2. Introduction: la catalyse énantiosélective
Concept classique de la catalyse asymétrique:
métal de transition + ligand chiral
Déclinaison dans une multitude de réactions
Inconvénients: toxicité du métal, coût de celui-ci, et des ligands (toujours plus
élaborés), conditions inertes et anhydres nécessaires…
Avantage: faible quantité de catalyseur nécessaire
Catalyse enzymatique
2
3. Introduction: la catalyse énantiosélective
Organocatalyse asymétrique:
catalyseur: molécule organique
Avantages du catalyseur: il est souvent issu du pool chiral, peu couteux et
généralement facilement accessible. Pas de pollution de métaux toxiques, et
compatibilité à l’air et l’eau.
Réactions biomimétiques capable d’excellents rendements et sélectivités.
Petit dépaysement: catalyseur en général à 10-20% mol…
3
4. Introduction: historique
…publications sporadiques avant les années 2000, mais des points forts:
…entre autres
Breding, G.; Fiske, P. S. Biochem. Z. 1912, 46, 7. Pracejus, H.; Justus Liebigs Ann. Chem. 1960, 634, 9-22. Hajos, Z. G.; Parrish, D. R.; J.
Org. Chem. 1974, 39, 1615-1621. Tu, Y.; Wang, Z.-X.; Shi, Y. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 9806-9807. 4
5. Introduction: historique
L’organocatalyse asymétrique redécouverte en 2000 par List…
…et MacMillan via des acides aminés
List, B.; Lerner, R. A.; Barbas III, C. F. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2395-2396.
Arhendt, K. A.; Borths, C. J.; MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4243-4244. 5
6. Introduction: historique
L’organocatalyse asymétrique redécouverte en 2000 par List…
…et MacMillan via des acides aminés intermoléculaire
(vs Hajos-Parrish)
Aube d’une prise d’intérêt de l’organocatalyse et d’une rationalisation de ses
mécanismes…
List, B.; Lerner, R. A.; Barbas III, C. F. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2395-2396.
Arhendt, K. A.; Borths, C. J.; MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4243-4244. 6
7. Introduction
L’organocatalyse s’inspire de la nature:
En 2000, List et al comparaient les activités catas. d’aldolases et de la proline
Les mécanismes via imines, énamines, carbènes… sont ceux retrouvés dans
les sites actifs d’enzymes (aldolases I, thiamine…)
Recherche d’excès énantiomériques élevés en simplifiant au max les mécas
enzymatiques pour obtenir ces mêmes sélectivités sur une gamme de substrat plus
grande (les enzymes sont très spécifiques)
7
9. Aminocatalyse: modes d’activation
La catalyse énamine: amine IIaire + aldéhyde activation HO
a-fonctionnalisation
La catalyse iminium: amine IIaire + aldéhyde a, b insaturé activation BV
b-fonctionnalisation
D.-A.
Développé pour des réactions intermoléculaires et via des aldéhydes (cétones,
esters, amides)
L’amine IIaire fixe la géométrie de l’imine/énamine et bloque l’accès d’une face
9
10. Aminocatalyse: modes d’activation
La catalyse énamine: amine IIaire + aldéhyde activation HO
a-fonctionnalisation
La catalyse iminium: amine IIaire + aldéhyde a, b insaturé activation BV
b-fonctionnalisation
D.-A.
Développé pour des réactions intermoléculaires et via des aldéhydes (cétones,
esters, amides)
L’amine IIaire fixe la géométrie de l’imine/énamine et bloque l’accès d’une face
10
11. Aminocatalyse: énamines
Catas: proline, prolines modifiées, imidazolinones, imidazoles
Géométrie E de l’énamine prédominante
conformation s-trans la plus stable (répulsion stérique avec la s-cis)
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12. Aminocatalyse: énamines
Catas: proline, prolines modifiées, imidazolinones, imidazoles
Géométrie E de l’énamine prédominante
conformation s-trans la plus stable (répulsion stérique avec la s-cis)
il s’ensuit deux types d’approche:
gpmt encombrant liaison-hydrogène
12
13. Aminocatalyse: énamines
Catas: proline, proline modifiées, imidazolinones, imidazole
Conformères s-trans-trans les plus stables, il s’ensuit deux types d’approche:
Ex. avec l’a-amination d’aldéhydes via le diéthylazodicarboxylate:
gpmt encombrant liaison-hydrogène
Franzén, J.; Marigo, M.; Fielenbach, T. C.; Wabnitz, T. C.; Kjaersgaard, A.; Jørgensen, K. A. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 18296.
