiencia renal.
Los estudios familiares muestran que la enfermedad está causada por mutaciones en genes
localizados en el cromosoma 16 (PKD1) y 4 (PKD2), y las raras familias no relacionadas sugieren
la presencia de al menos un gen adicional asociado a la enfermedad. Las mutaciones de PKD1
es mayor relacionadas con las mutaciones que afectan a PKD2.
La PKD1 codifica una gran proteína de membrana llamada policistina-1 y la PKD2 tiene como
producto a la proteína policistina-2. Los mecanismos moleculares por los que las mutaciones
en PKD1 y PKD2 conducen a los cambios celulares múltiples asociados con el desarrollo
quístico permanecen sin aclarar. Una hipótesis de trabajo actual propone que la policistina-1 y
policistina-2 son componentes de un complejo policistina, que intervienen en la regulación
intracelular del Ca2+. La región extracelular de policistina-1 puede ser el sitio de unión para
unos o más ligado que modula la actividad de los canales. La consiguiente alteración de la
actividad normal de la policistina produce cambios en las concentraciones intracelulares de
calcio y teniendo en cuenta los efectos de segundo mensaje del calcio, cambios en la
proliferación celular, alteraciones de la matriz extracelular y de la función secretora de los
epitelios que en conjunto determinan los rasgos característicos de la EPRDA.
Sintomatología Clínica:
- En ocasiones, la enfermedad comienza insidiosamente con hematuria, seguida de otros
signos de nefropatías crónicas progresivas. Los pacientes con mutaciones en PKD2
tienden a enfermar a edades más avanzadas y a padecer más tardíamente las
Insuficiencia Renal. Alrededor del 40% de estos pacientes desarrollan malformaciones
congénitas extrapenales. La expulsión de coágulos de sangre provoca cólicos renales
que son manifestaciones que pueden darse en estos pacientes afectados.
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7. Matriz extracelular
anormal
Defectos de las
interacciones celula-celula
y celula-matriz
Mutaciones de la
Proliferacion celular
policistina 1,2
Alteracion del crecimiento
y diferenciacion del
epitelio tubular
Secrecion de liquido
Lesión Vascular -
Inflamación/Fibrosis
Interticial
Esquema que denota la hipótesis del mecanismo bioquímico de la EPRAD
AUTOSOMICAS RECESIVAS
La herencia autosómica recesiva es la categoría de trastornos mendelianos más grande. Las
enfermedades autosómicas recesivas se producen solo cuando ambos alelos de un
determinado locus génico son mutante, por lo que se caracterizan por los siguientes datos: El
rasgo no suele afectar a los padres, pero los hermanos pueden tener la enfermedad (es decir, el
riesgo de recurrencia es del 25% para cada nacimiento), y si el gen mutante ocurre con baja
frecuencia en la población, existe una fuerte probabilidad de que el sujeto sea producto de un
matrimonio consanguíneo. Este tipo de herencia tienen las siguientes características:
- La expresión del defecto tienen a ser más uniforme que las enfermedades autosómicas
dominantes
- La penetrancia completa es frecuente.
- El inicio suele presentarse precozmente en la vida.
- En muchos casos, las proteínas enzimáticas están afectadas por una pérdida de la
función.
FIBROSIS QUISTICA
La FQ es fundamentalmente un trastorno difuso en el transporte epitelial que afecta a la
secreción de líquido en las glándulas exocrinas y la capa epitelial de los tractos respiratorios,
gastrointestinales y reproductores. La FQ sigue una transmisión autosómica excesiva simple, ya
que los portadores heterocigotos son asintomáticos. Sin embargo, existe un enorme conjunto
de variaciones fenotípicas que derivan de diversas mutaciones del gen de la FQ, de los efectos
específicos de tejido de este gen y de la influencia de modificadores de la enfermedad
conocida recientemente.
