Effect van vitamine D suppletie op de 25-OH vitamine D spiegels bij patienten met ernstige vitamine D deficientie, Presentatie van dr. E.J. ter Borg op 18 april 2012 voor de Stichting IWO.

1. Effect van vitamine D suppletie op de 25-
OH vitamine D spiegels bij patienten met
ernstige vitamine D deficientie
Retrospectief onderzoek bij patienten > 50 jaar met
een laag-energetische fractuur en een vitamine D
spiegel < 30 nmol/l
IWO 18-04-2012
“Is vitamine suppletie van 800 IU dd voldoende”
Zie ook artikel osteoporosejournaal 2012
Copyright
Dr. E.J. ter Borg

2. Copyright
Dr. E.J. ter Borg

3. Achtergrond
• Vitamine D deficientie (def: < 50 nmol/l) komt vaak voor
na laag-energetische fracturen (64 % < 50 nmol/l) Van den
Bergh et al, Ned Tijdschr Geneesk 2010
• Vaak worden adequate vitamine spiegel na suppletie niet
bereikt
• Ernstige vitamine D deficientie  spierzwakte, botpijnen,
fracturen Rosen et al, NEJM 2011; 364: 248-254
• Gezondheidsraad: bij osteoporose a: dagelijks 800 IU
vitamine D en b: 25-OH vitamine D > 50 nmol/l
• 25-OH > 50  adequate PTH suppressie
• Vitamine D suppletie van groot belang mbt val en
fractuurpreventie Bisschof-Ferrari, Best Pract Res Clin Rheumatolo 2009; 23:
789-95
Copyright
Dr. E.J. ter Borg

4. Vitamine D (25-OH) spiegels
Lips, P. Endocr Rev 2001;22:477-501
Copyright
Dr. E.J. ter Borg

5. Lips, 2004, Journal of Steroid & Molecular
Biology
25(OH)D
(nmol/l)
PTH Bone
Vitamin D
replete
>50 No increase normal
Mild
deficiency
25-50 <15%
increase
Normal or
high turnover
Moderate
deficiency
12.5-25 15-30%
increase
High turnover
Severe
defiency
<12.5 nmol/L >30%
increase
Osteo-
malacia
Copyright
Dr. E.J. ter Borg

6. Copyright restrictions may apply.
Bischoff-Ferrari, H. A. et al. JAMA 2005;293:2257-2264.
Hip and Nonvertebral Fracture Efficacies by Achieved 25-Hydroxyvitamin D Levels in 400 IU/d
and 700-800 IU/d Vitamin D-Treated Groups
Copyright
Dr. E.J. ter Borg

7. Setting
• Fractuur osteoporose kliniek Antonius ziekenhuis
Nieuwegein, retrospectief geprotocolleerd
onderzoek
• EJ ter Borg, reumatoloog
• EHH Wilting, klinisch farmacoloog
• W van den Hoeven-Kastele, fractuur-osteoporose
verpleegkundige
• JC Kelder, arts-epidemioloog
Copyright
Dr. E.J. ter Borg

8. Vragen met betrekking tot vitamine suppletie bij ernstige
vitamine D deficientie
• Geen consensus over controle (en zo ja, wanneer)
van 25-OH spiegel na suppletie
• Geen consensus over optimale dosis vitamine D 
prospectief onderzoek ontbrak tot voor kort
• Heany: advies bij basale 25 OH van 20-40  2200 IU
vitamine D dd om 25-OH > 80 nmol/l te bereiken
J Steroid Biochem 2005; 97: 13-19
• Onduidelijkheid veiligheid hoge dosis vitamine D
Copyright
Dr. E.J. ter Borg

9. Vitamine D3 (25-OH)
Heany: J Steroid Biochem 2005; 97: 13-19
Copyright
Dr. E.J. ter Borg

10. Vraagstellingen onderzoek
• Hoe groot is de stijging van de 25-OH
spiegel na suppletie met 800-880 IU
vitamine D
• Na hoeveel tijd wordt een plateaufase
bereikt
• Welke factoren zijn van invloed op de
mate van stijging van de 25-OH spiegel:
basale 25-OH, gewicht, BMI, geslacht,
BMI, leeftijd, nierfunctie
Copyright
Dr. E.J. ter Borg

