Neurofibromatose

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Neurofibromatose

  1. 1. Neurofibromatose 1 Doença de Von Recklinghausen Universidade do Grande R io Junho, 2013
  2. 2. Etiologia “É uma doença monogênica de herança autossômica dominante, com expressividade bastante variável e penetrância completa” • Gene NF-1 está localizado no cromossomo 17q11.2, e codifica a Neurofibromina ▫ Neurofibromina  regulador negativo da via de transdução de sinal mediada pela proteína RAS (transmite sinais promotores do crescimento) • Mutações no gene NF1 levam a inativação da neurofibromina ▫ RAS “preso” num estado ativo • Incidência de 1:2500 a 1:3000 nascimentos ▫ 50% dos casos possuem novas mutações • Progressiva ▫ Elementos característicos podem estar presentes ao nascimento, mas o desenvolvimento de complicações demora décadas
  3. 3. Critérios Diagnósticos Conferência do National Institute of Health - 1988 • A NF1 é diagnosticada na : ▫ 6 ou mais manchas café-com-leite (100%)  > 5mm (antes da puberdade)  >15mm(após puberdade) ▫ Efélides axilares ou inguinais  Multiplas áreas pigmentadas com 2-3mm ▫ 2 ou mais nódulos de Lisch na íris -74%  Harmatomas na íris. Sua presença aumenta com a idade ▫ 2 ou mais neurofibromas ou 1 neurofibroma plexiforme  Aparecem caracteristicamente durante a adolescência/ gravidez  Inf. Hormonal ▫ Lesão óssea distintiva, com displasia da asa do esfenoide ou encurvamento dos ossos longos ▫ Gliomas ópticos 15% ▫ Parente de 1º grau com diagnóstico de neurofibromatose 1
  4. 4. Neurofibromas Neurofibromas dérmicos Neurofibromas plexiformes “Tumores benignos, que geralmente aparecem na adolescência/ gravidez e tendem a progredir em número e tamanho” • Lesões elásticas com discreta mudança da coloração – púrpura • Geralmente assintomáticos • Geralmente tendem a aparecer mais precocemente ou mesmo ao nascimento • Acompanham o trajeto do nervo, atingindo grandes extensões • Podem evoluir para lesão maligna
  5. 5. Gliomas Ópticos 15% dos pacientes com NF1 • Astrocitomas pilocíticos grau I ▫ Nervos ópticos, quiasma óptico ou vias ópticas retro-quiasmáticas • É a neoplasia intracraniana mais comum nos pacientes com NF1 • A maioria é assintomática ▫ 20% têm distúrbios visuais ou evidências de puberdade precoce decorrente à invasão tumoral do hipotálamo • Mais comum na infância ▫ Início dos sintomas antes dos 6 anos de idade Achados na RM: Espessamento difuso Aumento localizado/massa focal originada no N optico ou quiasma
  6. 6. UBOs (Objetos brilhantes não identificados) “Hipersinais anormais ponderados em T2 nos tratos ópticos, tronco encefálico, globo pálido, tálamo, cápsula interna e cerebelo” • Tendem a desaparecer por volta dos 30 anos de idade • Não possuem tendência a malignização • Não há acordo quanto a presença de UBOs e deficiência de aprendizagem, TDA, problemas comportamentais e psicossocias
  7. 7. Manifestações clínicas • Crianças são susceptíveis a complicações neurológicas ▫ Ex.: crises convulsivas tônico-clônicas generalizadas, hidrocefalia ou macrocefalia com ventrículos normais • Podem apresentar alterações esqueléticas: escoliose e pseudoartrose da tíbia • Puberdade precoce • Associação com neoplasias malignas: ▫ Neurofibroma  neurofibrossarcoma ou shwanoma maligno • Risco de hipertensão ▫ Estenose vascular renal ou feocromocitoma • Incidência de leucemias mieloproliferativas e mielodisplásicas, tumor de Wilms, feocromocitoma e rabdomiossarcoma é mais alta que na população geral
  8. 8. Tratamento • Como não há tratamento específico para NF1: ▫ Aconselhamento genético e detecção precoce das afecções ou complicações • Solicitação de neuroimagem: ▫ Realização para todos os casos sintomáticos ▫ Não deve ser realizada de rotina (NIH)  Raramente há necessidade de tratamento nos casos assintomáticos
  9. 9. Tratamento Rotina de acompanhamento dos pacientes deve incluir: • 1. Consulta anual do paciente acompanhado de um familiar; • 2. Exame oftalmológico (anualmente, na infância, e menos freqüentemente nos adultos); • 3. Avaliação do desenvolvimento na infância; • 4. Monitorização regular da pressão arterial; • 5. Outros estudos devem prosseguir somente quando indicados com base na clínica (sinais e sintomas).
