- Taller de insulina - Dr. Ismael Javier Chavira López (Jefe del Servicio de Endocrinología, Hospital General de México "Dr. Eduardo Liceaga")

1. TALLER INSULINA
Dr. Chavira López Ismael
Javier

2. CASO CLINICO
Paciente masculino de 40
anos con Diabetes Mellitus
tipo 2 de 10 anos de
diagnostico, con glucemia de
ayuno de 120, Hb A1c de 8 %,
en manejo con metformina
850 X3, insulina glargina 20
unidades AM

3. Objetivos
• Fisiología de la Secreción de Insulina y control de la
glucemia
• Beneficios del control de la glucosa postprandial
• Dificultades para lograr el control de la glucosa
postprandial
• Recursos actuales para el control de la glucosa
postprandial: Alcances y Limitaciones
• Consecuencias del no control de la hiperglucemia
postprandial

4. Fisiología de la Secreción
de Insulina y control de la
glucemia

5. Secreción de insulina
en sujetos sanos
Primera Fase o Pico Inicial
Segunda Fase
INGESTA DE
ALIMENTOS

6. Secreción de insulina
en sujetos no-diabéticos
PRIMERA FASE
Inicia el efecto insulínico.
Niveles altos,
pero de corta duración.
Control de la glucosa postprandial.
Niveles aún mas altos en circulación portal para
disminuir la producción hepática de glucosa.

7. Secreción de insulina
en sujetos no diabéticos
SEGUNDA FASE
Mantiene el efecto insulínico.
Niveles mas bajos
por varias horas,
hasta que las glucemias
vuelvan a niveles basales.

8. 8
Perfiles de insulina y glucosa en
Insulina prandial
Glucosa posprandial
personas no diabéticas
Desayuno Comida Cena
Mañana Tarde Noche
75
50
25
0 Insulina basal
Glucosa basal
Insulina
(μU/ml)
Glucosa
(mg/dl)
120
100
80
0

9. Secreción de Insulina
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0

10. La Respuesta de la Insulina a la Glucosa IV en la
Primera Fase se pierde en el paciente con D.M.2
120
Normal Diabetes Tipo 2
100
80
60
40
20
n=9 sin diabetes; n=9 con diabetes tipo 2.
Adaptado de Pfeifer MA et al. Am J Med. 1981;70:579–588.
Con permiso de Excerpta Medica, Inc.
0
–30 0 30 60 90 120
Tiempo, min.
120
100
80
60
40
20
0
–30 0 30 60 90 120
Tiempo, min.
Insulina en Plasma, μU/ml
Insulina en Plasma, μU/ml

11. Consecuencias de la
hiperglucemia
posprandial

12. Consecuencias del incremento en
los niveles de glucosa postprandial en sangre
Haller H. Diabetes Res Clin Pract 1998
Efectos
metabólicos
Estado estable
Ateroesclerosis
y complicaciones tardías
Disfunción
endotelial
Efectos
vasculares
Prediabetes Diabetes Tipo 2
Comida
Normal
contra-regulación
Hiperglucemia
Estrés de las
paredes
vasculares

13. Consecuencias de la hiperglucemia postprandial
 Función
endotelial 
 Lípidos más
agresivos
Alteraciones fisiopatológicas
Ceriello A. Diabetes Metab Res Rev 2000
Temelkova-Kurktschiev T et al. Diabetologica 1998
Esposito K et al. Circulation 2002
Cerello A. Diabetes Care, 2005
Daño vascular con generación de
placas ateroescleróticas
Generación
de radicales
libres
Glucosilación
de proteínas
funcionales
 Actividad HDL 
 Liberación NO 
 Vasodilación 
 Colágenos 
 Generación celular de
Xantoma
 Factores de crecimiento 
 Proliferación de células
musculares vasculares
lisas 
Expresión
de moléculas de
adhesión
 Adhesión de
colesterinas
Liberación de
endotelina
 Función
endotelial 
 Vasoconstricción
GPP 
Citocinas
inflamatorias
 CRP 
 IL-6 
 IL-18 
 TNF- 