En el epitelio normal de los conductos, el cloro es transportado por canales de la membrana
plasmática (canales de cloro). El defecto primario en la fibrosis quística se debe a una función
6

8. anormal de una proteína del canal de cloro epitelial codificada por el gen regulador de la
conductancia transmembrana de la FQ (CFTR) en la banda cromosómica 7q31.2.
Las funciones del CFTR son específicas de tejido; por lo tanto, el impacto de una mutación en
CFTR también es específico de tejido.
Un defecto del canal del cloro en el conducto sudoríparo causa aumento de la concentración
de cloro y sodio en el sudor. En la vía aérea, los pacientes con fibrosis quística tienen una
disminución de la secreción de cloro y aumento de la reabsorción de sodio y agua, que dan
lugar a la deshidratación de la capa de moco que cubre las células epiteliales, una acción
mucociliar defectuosa y la obstrucción con moco de las vías aéreas. CFTR, regulador de la
conductancia transmembrana de la FQ; ENcA, canal de sodio epitelial. Como lo esquematiza la
siguiente imagen
La enfermedad de la FQ se puede clasificar en seis distintos tipos según el efecto sobre la
proteína CFTR:
- Clase I: síntesis de proteína defectuosa.
- Clase II: plegamiento, procesamiento y circulación de proteínas anormales.
- Clase III: regulación defectuosa.
- Clase IV: conductancia disminuida.
- Clase V: abundancia disminuida.
- Clase VI: alteraciones de la regulación de canales iónicos separados.
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9. Sintomatología Clínica:
- Síndrome de mala absorción GI
- Déficit de mal nutrición
- Abdomen en distención
- Avitaminosis A, V o K (por no digerir grasas)
- Infecciones pulmonares persistentes
- Tos crónica
- Cor pulmonale
FENILCETONURIA
Hay varias variantes de FCU. La forma más frecuentes, denominada FCU clásica o de tipo I. los
homocigotos con esta enfermedad tienen clásicamente una deficiencia grave de fenilalanina
hidroxilasa, lo que da lugar a hiperfenilalaninemia y sus consecuencias patológicas.
Los recién nacidos afectados son normales al nacer, pero al cabo de pocas semanas presenta
una cifra plasmática de fenilalanina en aumento, que de alguna forma afecta al desarrollo
cerebral.
La anomalía radica en una incapacidad para convertir la fenilalanina en tirosina. En los niños
normales, es necesario para la síntesis proteica menos del 50% de ingesta dietética de
fenilalanina. El resto se convierte de forma irreversible en tirosina a través de un8 complejo
sistema fenilalanina hidroxilasa hepática. Con un bloqueo en el metabolismo de la fenilalanina
debido a la falta de fenilalanina hidroxilasa, intervienen vías menores de cortocircuito, que
originan ácido fenilacetico y acido 0-hidroxigenilacetico, que son excretados en grandes
concentraciones por la orina. Algunos de estos metabolitos anormales se excretan en el sudor,
y el ácido fenilacetico en concreto es responsable de un fuerte olor a húmedo o mohoso de los
recién nacidos afectados.
Fenilalanina
Fenilalanina + O2 Tirosina + H2O
Hidroxilasa (PAH)
La falta de PAH causa una hiperfenilalaninemia la que causa trastornos en el organismo.
Sintomatología Clínica:
- La fenilalanina juega un papel en la producción corporal de melanina, el pigmento
responsable del color de la piel y del cabello. Por lo tanto, los niños con esta afección
usualmente tienen un cutis, cabello y ojos más claros que sus hermanos o hermanas
sin la enfermedad. como también pueden presentar Retraso de las habilidades
mentales y sociales.
8

10. ENFERMEDAD POLIQUISTICA RENAL (EPRAR)
La EPRAR es una enfermedad que afecta a formas perinatales, neonatales, infantiles y
juveniles, según el momento de presentación y la coexistencia de lesiones hepáticas. Las dos
primeras formas son las más frecuentes; producen manifestaciones graves desde el nacimiento
y el lactante pequeño puede morir rápidamente por fallo renal.