  10. 10. Aconselhamento genético Consiste no processo de oferecer, a indivíduos e famílias, informações a respeito da natureza, herança e complicações de doenças genéticas, no intuito de auxiliá-los com decisões pessoais e médicas. • Quando herdada, segue o padrão de uma doença autossômica dominante. Dessa forma, o risco de acometimento de cada filho é de 50%, independentemente do sexo da criança, assim como do número de irmãos afetados.
  11. 11. Aconselhamento genético • Em casos de mutação nova, o risco não é o maior do que a população geral. Cerca de 50% dos indivíduos portadores de NF-1 decorrem de mutação nova esporádica. Se nenhum dos pais de um indivíduo com NF-1 possui critérios que determinem o diagnóstico dessa síndrome, o risco dos irmãos desse indivíduo afetado de possuir NF-1 é baixo, exceto em casos de mosaicismo germinativo, quando uma pessoa aparentemente normal possui filhos com o quadro clássico da doença.
  12. 12. “Fatores prognósticos dos tumores do SNC na neurofibromatose” Jean-Se Âbastien Guillamo, Alain Cre Âange, Chantal Kalifa, Jacques Grill, Diana Rodriguez, Franc Ëois Doz, Se Âbastien Barbarot, Michel Zerah, Marc Sanson, Sylvie Bastuji-Garin, Pierre Wolkenstein1, for the Re Âseau NF France Universidade do Grande R io Junho, 2013
  13. 13. Introdução • NF1 é uma doença genética comum com incidência de 1/3500 • Gene da NF1 é um gene supressor tumoral localizado no cromossomo 17q11.2 • Codifica neurofibromina, um regulador negativo do oncogene Ras Inativação  proliferação celular  tumor
  14. 14. Introdução • A NF1 predispõe o desenvolvimento de tumores no SNC e periférico ▫ Os tumores do SNP são os mais frequentes, e sua malignidade é responsável pela principal causa de mortalidade na população adulta ▫ Os tumores do SNC são importantes devido às suas altas taxas de mortalidade e morbidade  Gliomas do tronco cerebral e tumores ópticos são tumores frequentes e têm menor agressividade quando comparados aos pacientes que não-NF1
  15. 15. Introdução ▫ Poucos dados estão disponíveis para tumores localizados fora das vias ópticas e do tronco cerebral, e para os tumores provenientes de adultos com NF-1 ▫ Fatores preditivos de mau prognóstico ainda têm de ser identificados
  16. 16. Introdução ▫ Objetivo: Estudo retrospectivo multicêntrico, com base numa grande população NF-1 incluindo crianças e adultos com tumores do SNC, a fim de abordar estas questões e identificar fatores prognósticos em pacientes com tumores do SNC e NF-1
  17. 17. Pacientes e métodos • Pacientes: ▫ 104 pacientes ▫ Diagnóstico de NF1 de acordo com National Institute of Health ▫ TC no diagnóstico foi mandatória antes 1987 e RNM após 1987 ▫ Pacientes >18 anos ao diagnóstico de tumor SNC foram considerados adultos • Diagnóstico tumoral: ▫ Foi baseado na confirmação patológica  Exceto nos tumores cuja infiltração atingiu o trato óptico e o tronco cerebral, nos quais o diagnóstico foi baseado nos critérios radiológicos  Para os casos assintomáticos: 2 ou mais critérios radiológicos (lesão expansiva, efeito de massa e captação de contraste) ▫ Meningiomas foram excluídos do estudo
  18. 18. Pacientes e métodos • Classificação do tumor ▫ Classificados de acordo com sua localização:  Tumores do trato óptico (OPT)  nervo óptico, quiasma e trato retroquiasmático  Tumores extra-ópticos (extra-OPT)  tronco cerebral e outras localizações • Coleta de dados  Idade, sexo, HF de NF1, data do diagnóstico do tumor, circunstancias e idade no diagnostico, nº e localizaçao dos tumores, caract. radiologicas, histologicas, tratamento, evolução da doença e complicações. • Análise estatística • Comparando as curvas de sobrevida  obteve significância estatística
