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Semelhante a QSAR e Modelagem Molecular
Semelhante a QSAR e Modelagem Molecular (20)
QSAR e Modelagem Molecular
- 1. APLICAÇÃO DE QSAR E MODELAGEM MOLECULAR NO DESENVOLVIMENTO DE FÁRMACOS ELIZABETH IGNE FERREIRA FCF/USP Novembro 2014
- 2. TRIAGEM 1 A 2 ANOS IDENTIFI-CAÇÃO DO LÍDER 1 A 2 ANOS OTIMIZA-ÇÃO DO LÍDER 1 A 2 ANOS ENSAIOS PRÉ- CLÍNICOS 1 A 5 ANOS FASE I 1,5 ANOS FASE II 2 ANOS FASE III 3 ANOS REGISTRO 6 MESES A 2 ANOS FONTE: FAKUNLE, E.S.; LORING, J.F. Trends in Molecular Medicine, v.18, p.709-716, 2012.
- 4. IDENTIFICAR A DOENÇA ALVO IDENTIFICAR O ALVO TESTAR OS COMPOSTOS IDENTIFICAR O COMPOSTO LÍDER FONTE: PATRICK, 2008 PATENTE REGRA DE LIPINSKI (regra dos 5) – via oral MM<500 < 5 grupos doadores de H Não mais do que 10 aceptores H logP <5
- 5. SINTÉTICA FONTES SÍNTESE TRADICIONAL SÍNTESE COMBINATÓRIA CADD VIRTUAL NATURAL FONTE: PATRICK, 2008 PLANTAS ANIMAIS MICRORGANISMOS SUBSTÂNCIAS ENDÓGENAS ORGANISMOS MARINHOS
- 6. HTS SBDD LBDD DOENÇA ALVO EFETOR DEFINIÇÃO DEFINIÇÃO ISOLAMENTO ISOLAMENTO 3D 3D PROTÓTIPO SÍNTESE NOVA MOLÉCULA MODIFICAÇÃO MOLECULAR NOVO FÁRMACO CADD TRIAGEM VIRTUAL
- 7. VIRTUAL FONTE: OXFORD UNIVERSITY PRESS CRISTALOGRAFIA DE RX
- 8. Seleção do Alvo Molecular Seleção da Estrutura Base SBVS LBVS Base de Dados para a Triagem Virtual Identificação de Compostos Com Propriedades Físico-químicas exigidas Geração de Farmacóforo 3D Ancoragem Molecular (Docking) Seleção dos melhores no ranking virtual AVALIAÇÃO BIOLÓGICA COMPOSTO LÍDER Busca de similaridade, Busca do Farmacóforo, Máquina de Aprender Índice de similaridade, Agrupamento ou Partição Seleção dos melhores (virtual) Fármaco-like Composto líder-like Guido et al., Current Medicinal Chemistry, 2008, 15, 37-46
- 9. MODELAGEM MOLECULAR Mecânica molecular Métodos baseados na função de onda Teoria funcional de densidade Campo de força Dinâmica molecular Ab initio Semi-empírico Simplifica a equação pela aproximação com dados experimentais Resolução completa da equação, sem aproximações
- 10. MODELAGEM MOLECULAR MECÂNICA MOLECULAR Minimização de energia Conformação estável Cálculo de energias Obtenção de diferentes conformações MECÂNICA QUÂNTICA Energia orbital molecular Calor de formação Cargas atômicas parciais Mapas de potencial eletrostático Momento dipolo Estados de transição PATRICK, G.L. Computers in medicinal chemistry. In:_____. An Introduction to Medicinal Chemistry. New York: Oxford, 2009. Cap. 17, p. 332-376.
- 11. Correções estruturais -Otimização de geometria -Refinamento de estrutura cristalografada -Mínimos de energia
- 12. Molécula em temperatura Considera: movimento molecular em função do tempo, solvente e temperatura Estiramento das ligações e alterações angulares As barreiras de ernergia são VENCIDAS
- 13. MODELAGEM MOLECULAR Mapa de potencial eletrostático Giarolla, J et al. J Mol Model, 18:2257–2269, 2012.
- 14. MODELAGEM MOLECULAR Giarolla et al. J. Mol. Model., v.18, p. 1867-1875, 2012
- 15. Modelagem por homologia Cristalografia de raio X Ressonância Magnética e Nuclear Avanços genômica e proteômica Distâncias e ângulos de ligação, além de ângulos de torção, os quais definem sua conformação Barreiro, E.J.; Rodrigues, C.R. Quim Nova, 20:1-11, 1997; Guido, R.; Andricopulo, A. D.; Oliva, G. Estudos Avançados, 24:81-98, 2010. PDB
- 16. DOCKING Previsão da conformação e orientação do ligante no sítio ativo da macromolécula alvo
- 17. DOCKING “Coloca” ligante no alvo, em uma variedade de posições e orientações Identifica conformações energeticamente mais favoráveis Pode ser do tipo: rígido, semi-flexível ou flexível.