14. Consecuencias de la hiperglucemia
postprandial
• Mayor riesgo para desarrollar DM T2
• Incrementa los niveles de HbA1c
• Aumenta el riesgo de mortalidad Cardiovascular
( Macroangiopatía Diabética )

15. Hiperglucemia postprandial y Progresión a
Diabetes Mellitus Tipo 2
• ATG*: Progresión anual a DM2 es del 3% al 11% ...
– Indios Pima 6.1 %
– Hispanos en Colorado 7.3 %
– Indios Sud-Africanos 10.6 %
• En forma general, 1/3 parte de los sujetos con ATG
desarrollan DM T2 y todos los casos de DM2 son
precedidos de ATG.
* Harris MI. Diabetes in America. 2nd Edition NIH 1995; 95:1468

16. Relación entre los niveles de glucemia
postprandial y mortalidad cardiovascular
DECODE
19991
Oceáno Pacífico y
Oceáno Indico
19992
Estudio de
diabetes de
Funagata 19993
Estudio Whitehall,
Paris y Helsinki
19984
Estudio de
Intervención de
Diabetes 19965
Estudio de
Rancho–Bernardo
19986
GPP
Programa de
Corazón en Honolulu
19877
Muerte
CV
1 Grupo de estudio DECODE. Lancet 1999
2 Shaw J et al. Diabetologia 1999
3 Tominaga M et al. Diabetes Care 1999
4 Balkau B et al. Diabetes Care 1998
5 Hanefeld M et al. Diabetologia 1996
6 Barrett-Connor E et al. Diabetes Care 1998
7 Donahue R. Diabetes 1987

17. HbA1c predice enfermedad arterial
Khaw KT et al. Ann Intern Med. 2004;141:413-420.
3.8
1.7
6.4
2.1
8.7
3
10.2
7.3
16.7
9.6
28.4
16.2
21.9
15.7
30
25
20
15
10
5
0
<5.0%
5.0%-
5.4%
5.5%-
5.9%
6.0%-
6.4%
6.5%-
6.9%
>=7.0% DM conocidos
Hombres
Mujeres
Eventos de EAC
(eventos/100 personas)
Concentración de HbA1c •P<0.001 entre todas las
categorías de HbA1c
coronaria en DM tipo 2

18. 2
1,75
1,5
1,25
1
Hiperglucemia postprandial y
Complicaciones Macrovasculares
WHO (2h-CTGO) Marcador de riesgo macrovascular
ECV IAM EVC Todas las causas
Riesgo Relativo
Con diabetes
Hiperglucemia PP
GAA
DECODE study group: Arch Intern Med 161: 397- 404, 2001

19. 200
160
120
80
40
Relación entre valores de glucosa y HbA1c
en sujetos normales, con ATG, y con DM 2
4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0 7.5
240
HbA1c %
Glucosa en mg/dl
Glucosa 2 h postprandial
Glucosa ayuno
Gerich J. Arch Int Med 163(11), 1306. 2003

20. 100
80
60
40
20
0
Contribución de la glucosa en ayunas y
postprandial a la HbA1c en DM 2
Ayunas Posprandial
<7.3 7.3-8.4 8.5-9.2 9.3-10.2 > 10.2
Monnier L et al. Diabetes Care. 2003; 26: 881-885

21. Beneficios del control
de la glucosa
postprandial

22. 100
75
50
25
0
Estilos de vida
“Hábitos de alimentación”
Hiperglucemia postprandial
Glucosa de Ayuno Anormal
Diagnóstico de Diabetes Mellitus Tipo 2
DMT2
Fase Inicial
-12 -10 -8 -6 -2 0 26 10 14
Años desde el diagnóstico
Función del Páncreas (%)
RESERVA PANCREATICA EN DIABETES MELLITUS
TIPO 2
UKPDS 33 Lancet. 1998;332:837-53