13
14. Aminocatalyse: énamines
Réactions d’aldolisation:
la proline est souvent utilisée pour ses bonnes sélectivités
ex. d’aldolisation de cétone a-oxygénée sur aldéhyde a-oxygéné:
produit anti majoritaire, dia trans obtenu dépendant du catalyseur, pas du
substrat
ici appliqué à la synthèse de sucres
Enders, D. ; Grondal, C. Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44, 1210-1212.
14
15. Aminocatalyse: énamines
Réactions d’aldolisation:
La proline est souvent utilisée pour ses bonnes sélectivités
ex. d’aldolisation de cétone a-oxygénée sur aldéhyde a-oxygéné:
NB: Les réactions catalysées par la Proline sont plus rapides en présence
d’eau, mais si co-solvant perte ee (on casse l’état de transition avec LH)
Enders, D. ; Grondal, C. Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44, 1210-1212.
15
16. Aminocatalyse: énamines
Réactions type-Mannich:
ex. d’a-amination de carbonyle via une imine catalysée par un tétrazole (Ley)
produit syn majoritaire (comme la proline)
catalyseur plus soluble que la proline dans solvants classiques, qté vraiment
catalytique et plus acide que la proline dans le DMSO (aldolisation rapide car
l’énamine se forme vite et stéréocontrôle + facile)
Cobb, A. J. A.; Shaw, D. M.; Ley, S. V. Synlett, 2004, 558-560.
16
17. Aminocatalyse: énamines
Réactions type-Mannich:
ex. d’a-amination de carbonyle via une imine catalysée par un tétrazole (Ley)
E.T. 6 centres chélaté (aussi avancé pour la
Proline et les dérivés LH)
Cobb, A. J. A.; Shaw, D. M.; Ley, S. V. Synlett, 2004, 558-560.
17
18. Aminocatalyse: énamines
Réactions type-Mannich:
ex. d’a-amination de carbonyle via une imine catalysée par un
diarylprolinol sylil-éther (Jørgensen)
ici isomère trans majoritaire car approche de l’électrophile guidée par la
minimisation des répulsions stériques
ce système d’approche permet d’utiliser des électrophiles mauvais accepteurs
LH (les antipodes sont obtenus par un dérivé (R)-proline)
Franzén, J.; Marigo, M.; Fielenbach, D.; Wabnitz, T. C., Kjaersgaard, A., Jørgensen, K. A. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 16408-16409.
18
19. Aminocatalyse: énamines
Réactions de fluoration énantiosélectives (Chimie Médicinale):
La proline est complètement inefficace → approche via encombrement stérique
ee élevés (94-98%) et pas d’ex. précédents sur des aldéhydes
le catalyseur de MacMillan est un dérivé de la phénylalanine
Marigo, M.; Wabnitz, T. C.; Fielenbach, D.; Braunton, A.; Kjaersgaard, A., Jørgensen, K. A. Angew. Chem; . Int. Ed. Eng. 2005, 44,
3703. Beeson, T. D.; MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 8826-8828. 19
20. Aminocatalyse: énamines
Synthèse totale du Callipeltoside C (MacMillan):
Aldolisation: différentiation aldéhydes
Oxamination: N chélaté par la proline
→activation de l’oxygène
Carpenter, J.; Northrup.; A. B.; Chung, D. M.; Wiener, J. J. M.; Kim, S.-G.; Macmillan, D. W. C. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47,
3568-3572. 20
21. Aminocatalyse: énamines
Synthèse totale du Callipeltoside C (MacMillan):
dimerisation et non oligomerisation
11% Rdt sur 20 étapes
Carpenter, J.; Northrup.; A. B.; Chung, D. M.; Wiener, J. J. M.; Kim, S.-G.; Macmillan, D. W. C. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47,
3568-3572. 21
22. Aminocatalyse: énamines
Synthèse totale du Callipeltoside C (MacMillan):
dimerisation et non oligomerisation
aldolisation douce, sans pré-activation
des carbonyles
formation énolate avec base forte
et copule chirale stoechio.