- 18. DOCKING - PARTE DO DENDRON COM ESTERASE Giarolla et al. – em andamento
- 19. Seleção do Alvo Molecular Seleção da Estrutura Base SBVS LBVS Base de Dados para a Triagem Virtual Identificação de Compostos Com Propriedades Físico-químicas exigidas Geração de Farmacóforo 3D Ancoragem Molecular (Docking) Seleção dos melhores no ranking virtual AVALIAÇÃO BIOLÓGICA COMPOSTO LÍDER Busca de similaridade, Busca do Farmacóforo, Máquina de Aprender Índice de similaridade, Agrupamento ou Partição Seleção dos melhores (virtual) Fármaco-like Composto líder-like Guido et al., Current Medicinal Chemistry, 2008, 15, 37-46
- 20. DESCOBRIR O COMPOSTO LÍDER PROPRIEDADES TERAPÊUTICAS ÚTEIS COMPOSTO LIDER NÍVEL DE ATIVIDADE E SELETIVIDADE NÃO CRÍTICO IDENTIFICADO POR PLANEJAMENTO OU POR TRIAGEM FONTE: PATRICK, 2008
- 22. Identificação do Hit Descoberta do líder Otimização do líder Candidato a fármaco Síntese de Análogos Ensaios Biológicos Organização de séries Proposta de novas moléculas QSAR 2D-QSAR 3D-QSAR 4D-QSAR 5D-QSAR 6D-QSAR Fonte: Andrade et al. Molecules, v. 15, p.3281-3294, 2010.
- 23. Fonte: Tropsha, A. Mol. Inform., v. 29, p. 476-488, 2010. FonFonte Dados originais Dados Selecio-nados Divisão em séries treino, teste e Validação externa Séries Treino múltiplas Randomização de Y (AB) Combinação de QSAR e modelagem Séries Teste múltiplas Predição da atividade Manutenção de modelos que passam filtros internos e externos de acurácia Modelos de predição validados com alta acurácia interna e externa Validação externa usando domínio de aplicabilidade Triagem virtual usando domínio de aplicabilidade Validação experimental
- 25. QSAR-2D EQUAÇÃO DE HANSCH AB = f(PARÂMETROS HIDROFÓBICOS) + f(PARÂMETROS ELETRÔNICOS) + f(PARÂMETROS ESTÉRICOS + f(OUTROS PARÂMETROS) + correção
- 26. ELETRÔNICOS PARÂMETROS FÍSICO-QUÍMICOS OUTROS PARÂMETROS
- 27. FASES DA AÇÃO DE UM FÁRMACO FASE FARMACÊUTICA DESINTEGRAÇÃO DISSOLUÇÃO HIDROSSOLUBILIDADE FASE FARMACOCINÉTICA LIPOSSOLUBILIDADE ABSORÇÃO DISTRIBUIÇÃO METABOLISMO EXCREÇÃO RELAÇÃO pH/pKa FASE FARMACODINÂMICA INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR EFEITOS ESTÉRICOS EFEITO BIOLÓGICO
- 28. DHhidrF DSint DSrt DHhidrR DShidr DHFR DSvibr CONFORMAÇÃO BIOATIVA?
- 29. Validação estatística RANDO, D. G. VALIDAÇÃO ESTATÍSTICA
- 31. Estruturas moleculares 2D Fragmentos Hologramas moleculares Parâmetros Biológicos Modelo HQSAR Análise por PLS Identificação de padrões de Fragmentos subestruturais Previsão Fonte: Salum, Andricopulo. Mol. Divers.,v13, p.277-285, 2009.
- 32. Contribuição positiva Neutra Contribuição negativa Fonte: Salum, Andricopulo. Mol. Divers.,v13, p.277-285, 2009.