La enfermedad parece ser genéticamente homogénea, estando asociada con un gen, PKHD1,
que se localiza en el cromosoma 6. El gen PKHD1 codifica una nueva gran proteína, la
fibrocistina. El gen se expresa altamente en el riñón adulto y fetal, así como en el hígado y
páncreas. La fibrocistina es una proteína integrada de membrana aunque la función específica
de esta proteína no ha sido esclarecida por su supuesta estructura conformacional indica que
puede ser un receptor de la superficie celular con un papel en la diferenciación de los túbulos
colectores y conductos biliares.
Sintomatología Clínica:
- Los niños mayores predominan las manifestaciones hepáticas. Tales pacientes pueden
desarrollar hipertensión portal como esplenomegalia, curiosamente, la fibrosis
hepática congénita aparece a veces en ausencia de poliquistosis renal.
ENFERMEDADES LIGADAS AL CROMOSOMA X
Todas las enfermedades ligadas al sexo son enfermedades ligadas al cromosoma X, así todas las
ligadas al cromosoma X son recesivas. Varios genes están codificados en la región específica
masculina del cromosoma U, todos ellos están relacionados con la espermatogénesis. Los
varones con mutaciones que afectan a los genes ligados al cromosoma Y suelen ser infértiles y
por lo tanto no existe herencia ligada al cromosoma Y.
La herencia recesiva ligada al cromosoma X supone un pequeño número de cuadros clínicos
bien definidos, el cromosoma Y en su mayor parte, no es homologo al cromosoma X, por lo que
los genes mutantes de X no están emparejados con alelos en Y. por lo tanto se dice que el
varón es hemicigoto para los genes mutantes del cromosoma X, por lo que estas enfermedades
se expresan en el varón. Unas de las características de este tipo de herencia son:
- Que un varón afectado no transmite la enfermedad a sus hijos varones, pero todas sus
hijas son portadoras.
- La mujer heterocigoto no suele expresar el cambio fenotípico completo debido al otro
alelo normal.
Solo existen algunas enfermedades dominantes ligadas al cromosoma X. están causadas por
alelos patológicos dominantes en el cromosoma X. estas enfermedades son transmitidas por
una mujer heterocigoto afectada a la mitad de sus hijos varones y a la mitad de sus hijas, y por
un varón afectado a todas sus hijas pero a ninguno de su hijos varones, si la madre no está
afectada.
SINDROME DE CROMOSOMA X FRAGIL O SINDROME DE MARTIN-BELL
El síndrome del cromosoma x frágil es el prototipo de enfermedades en las que la mutación se
caracteriza por una larga secuencia de repeticiones de tres nucleótidos. Aunque la secuencia
nucleótida especifica que experimenta amplificación diferente aproximadamente en 20
enfermedades incluidas en este grupo, en la mayoría de los casos las secundarias afectadas
comparten los nucleótidos Guanina (G) y Citosina (C). Es una enfermedad ligada al cromosoma
9

11. X caracterizada por una anomalía citogenética inducible en el cromosoma X y una mutación
inusual en el gen del retraso mental familiar (FMR-1).
Los varones portadores transmiten las repeticiones a su progenie con pequeños cambios en el
número de las mismas. Sin embargo, cuando la pre-mutación es transmitida por una mujer
portadora, existe una elevada probabilidad de amplificación espectacular de las repeticiones de
CGG, lo que ocasiona un retraso mental en la mayor parte de los descendientes varones y el
50% de los descendientes mujeres. Por lo tanto parece que durante el proceso de ovogénesis,
pero no de espermatogénesis, el pre mutaciones se pueden convertir en mutaciones por
amplificación de la repetición del triple.