11% Rdt sur 20 étapes
Carpenter, J.; Northrup.; A. B.; Chung, D. M.; Wiener, J. J. M.; Kim, S.-G.; Macmillan, D. W. C. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47,
3568-3572. 22
23. Aminocatalyse: iminiums
Addition conjuguée de Nu sur des aldéhydes a, b-insaturés:
ex. avec l’imidazolidinone de MacMillan:
espèce réactive: iminium
diénium s-trans plus stable, orienté à l’opposé du gem-diméthyle
→ géométrie fixée
le groupement benzylique encombre la face Si → énantiosélectivité 23
24. Aminocatalyse: iminiums
Réaction de Diels-Alder (synthèse de l’amaminol B)
Cata de MacMillan:
gem-diméthyl écrante l’azote
t-Bu + sélectif (diénium E) et
plus général
Jacobs, W. C.; Christmann, M. Synlett, 2008, 247-251. 24
26. Aminocatalyse: iminiums
Addition conjuguée de nitrométhane:
cata. De Jørgensen (2 dias):
trans-iminiums plus
stables
p-stacking et encombrement
CH3/Bn
Szanto, G.; Hegedus, L.; Mattyasovszky, L.; Simon, A.; Bitter, I.; Toth, G.; Toke, L.; Kadas, I. Tetrahedron, 2009, 65, 8412-8417. 26
27. Aminocatalyse: activation SOMO
Découverte de MacMillan et Sibi en 2007:
Création d’une espèce intermédiaire à 3 p électrons
Sibi, M. P.; Hasegawa, M. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 4124-4125. Jang, H.-Y., Hong, J.-B., MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc.
2007, 129, 7004-7005. Beeson, T. D.; Mastracchio, A.; Hong, J.-E.; Ashton, K.; MacMillan, D. W. C. Science 2007, 316, 582-585. 27
28. Aminocatalyse: activation SOMO
Découverte de MacMillan et Sibi en 2007:
Création d’une espèce intermédiaire à 3 p électrons
Sibi, M. P.; Hasegawa, M. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 4124-4125. Jang, H.-Y., Hong, J.-B., MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc.
2007, 129, 7004-7005. Beeson, T. D.; Mastracchio, A.; Hong, J.-E.; Ashton, K.; MacMillan, D. W. C. Science 2007, 316, 582-585. 28
29. Aminocatalyse: activation SOMO
Découverte de MacMillan et Sibi en 2007:
Création d’une espèce intermédiaire à 3 p électrons
C-C (MacMillan)
formation de liaison C-C, C-O (piégeage TEMPO par Sibi), C-N, C-S
CAN: oxydant (Cp2FeBF4 pour Sibi)
Sibi, M. P.; Hasegawa, M. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 4124-4125. Jang, H.-Y., Hong, J.-B., MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc.
2007, 129, 7004-7005. Beeson, T. D.; Mastracchio, A.; Hong, J.-E.; Ashton, K.; MacMillan, D. W. C. Science 2007, 316, 582-585. 29
30. Aminocatalyse: activation SOMO
Cyclisation polyène (MacMillan):
série de cyclisations radicalaires 6-endo-trig
7 centres contrôlés
cata classique de MacMillan inefficace
CuII oxydant de l’activation SOMO et de la terminaison
Rendler, S.; MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132(14), 5027-5029. 30
31. Aminocatalyse: activation SOMO
Cyclisation polyène:
alternance radical pauvre en e-/double liaison riche en e- et vice-versa
Rendler, S.; MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132(14), 5027-5029. 31
32. Aminocatalyse: organocat. photoredox
a-benzylation énantiosélective d’aldéhydes (radical sur énamine (SOMO-phile))
Organocatalyse couplée catalyse photoredox (Ir)
imidazolidinone adaptée
couplage énantiosélectif avec des aromatiques pauvres
en électrons
cata méta (Ir) oxydant et réducteur…
Shih, H.-W.; Vander, M. N.; Grange, R. L.; MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132(39), 13601.
32
33. Aminocatalyse: organocat. photoredox
a-benzylation énantiosélective d’aldéhydes
radical électrophile et énamine
nucléophile
Shih, H.-W.; Vander, M. N.; Grange, R. L.; MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132(39), 13601. 33
34. Aminocatalyse: organocat. photoredox
a-benzylation énantiosélective d’aldéhydes
radical électrophile et énamine
nucléophile
cat. photoredox oxyde l’amino
radical et réduit le dérivé bromé
photoexcitation du cat.
Cycles tandem!