- 33. Atorvastatina (hipolipêmico) Ácido acetilsalicílico (analgésico) Fonte: Moda et al. Bioorg. Med. Chem., v.15, p.7738-7745, 2007. Sildenafila (disfunção erétil) Haloperidol (antipsicótico) Saquinavir (anti-HIV) Esomeprazol (disfunções relacionadas à acidez)
- 34. Biodisponibilidade oral (%) Frequência Parâmetros estatísticos Baixa <40 Intermediária – 41-80 Alta >80 Frequência Default 4-7 fragmentos Biodisponibilidade oral (%) A = átomos B = ligações C = conecções H = átomos de hidrogênio Ch = quiralidade DA = doadores e aceptores q2 – com validação cruzada r2 – sem validação cruzada HL – comprimento do holograma Fonte: Moda et al. Bioorg. Med. Chem., v.15, p.7738-7745, 2007. Série Total Série Treino Série Teste Modelo Tipos de fragmentos Tamanho do fragmento Parâmetros estatísticos Série de 302 compostos Biodisponibilidade oral experimental(%) Previsão da Biodisponibilidade oral (%) Série treino Série teste
- 37. CoMFA Comparative Molecular Field Cramer III, R.D. et al., 1988 CoMSIA Analysis Comparative Molecular Similarity Indices Analysis Klebe, G., 1998 FONTE: PATRICK, G.L. An introduction to medicinal chemistry, 2013.
- 39. NÃO ENVOLVE CONSTANTES OU MEDIDAS EXPERIMENTAIS PROPRIEDADES CONHECIDAS COMO CAMPOS MOLECULARES: ELETROSTÁTICO CAMPO ESTÉRICO – TAMANHO E FORMA DA MOLÉCULA CAMPO ELETROSTÁTICO - REGIÕES DA MOLÉCULA POBRES OU RICAS DE ELÉTRONS PROPRIEDADES HIDROFÓBICAS RELATIVAMENTE NÃO IMPORTANTES NÃO DEPENDE DE VALORES EXPERIMENTAIS PODE SER APLICADO COM SUBSTITUINTES NÃO COMUNS NÃO SE RESTRINGE A COMPOSTOS DA MESMA CLASSE ESTRUTURAL CAPACIDADE PREDITIVA FONTE: PATRICK, G.L. An introduction to medicinal chemistry, 2013.
- 40. CONFORMAÇÃO ATIVA CONSTRUIR MODELO 3D DEFINIR TRIPOS® FARMACÓFORO NHCH3 OH HO HO EPINEFRINA FONTE: Oxford University Press, 2013.
- 41. NHCH3 OH HO HO TRIPOS® CONSTRUIR MODELO 3D CONFORMAÇÃO ATIVA DEFINIR FARMACÓFORO FONTE: Oxford University Press, 2013.
- 42. 1. COLOCAR O FARMACÓFORO NA GRADE PONTOS DA GRADE . . . . . CADA PONTO DA GRADE DEFINE UM PONTO NO ESPAÇO FONTE: Oxford University Press, 2013.
- 43. Grid points POSICIONAR A MOLÉCULA PARA SE SUPERPOR AO FARMACÓFORO . . . . . PONTOS DA GRADE CADA PONTO DA GRADE DEFINE UM PONTO NO ESPAÇO FONTE: Oxford University Press, 2013.
- 44. . . . . . Átomo sonda ÁTOMO SONDA COLOCADO EM CADA PONTO DA GRADE ÁTOMO SONDA = PRÓTON OU CARBONO sp3 FONTE: Oxford University Press, 2013.
- 45. . . . . . Átomo sonda ÁTOMO SONDA COLOCADO EM CADA PONTO DA GRADE MEDIR A INTERAÇÃO ESTÉRICA OU ELETROSTÁTICA DO ÁTOMO SONDA COM A MOLÉCULA EM CADA PONTO DA GRADE FONTE: Oxford University Press, 2013.
- 46. . . . CAMPOS TABULADOS PARA CADA COMPOSTO Tabulate fields for each compound at each grid point EM CADA PONTO DA GRADE CompoundBiological Campos Estéricos(S) Campos Eletrostáticos(E) Composto Atividade Biológica activity nos pontos da grade (001-998) nos pontos da grade (001-098) S001 S002 S003 S004 S005 etc E001 E002 E003 E004 E005 etc ANÁLISE DOS MÍNIMOS QUADRADOS (PLS) . . 1 5,1 2 6,8 3 5,3 4 6,4 5 6,1 Equação QSAR Atividade = aS001 + bS002 +……..mS998 + nE001 +…….+yE998 + z FONTE: Oxford University Press, 2013.
- 47. CAMPOS DEFINIDOS, USANDO MAPAS PARA MOLÉCULA REPRESENTATIVA FONTE: Oxford University Press, 2013.
- 48. CONHECER A CONFOMAÇÃO ATIVA – MAIS FÁCIL PARA ESTRUTURAS RÍGIDAS ALINHAMENTO NEM SEMPRE FÁCIL ASSEGURAR-SE QUE TODOS OS COMPOSTOS INTERAGEM COM O ALVO DE MODO SEMELHANTE PEQUENAS DIFERENÇAS DE ORIENTAÇÃO NA GRADE LEVAM A DIFERENTES RESULTADOS SUPERESTIMAR A INTERPRETAÇÃO DOS RESULTADOS FONTE: PATRICK, G.L. An introduction to medicinal chemistry, 2013.