  19. 19. Resultados 104 pacientes (50 Mulheres e 54 homens) NF1 esporádica: 59 NF1 familiar: 38 20% apresentaram 2 ou 3 tumores do SNC Observou-se 127 tumores 88 crianças (mediana de 5,2 anos – 3meses a 17 anos) 16 adultos (mediana de 28,8 anos)
  20. 20. Resultados Resultados OPT 84 pacientes – 68% - (74 cças e 10 adultos) 34  assintomáticos (24 cças e 10 adultos) 50 sintomáticos (50 crianças, todas com >6 anos) Extra-OPT 43 pacientes (33 cças e 10 adultos) 24  assintomáticos (20 cças e 4 adultos) 19  sintomáticos (13 cças e 6 adultos)
  21. 21. Resultados
  22. 22. Resultados • Localização: Trato óptico anterior foi o mais frequente – 84% • Exames de imagem (TC ou RNM): ▫ Efeito de massa – 27% ▫ Componente cístico -5% ▫ Captação de contraste – 56% • Tratamento: ▫ Não trataram: 28 dos assintomáticos e 13 sintomáticos ▫ Regressão espontânea: 1 paciente ▫ Tratamento: 6 dos assintomáticos e 37 sintomáticos  Ressecção cirúrgica: 9  Shunt do fluido cerebroespinhal: 7  Radioterapia: 28  17 tiveram aumento da lesão ao exame radiológico ▫ 4  resposta parcial/ 11 estaveis/ 2 progressiva  Quimioterapia: 11 • 24  puberdade precoce (5 no diagn./19 durante/9 após radioterapia)
  23. 23. Resultados • Exame de imagem (TC e RNM): ▫ Efeito de massa: 44% ▫ Componente de massa ou cístico:21% ▫ Captação de contraste: 82% • Tratamento: ▫ Não trataram: 19 dos assintomáticos e 1 dos sintomáticos ▫ Trataram: 5 assintomáticos e 18 sintomáticos  Ressecção cirúrgica: 14  Shunt fluido cerebroespinhal: 4  Radioterapia: 15  Quimioterapia: 13 ▫ Não houve complicação endócrina ▫ Disseminação leptomeníngea em 3 tumores
  24. 24. Resultados • 11% morreram durante o acompanhamento
  25. 25. Resultados • Taxa de sobrevida: 90% em 5 anos e 82% em 10 anos
  26. 26. Resultados • Pior prognóstico: pacientes adultos, localização extra-optica e sintomáticos no diagnóstico • Não houve diferença entre tumores únicos ou múltiplos e entre homens e mulheres
  27. 27. Discussão • Este estudo incluiu pacientes com NF1 e tumores do SNC independente do local ou tipo histológico e concluiu que, no geral, apresentam um bom prognóstico. Fatores de pior prognóstico: adultos, tumores sintomáticos e localização extra-óptica • O tipo histológico mais comum foi o astrocitoma pilocítico, que costuma ter uma progressão estável ou muito lenta, explicando, assim, o bom prognóstico destes pacientes.
  28. 28. Discussão • A maioria dos tumores era OPT, e destes, a maioria era assintomática  associados a melhor prognóstico • O 2º mais frequente em NF1 é o do tronco cerebral e, em geral, menos agressivo do que em não NF1
  29. 29. Discussão • O uso da neuroimagem é questionado, não sendo recomendado na triagem de NF1. Para estes, é recomendado exame oftalmológico anual, especialmente em crianças. • Radioterapia é questionada, devido a associação com toxicidade grave  AVC e def. de GH  Uso restrito do tratamento. Considerar quimioterapia
  30. 30. Conclusão A sobrevida dos pacientes com tumores de SNC e NF-1 depende da idade, dos sintomas e da presença de tumores extra-opticos. • Observou-se que a mortalidade é mais elevada em adultos e extra-OPT, enquanto OPT são excepcionalmente risco de vida. • Espera-se que a tomada de decisão para pacientes com NF-1 com tumores do SNC seja facilitada pelos resultados do estudo.
  31. 31. Referências • Gutmann DH, Aylsworth A, Carey J. The diagnostic evaluation andmultidisciplinary management of neurofibromatosis 1 and neurofibromatosis 2.Jama 278:A1, 1997. • Goldman L, Ausiello D. Tratado de Medicina Interna. 22ª Ed. Rio de Janeiro, Elsevier, 2005. • Thompson WM., Mcinnes RR., Willard HF. Genética Clínica. 5ª ed. Rio de Janeiro,Guanabara Koogan, 1993. • Kim, CA; Albano, LM. Genética na prática pediátrica. São Paulo, Manole, 2010
  32. 32. OBRIGADA!!!!

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