La base molecular del retraso mental y otras manifestaciones somáticas no ha sido totalmente
aclarada, pero está relacionada con la pérdida de función de la proteína del retraso mental
familiar (FMRP). Como se ha comentado anteriormente, el gen FMG-1 normal contiene hasta
46 repeticiones de CGG en su región no traducida 5’. Cuando las repeticiones del trinucleotido
en el gen FMR-1 superan aproximadamente las 230, el DNA de toda la region5’ del gen queda
anormalmente metilado.
ENFERMEDADES QUE ABARCAN LOS TRES TIPOS DE HERENCIA
RETINITIS PIGMENTARIA
El termino retinitis pigmentaria es una reliquia desafortunada que se emplea para describir una
seria de enfermedades retinianas hereditarias de las que se pensaba anteriormente, de forma
equivocada, que eran inflamatorias. Estas enfermedades que se agrupan bajo el nombre de
retinitis pigmentaria son bastante frecuentes y tiene una incidencia de 1 por 3600. Se puede
heredar de forma recesiva ligada al cromosoma X, autosómica recesiva o autosómica
dominante (la edad de inicio se correlaciona con el patrón de herencia, y la retinitis
pigmentaria autosómica dominante aparece más tarde en la vida). La retinitis pigmentaria
puede formar parte de un síndrome como enfermedad de refsum o puede producirse de forma
aislada.
Las mutaciones pueden afectar a los genes que regulan las funciones de las células
fotorreceptoras o el epitelio pigmentario retiniano. Estos incluyen genes que regulan la cascada
visual y el ciclo visual, genes estructurales (transpaninas), factores de transcripción, vías
catabólicas retinianas y metabolismo mitocondrial. Típicamente, conos y bastones se pierden
por apoptosis, aunque en diversas proporciones. La pérdida de bastones puede dar lugar a
10

12. ceguera nocturna y restricción de los campos visuales, si se pierden los conos, la agudeza visual
central también puede estar afectada.
Fondo de ojo de un paciente afectado con retinosis pigmentaria. Obsérvese la acumulación de
pigmento en la periferia de la retina.
Sintomatología Clínica:
- Las primeras manifestaciones suelen tener lugar en la infancia o la adolescencia y
tienen carácter bilateral (afectan a los dos ojos). La enfermedad avanza de forma lenta
y paulatina con el paso de los años.
- Los síntomas principales en las primeras fases consisten en ceguera nocturna, la cual
comienza a manifestarse como escasa capacidad de adaptación a la oscuridad o
pérdida de visión en lugares poco iluminados. El campo visual se reduce
progresivamente dando lugar a lo que se conoce como visión en túnel, el enfermo
debe girar continuamente la cabeza para visualizar lo que se encuentra a su alrededor.
ENFERMEDADES CITOGENETICAS QUE AFETAN A LOS AUTOSOMAS.
Las aberraciones existentes en las enfermedades citogenéticas (mutaciones cromosómicas)
pueden ser un numero anormal de cromosomas o alteraciones en la estructura de uno o más
cromosomas. La dotación cromosómica normal se expresa como un 46, XX para la hembra y
46, XY para el varón. Cualquier múltiplo exacto del número de haploide se denomina euploide.
Sin embargo, si se produce un error en la meiosis o la mitosis y la célula adquiere una dotación
cromosómica que no es múltiplo exacto de 23, se denomina aneuploidia. Las causas más
comunes de estas afecciones son la no disyunción y la latencia en el anafase.
SINDROME DE DOWN O TRISOMIA 21
El síndrome de Down es la enfermedad cromosómica más frecuente y una causa importante de
retraso mental. La causa más frecuente de trisomía y por lo tanto de síndrome de Down es la
no disyunción meiotica. Los padres de estos niños tienen un cariotipo normal y son normales
en todo aspecto.
La correlación con la edad materna sugiere que en la mayoría de los casos la no disyunción
meiotica del cromosoma 21 se produce en el ovulo. Los estudios en lo que se han empleado
11

13. polimorfismo de DNA para seguir el origen parental del cromosoma 21 han revelado que en el
95% de los casos con trisomía 21 el cromosoma extra es de origen materno.