Shih, H.-W.; Vander, M. N.; Grange, R. L.; MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132(39), 13601. 34
35. Aminocatalyse: catalyse en cascade
Cascade iminium/ énamine (MacMillan):
imidazolidinones catas de choix en catalyse iminium
catalyse via énamine possible, mais…
pas d’activation de l’électrophile
proline catalyseur de choix en catalyse énamine
cata bifonctionnel avec activation de l’électrophile
inefficace en catalyse iminum avec énals et énones
Simmons, B.; Walji, A. M.; MacMillan, D. W. C. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 4349-4353. 35
36. Aminocatalyse: catalyse en cascade
Cascade iminium/ énamine (MacMillan): addition séquentielle (imid. puis Pro.)
Spécificité imidazolidinone/iminium et proline/énamine
Simmons, B.; Walji, A. M.; MacMillan, D. W. C. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 4349-4353. 36
37. Aminocatalyse: catalyse en cascade
Cascade iminium/ énamine (MacMillan): addition séquentielle (imid. puis Pro.)
Spécificité imidazolidinone/iminium et proline/énamine : sélection du dia désiré
Simmons, B.; Walji, A. M.; MacMillan, D. W. C. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 4349-4353. 37
38. Aminocatalyse: catalyse en cascade
Cascade métathèse/iminium/énamine (MacMillan):
Synthèse de la (-)-aromadendranediol
Simmons, B.; Walji, A. M.; MacMillan, D. W. C. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 4349-4353. 38
39. Aminocatalyse: catalyse en cascade
Cascade métathèse/iminium/énamine (MacMillan):
Synthèse de la (-)-aromadendranediol
Simmons, B.; Walji, A. M.; MacMillan, D. W. C. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 4349-4353. 39
40. Aminocatalyse: catalyse en cascade
Cascade métathèse/iminium/énamine (MacMillan):
Synthèse de la (-)-aromadendranediol
Simmons, B.; Walji, A. M.; MacMillan, D. W. C. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 4349-4353. 40
41. Aminocatalyse: catalyse en cascade
Cascade métathèse/iminium/énamine (MacMillan):
Synthèse de la (-)-aromadendranediol
Simmons, B.; Walji, A. M.; MacMillan, D. W. C. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 4349-4353. 41
42. Conclusion
Les amines chirales catalysent bcp de réactions jusque-là catalysées par des métaux
de transition…et des réactions inédites
Pas de catalyseur universel (tel dérivé de la proline pour telle aldolisation)
Conditions opératoires peu contraignantes (H2O, O2)
Réactions efficaces et sélectives
42
45. bibliographie
LIVRES:
Berkessel, A. Gröger, H. Asymmetric Organocatalysis, From Biomimetic Concepts to Applications in Asymmetric synthesis. VCH,
Weinheim, 2005.
Dalko, Peter I. Enantioselective Organocatalysis: Reactions and Experimental Procedures. VCH, Weinheim, 2007.
REVUES:
(Mechanisms in aminocatalysis) Nielsen, M.; Worgull, D.; Zweifel, T.; Gschwend, B.; Bertelsen, S.; Jørgensen, K. A. Chem. Commun.
2010, ASAP.
(Asymmetric organocatyalysis in total synthesis - atrial by fire) Marqués-López, E.; Herrera, R. P.; Christmann, M. Nat. Prod.
Chem. 2010, 27, 1138-1167.
(In water, on water, and by water: mimicking nature’s aldolase ’s with organocatalysis ans water) Mase, N.; Barbas III, C. F. Org.
Biomol. Chem. 2010, 8, 4043-4050.
(a,a-Diarylprolinols: bifunctionnal organocatalysis for asymmetric synthesis) Lattanzi, A.; Chem. Commun. 2009, 1452-1463.
(Asymmetric catalysis with chiral primary amine-based organocatalysts) Xu, L.-W., Luo, J.; Lu, Y. Chem. Commun. 2009, 1807-1821.
(Organocatalysis-after the gold rush) Bertelsen, S.; Jørgensen, K. A. Chem. Soc. Rev, 2009, 38, 2178-2189.
(Asymmetric Organocatalysis: From Infancy to Adolescence) Dondoni, A.; Massi, A. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 4638-4660.
(Asymmetric Organocatalytic Domino Reactions) Enders, D.; Grondal, C.; Hüttl, M. R. M. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 1570-1581.
45
…