- 50. n átomos 2 q AF,k(1) = -S w sonda,k wlk e-ari i=1 n átomos 2 q AF,k(2) = -S w sonda,k wlk e-ari i=1 FONTE: Klebe, G. Perspectives in drug discovery and design. v.12/13/14, p.87-104, 1998.
- 51. bolso Substituintes hidrofóbicos favoráveis Substituintes hidrofílicos favoráveis bolso FONTE: Klebe, G. Perspectives in drug discovery and design. v.12/13/14, p.87-104, 1998.
- 52. bolso bolso Substituintes aceptores de ligação de hidrogênio na proteína desfavoráveis Substituintes aceptores de ligação de hidrogênio na proteína favoráveis FONTE: Klebe, G. Perspectives in drug discovery and design. v.12/13/14, p.87-104, 1998.
- 53. ligação de H bolso bolso Substituintes doadores de ligação de hidrogênio na proteína desfavorável Substituintes doadores de ligação de hidrogênio na proteína favoráveis FONTE: Klebe, G. Perspectives in drug discovery and design. v.12/13/14, p.87-104, 1998.
- 54. CoMFA CoMSIA
- 56. IPE = ELEMENTOS DE INTERAÇÃO DO FARMACÓFORO Fonte: Andrade et al. Molecules, v. 15, p.3281-3294, 2010. SIMULAÇÕES DE DINÂMICA MOLECULAR SELECIONAR ALINHAMENTOS SELECIONAR A SÉRIE TREINAMENTO DE IPEs REGISTRAR O DESCRITOR DE OCUPÂNCIA DA CÉLULA DA GRADE, GCOD SÉRIE DE DESCRITORES GCOD GRID CELL OCCUPANCY DESCRIPTORS IPE = INTERACTION PHARMACOPHORE ELEMENTS – TIPOS DE ÁTOMOS: A ou Any – qualquer tipo; P+ - carga polar positiva; P- - carga polar negativa; HA – aceptor de ligação de H; HB – doador de ligação de H; Ar - aromático
- 57. SÉRIE DE DESCRITORES GCOD REDUÇÃO DOS DADOS POR VARIÂNCIA DO GCOD E/OU CORRELAÇÃO DO GCOD INDIVIDUAL COM A ATIVIDADE Fonte: Andrade et al. Molecules, v. 15, p.3281-3294, 2010. REDUÇÃO DOS DADOS PLS CONSTRUÇÃO DA MODELAGEM POR ALGORITMO GENÉTICO MÚLTIPLOS BONS MODELOS DE QSAR PODEM SER GERADOS NA ETAPA DE OTIMIZAÇÃO DO ALGORITMO GENÉTICO IDENTIFICAÇÃO DO MELHOR MODELO/ALINHAMENTO VISUALIZAÇÃO DAS CONFORMAÇÕES ATIVAS GERAÇÃO DO MODELO 3D DE FARMACÓFORO E PLANEJAMENTO DE NOVAS MOLÉCULAS
- 58. REPRESENTAÇÃO DA CONFORMAÇÃO BIOATIVA POSTULADA PELO RI-4D-QSAR DO INIBIDOR MAIS POTENTE DA SÉRIE TRIENO NO SÍTIO ATIVO DA TMPKmt = Timidina Monofosfato Quinase de M. tuberculosis Fonte: Andrade et al. Molecules, v. 15, p.3281-3294, 2010. ESTRUTURA QUÍMICA DO INIBIDOR REGIÕES PRINCIPAIS QUE CONTÊM OS SÍTIOS DO FARMACÓFORO
- 59. Simplificação do receptor e atribuição de cargas atômicas Modelagem dos compostos Docking do ligante Seleção das séries treinamentos de IPEs Confinamento do receptor seletivo e dos átomos do inibidor Simulação de Dinâmica Molecular de Cada complexo simplificado do Ligante- Receptor (L-R) Fonte: Andrade et al. Molecules, v. 15, p.3281-3294, 2010. Postulação da conformação “bioativa” Construção dos modelos RD 4D-QSAR/GFA-MLR Análise de regressão por PLS Geração do pool de treinamento de descritores Análise da grade Alinhamento em um sítio de ligação
- 60. QUINTA DIMENSÃO – REPRESENTAÇÃO MÚLTIPLA DA HIPÓTESE DO ENCAIXE INDUZIDO
- 61. Programa QUASAR
Notas do Editor
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