Aproximadamente en el 4% de los casos de síndrome de Down el exceso de material
cromosómico deriva de la presencia de una translocación roberstoniana del brazo largo del
cromosoma 21 a otro cromosoma acrocentrico, y un 1% de los pacientes con síndrome de
Down son mosaicos, generalmente con una mezcla de células 46 y 47 cromosomas. Este
mosaicismo se debe a no disyunción meiotica del cromosoma 21 durante una etapa precoz de
la embriogénesis.
Cariotipo con bandas G de paciente varón con trisomía 21
Sintomatología Clínica:
- Los signos clínicos de este cuadro son el
aplanamiento facial, hendiduras palpebrales
oblicuas y pliegues epicanticos. Suelen ser
muy evidentes, incluso en el nacimiento.
Aproximadamente un 40% de los pacientes
tienen cardiopatías congénitas, los niños con
trisomía 21 tienen un riesgo entre 10 y 20
veces mayor de lo normal de desarrollar
leucemia aguda y prácticamente todos los
pacientes con trisomía 21 mayores de 40
años de edad desarrollan cambios
neuropatológicos característicos de la
enfermedad de Alzheimer.
12

14. SINDROME DE KLINEFELTER
El síndrome de Klinefelter se define mejor como un hipogonadismo masculino que ocurre
cuando existen dos o más cromosomas X y uno o más cromosomas Y. es una de las formas más
frecuentes de enfermedades genéticas que afecta a los cromosomas sexuales y una de las
causas más comunes de hipogonadismo en el varón. El patrón clásico del síndrome de
Klinefelter se asocia con un cariotipo 47, XXY (85% de los casos). Esta dotación genética deriva
de una no disyunción durante las divisiones meioticas en uno de los padres. La no disyunción
materna en la primera división meiotica da lugar a algo más de la mitad de los casos. La
mayoría de los casos restante se debe a la no disyunción meiotica de línea paterna. No existe
una diferencia fenotípica entre los que reciben el cromosoma X de su padre o de su madre.
Además de este cariotipo clásico, se han encontrado que aproximadamente el 15% de los
pacientes con síndrome de Klinefelter tienen una seria de patrones mosaico y la mayoría de
ellos son 46, XY / 47, XXY. Otros patrones son 47, XXY/48XXXY y variaciones de este. También se
han encontrado individuos raros con cariotipos 48, XXXY o 49, XXXXY. Estos individuos
polisomicos para el cromosoma X tienen anomalías físicas, como criptorquidia, hipospadias,
hipoplasia más grave de los testículos cambios esqueléticos, como prognatismo y sinostosis
radio cubital
Sintomatología Clínica:
- Talla elevada en la edad adulta. Suelen tener mayor estatura que sus padres y
hermanos, y mayor altura en comparación con la altura media de un hombre. Se
caracterizan por tener las extremidades muy largas en relación al tamaño del cuerpo.
- Mayor propensión a padecer enfermedades autoinmunes, cáncer de pecho,
alteraciones venarias, osteoporosis y algunas alteraciones dentarias.
- Mayor acumulación de grasa subcutánea y mayor tendencia al sobrepeso. Los varones
XXY poseen un cuerpo más redondeado, en forma de pera, característico de la mujer.
Esto se debe a que desarrollan caracteres femeninos, siendo uno de ellos el poseer
caderas más anchas o acumular grasa en zonas características de la mujer.
- Dismorfia facial discreta.
- En ocasiones, criptorquidia, micropene, escroto hipoplásico o malformaciones en los
genitales.
- Esterilidad por azoospermia.
- Ginecomastia uní o bilateral. Se caracteriza por el desarrollo de pechos en el hombre
(tejido mamario agrandado).