11. Exclusiecriteria
studie populatie
• Gebruik vitamine D < 3 maand
• GFR < 40 cc/min
• Bekende darmresorptiestoornis
• PHP
• Twijfel therapietrouw
• Ontbreken tweede 25-0D spiegel na suppletie
Copyright
Dr. E.J. ter Borg

12. Uitvoering
• Fractuur-osteoporosekliniek
• 25-OH vitamine < 30 nmol/l  800-880 IU
vitamine en verwijzing reumatoloog
• Bij reumatoloog controle 25-OH vitamine
D spiegel en evaluatie oorzaak vitamine
D deficientie
Copyright
Dr. E.J. ter Borg

13. Opbouw studiepopulatie
• Patiënten met een vitamine D spiegel < 30 en 111
voldoende aan de inclusiecriteria
• Patienten gezien door reumatoloog en 75
• een tweede vitamine D bepaling
• Exclusie na bezoek aan reumatoloog ivm 6
• twijfel vitamine D intake 1
• Intolerantie vitamine D 1
• M Crohn 1
• Primaire hyperpara 1
• GFR < 40 cc/min 1
• Onvoldoende data 1
• Uiteindelijke studiepopulatie 67
Copyright
Dr. E.J. ter Borg

14. PATIENTEN KARAKTERISTIEKEN
(gemiddelde waarden met tussen haakjes de s.d.)
• Geslacht (man/vrouw [%]) 26/41 [39%/41%]
• Leeftijd (jaar) 68.0 (10.6)
• Gewicht (kg) 74.5 (20.7)
• Kaukasisch/niet Kaukasisch 62/5 [93%/7%]
• BMI* (kg/m2) 25.4 (4.1)
• 25-OH vitamine D spiegel (nmol/l) 21.1 (6.1)
• Serumcalcium (2.10-2.50 mmmol/l) 2.37 (0.13)
• Serumkreatinine (62-106 umol/l) 8.2 (14.4)
• Alkalische phosphatase (0-120 U/l) 99.1 (34.4)
* n = 30
Copyright
Dr. E.J. ter Borg

15. RISICOFACTOREN* VOOR VITAMINE D DEFICIENTIE
• Onvoldoende zoncontact 19
• Verpleeghuis 1
• Gekleurde huid# 5
• Overig 13
• Anti-epileptica 1
* vaak meerdere risicofactoren per persoon aanwezig
# 1 patient met een hoofddoek
Copyright
Dr. E.J. ter Borg

16. 5 10 15 20 25 30 35 40
20
40
60
80
100
Vit D meting 1
Vit
D
stijging
correlation coefficient = -0.325 p= 0.0106
Copyright
Dr. E.J. ter Borg

17. 0-10
(n=4)
11-20
(n=24)
21-30
(n=39)
20
40
60
80
100
categorie basale vitamine D spiegel (nmol/l)
stijging
vitamine
D
spiegel
(nmol/l)
adjusted p=0.0032
adjusted p=0.0029
adjusted p=0.9900
Copyright
Dr. E.J. ter Borg

18. 50 100 150
20
40
60
80
100
dagen tussen meting 1 en 2
stijging
vitamine
D
spiegel
(nmol/l)
correlation coefficient = 0.261
p= 0.0331
Copyright
Dr. E.J. ter Borg

19. <=39
(n=16)
40-59
(n=20)
60-79
(n=16)
80-99
(n=6)
>=100
(n=9)
20
40
60
80
100
categorie dagen tussen meting 1 en 2
stijging
vitamine
D
spiegel
(nmol/l)
Copyright
Dr. E.J. ter Borg

20. Conclusies
• Na gemiddeld 9 weken suppletie met viamine D
800-880 IU 25-OH > 50 nmol/l bij slechts 42 %
• Sterkste stijging bij de laagste basale 25-OH, zoals
bekend Rosen et al NEJM 2011; 364: 248-54
• Relatie mate stijging 25-OH en tijdsinterval tussen de
bepalingen
• Na 3 maand lijkt er nog geen plateaufase te zijn
bereikt
• Geen relatie tussen de geteste variabelen en mate
van stijging van 25-OH, mn niet met BMI (iit literatuur)
en GFR
Copyright
Dr. E.J. ter Borg