SINDROME DE TURNER
El síndrome de Turner se debe a la monosomias completa o parcial del cromosoma X y se
caracteriza principalmente por hipogonadismo en mujeres fenotípicas. En la anomalías más
frecuente de los cromosomas sexuales en mujeres y afecta aproximadamente al 1 de cada
2000 recién nacidos mujeres.
Con los métodos citogenéticas de rutina se han observado tres tipos de anomalías cariotipicas
en las pacientes con síndrome de Turner:
- El 57% de los pacientes han perdido todo un cromosoma X (45,X)
- El 14% de los pacientes tienen anomalías estructurales de los cromosomas X.
- El 29% de los pacientes son mosaicos.
13

15. La ausencia de cromosoma Y determina el sexo femenino de todos los individuos afectados, y
la ausencia del segundo cromosoma X determina la falta de desarrollo de los caracteres
sexuales primarios y secundarios. Esto confiere a las mujeres que padecen el síndrome de
Turner un aspecto infantil e infertilidad de por vida.
Sintomatología Clínica:
Los posibles síntomas en los bebés pequeños abarcan:
- Manos y pies hinchados
- Cuello ancho y unido por membranas
En las niñas mayores, se puede observar una combinación de los siguientes síntomas:
- Desarrollo retrasado o incompleto en la pubertad, que incluye mamas pequeñas y vello
púbico disperso
- Tórax plano y ancho en forma de escudo
- Párpados caídos
- Ojos resecos
- Infertilidad
- Ausencia de períodos (ausencia de la menstruación)
- Resequedad vaginal, que puede llevar a relaciones sexuales dolorosas
Signos Clínicos y cariotipos del Síndrome de Turner.
ALTERACIONES MITOCONDRIALES
En las alteraciones mitocondriales, la relación entre su curso clínico y sus alteraciones genéticas
no están completamente aclaradas, aunque se han definidos tres categorías generales. Un
grupo de mutaciones son las mutaciones puntuales en el DNAmt. Estas alteraciones suelen
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16. mostrar un patrón de herencia materna, y algunos ejemplos incluyen la MERRF, LHON y
MELAS. Un segundo grupo se producen por mutaciones en los genes codificados por el DNA
nuclear y muestran un patrón de herencia autosómico dominante o autosómico recesivo.
Algunos casos de encefalopatías necrotizante subaguda (Síndrome de Leigh), mioglobinuria de
esfuerzo y miopatías cardioesqueleticas infantil ligada al cromosoma X (síndrome de Barth) se
deben a mutaciones en el DNA nuclear. Un último grupo de miopatías mitocondriales es
producido por deleciones o duplicaciones del DNAmt. Algunos ejemplos incluyen la
oftalmología externa progresiva crónica, caracterizada por una miopatía con importante
debilidad en los movimientos oculares externos.
MIOPATIAS MITOCONDRIALES O ENFERMEDAD DE LA FOSFORILACION OXIDATIVA
Aproximadamente una quinta parte de las proteínas involucradas en la foforilacion oxidativa
mitocondrial se codifican en el genoma mitocondrial (DNAmt.); además este genoma circular
codifica 22 RNAt y 2 especies de RNAr específicos de la mitocondria. El resto de los complejos
enzimáticos mitocondriales se codifican en el genoma nuclear. Las miopatías mitocondriales se
producen por mutaciones de genes nucleares o mitocondriales. La enfermedad que relacionan
con el DNAmt muestra una herencia materna, ya que solo el oocito aporta las mitocondrias al
embrión. La frecuencia de mutaciones es mucho más alta para el DNAmt que para el DNA
nuclear.
Sintomatología Clínica:
- La enfermedad mitocondrial se manifiesta en adultos jóvenes con debilidad muscular
proximal, en ocasiones con un gran compromiso de los músculos responsable de la
motilidad ocular (oftalmoplejia externa). La debilidad puede acompañarse de otros
síntomas neurológicos, acidosis láctica o miocardiopatía, por lo que este grupo de
alteraciones se clasifica en ocasiones como encefalopatías mitocondriales.