21. Bekende LITERATUUR mbt vitamine D suppletie en
effect op 25 OH spiegel
• Chel et al: verpleeghuispatienten (gem. 84
jaar)  na 4 maand 600 IU vitamine D: stijging
25 OH van 23  70 nmol/l Osteoporosis Int 2008; 19: 663-
671
• Lips et al: ouderen (> 80 jaar)  na 3-6 maand
800 IU: stijging 25-OH 23.7  80 nmol/l,
plateaufase pas na 6-9 maand J Clin Endocrinol
Metab 1988: 67: 644-50
• Vieth et al: Gezonde vrijwilligers  na 1000 IU
vitamine D ged. 3 maand: 25-OH van 41 69
nmol/l Am J Clin Nutr 2001; 72: 288-94
• Geen literatuur over effect/dosis vitamine D
suppletie op 25-OH spiegels bij osteoporose
patienten met ernstige vitamine D deficientie
Copyright
Dr. E.J. ter Borg

22. Recente publicatie
Ann Int Med 2012; 156: 425-437 (1)
:first randomized controled dose–response study
• Zeer gezonde blanke post-menopauzale vrijwilligers
• Randomized controled study: placebo  400 IU 
4800 vitamine D dd , FU na 6 en 12 maanden
• Gemiddeld 67 jaar, BMI 30.2, baseline 25-OH: 39
nmol/l, n = 167
Copyright
Dr. E.J. ter Borg

23. Ann Int Med 2012; 156: 425-437 (2)
• Na 800 IU vitamine D dd (winter en voorjaar)  bij
97.5 %: 25-OH > 50 nmol/l na 6 maand
• Relatie vitamine D dosis en 25-OH niet lineair naar
quadratisch (rate limiting mechanism)
• Geen significant verschil voor alle doses tussen de 6
en 12 maand 25-OH waarden
• Plateaufase 25-OH bij 4800 IU dd na 12 maand
• Relatie BMI met a: basale 25-OH en b: stijging 25-OH
na suppletie (door groter verdelingsvolume)
• Hypercalciemie ( > 2.7) bij 5 (3%)
• Hypercalciurie (> 10 mmol/dag) bij 19 (11%)
Copyright
Dr. E.J. ter Borg

24. Copyright
Dr. E.J. ter Borg

25. Copyright
Dr. E.J. ter Borg

26. Effect of BMI and vitamin D dose on levels of serum 25-(OH)D at 12 months.BMI <25 kg/m2,
n = 31; BMI 25.0–29.9 kg/m2, n = 56; and BMI ≥30.0 kg/m2, n = 76. 25-(OH)D = hydroxyvitamin
D; BMI = body mass index.
Gallagher J C et al. Ann Intern Med 2012;156:425-437
©2012 by American College of Physicians
Copyright
Dr. E.J. ter Borg

27. ADVIEZEN
• Controle 25 OH spiegel is zinvol maar dan pas na
minimaal 6 maand
• Wellicht zijn hogere doseringen vitamine D
nodig/zinvol bijv 50.000 IU/maand  ook eerder
adequate 25-0H spiegels
• Hogere dosis vitamine D bij hoge BMI?
• Vraag over hoogte dosis vitamine D bij
onderzochte populatie niet exact te geven  RCT
nodig
• Wsch. is 800 IU vitamine D dd wel genoeg
Copyright
Dr. E.J. ter Borg

28. Copyright
Dr. E.J. ter Borg

29. 60 80 100 120
20
40
60
80
100
gewicht
Vit
D
stijging
correlation coefficient = 0.052
Copyright
Dr. E.J. ter Borg

30. Copyright
Dr. E.J. ter Borg

31. 50 60 70 80
5
10
15
20
25
30
35
40
leeftijd
Vit
D
meting
1
correlation coefficient = -0.17
Copyright
Dr. E.J. ter Borg

32. 0 10 20 30 40
0
20
40
60
80
100
120
Vit D meting 1
Vit
D
meting
2
correlation coefficient = -0.026
Copyright
Dr. E.J. ter Borg

33. 25-OH stijging per geslacht
mean sd
man 48.79 23.34
vrouw 49.86 21.09
t-test p-waarde:
0.852937
man vrouw
20
40
60
80
100
geslacht
vit
D
stijging
Copyright
Dr. E.J. ter Borg

34. 50 60 70 80
20
40
60
80
100
leeftijd
Vit
D
stijging
correlation coefficient = 0.052
Copyright
Dr. E.J. ter Borg

35. Copyright
Dr. E.J. ter Borg

36. Holick, M. F. et al. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:3215-3224
Wanneer is het vitamine D te laag?
Copyright
Dr. E.J. ter Borg