PATOLOGIAS CONGENITAS
Las anomalías congénitas son defectos morfológicos que existen en el nacimiento, aunque
algunos, como defectos cardiacos y anomalías renales, pueden no ser clínicamente aparentes
hasta el cabo de años. El término congénito no implica o excluye una base genética del defecto
del nacimiento. Se estima que aproximadamente el 3% de los recién nacidos tienen una
anomalía mayor, definida como una anomalía que tiene importancia cosmética o funcional.
Tenemos que tener en claro algunos términos que se emplean en diversos tipos de errores de
la morfogénesis.
- Malformaciones: corresponden a los errores primarios de la morfogénesis y en otras
palabras existe un proceso de desarrollo intrínsecamente anormal.
- Disrupciones: se debe a destrucción secundaria de un órgano o una región corporal
que previamente tenía un desarrollo normal.
- Deformaciones: como las disrupciones, representa también un trastorno extrínseco del
desarrollo y no un error intrínseco de la morfogénesis. Es fundamental en la patogenia
de las deformaciones la existencia de compresión localizada o generalizada del feto en
crecimiento por fuerzas biomecánicas anormales.
- Secuencia: es un patrón de anomalías en cascada. Aproximadamente la mitad de las
veces, las anomalías congénitas se producen de forma aislada, en el resto de los casos
se identifican múltiples anomalías congénitas.
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17. - Síndrome: es una constelación de anomalías congénitas, que se cree que están
patológicamente relacionadas, que al contrario de la secuencia, no pueden explicar por
un defecto inicial único y localizado.
DEFECTO DE TUBO NEURAL
Un fallo del cierre de una parte del tubo neural, o la reapertura de una región del mismo tras
un cierre con éxito, puede llevar a una de varias malformaciones. Todas se caracterizan por
alteraciones que afectan a combinaciones de tejido neural, meninges, y hueso o tejido blandos
que se encuentran sobre ellos. Colectivamente, los defectos del tubo neural representa el
mayor grupo de malformaciones del SNC.
La anencefalia es una malformación del extremo anterior del tubo neural con ausencia de
cerebro y de la bóveda craneal. El desarrollo del cerebro anterior se ve interrumpido y queda
en lugar el área cerebro vasculosa, un resto aplanado del tejido cerebral desorganizado con
una mezcla de tejido ependimario, plexo coroideo y células meningoteliales. Las estructuras de
la fosa posterior pueden estar respetadas, dependiendo de la extensión del déficit del cráneo;
los tractos descendentes asociados con la estructura afectada están, como era previsible,
ausentes.
Un encefalocele es un divertículo de tejido del SNC malformado que se extiende a través de un
defecto en el cráneo. Se produce con más frecuencia en la región occipital o en la fosa
posterior.
Disrafismo espinal o la espina bífida puede ser un defecto ósea asintomático (espina bífida
oculta) una malformación grave con un segmento plano y desorganizado de medula espinal,
asociado con un saco meníngeo sobre él.
El mielomeningocele se refiere a la extensión del tejido del SNC a través de un defecto en la
columna vertebral; el termino meningocele se aplica cuando hay solo una extrusión meníngea.
La etiología de los defectos del tubo neural no se conoce; su frecuencia varía muchos en los
distintos grupos poblacionales.
En conclusión podemos diferencian dos tipos de patologías que son re relevancia en la
población en general, las hereditarias por un lado las cuales su prevención es casi nula ya que
depende de un gen el cual está afectado o no lo cual llevaría a una patología dominante o
recesiva. En el otro lado tenemos las patologías congénitas donde podemos hablar de una
prevención a ciertas patologías. Aunque muchas de las etiologías de estas enfermedades son
desconocidas el campo es muy amplio y actualmente en un estudio continuo sobre todo en
enfermedades genéticas.
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