23. Beneficios del control de la
Glucosa Postprandial
• 1. Prevención de Diabetes Mellitus tipo 2
• 2. Mejora el control de la Diabetes Mellitus ,
reduciendo los niveles de HbA1c
• 3. Reduce el Riesgo de Enfermedad Cardiovascular
( Macroangiopatía Diabética )

24. DECODE Study Group, Lancet 1999
DECODE
• Una reducción de 36 mg/dl de la glucosa
plasmática a las 2 horas PP puede prevenir la
muerte prematura en personas asintomáticas:
– Personas con cifras 200 mg/dl (164 mg/dl), pudieron
prevenirse el 28.8% muertes
– Personas con cifras 140 mg/dl (104 mg/dl), pudieron
prevenirse el 20.5% muertes

25. Dificultades para lograr el
control de la glucosa
posprandial

26. La Importancia del Control Glucémico
Posprandial: Dificultades
• 1. Las insulinas regulares no logran mimetizar la
secreción pancréatica de la insulina en su primera
fase
• 2. Requieren aplicarse de 20 a 30 minutos antes de
los alimentos
• 3. Presentan mayor variabilidad en su absorción
• 4. Ello, incrementa el riesgo de hiperglucemia
postprandial y de hipoglucemia tardía, al no coincidir
su pico de acción con los incrementos postprandiales
de la glucosa

27. Dificultades para lograr el control de la
Plasma
hiperglucemia postprandial con
75
50
Insulina (μU/mL)
25
4:00
insulina regular
Desayuno Comida Cena
REG REG REG
8:00 12:00 16:00 20:00 24:00 4:00
8:00
Tiempo
= administración de Insulina

28. La Importancia del Control Glucémico
Posprandial: Dificultades
• 5. Los fármacos por vía oral (Inhibidores de las alfa-glucosidas
y Meglitinidas), reducen entre 50-60 mg/dL la hiperglucemia
postprandial y los niveles de HbA1c en 0.5 a 0.9 %
• 6. Efectos adversos mayores al incrementar la dosis de estos
medicamentos
• 7. Aumento en los costos con las combinaciones por vía oral
• 8. Menor adherencia con mayor cantidad de fármacos
• Un paciente con excursiones importantes de glucosa
postprandial y niveles de HbA1c mayores de 8 %, difícilmente
logrará las metas propuestas con fármacos por vía oral

29. Recursos actuales para el
control de la glucosa
posprandial:
Alcances y Limitaciones

30. Recursos para el control de la
hiperglucemia posprandial
• 1. Fármacos por vía oral
– Inhibidores de las Alfa Glucosidasas
– Inhibidores de la DPP-4
– Meglitinidas
• 2. Uso de Insulinas
– Insulina de acción rápida (regular)
• Por vía subcutánea
• Por vía inhalada
– Análogos de Insulina de acción ultra-rápida
• Insulina Aspart
• Insulina Glulisina
• Insulina Lispro

31. Recursos actuales con la insulina regular y
los análogos de acción ultra-rápida
• Debido a las propiedades de la insulina regular:
– Inicio de acción lento con la inyección subcutánea
– Requiere ser administrada 30–45 minutos antes de la comida
– Riesgo elevado de hipoglucemia si la comida se retrasa
• Análogos de Insulina de Acción Ultra-rápida:
Aspart, Glulisina, Lispro
– Se pueden administrar antes o después* de los alimentos
– Disminuyen las excursiones postprandiales de glucosa en
pacientes con DM1 y DM2
– Menor incidencia de hipoglucemias que con las insulinas
regulares
– Menor aumento de peso con el control de la glucosa
*Inmediatamente después para Aspart y Lispro,
Hasta 20 minutos después para Glulisina (Garg SK, et al. Endocr Pract 2005;11:11–7)

32. Acciones Biológicas de la Insulina
Vasodilatación Cardioprotección
Otras Acciones Vasculares
Antiapoptosis
Inhibición Plaquetaria
Antioxidante Antiinflamatorio Antitrombótico Profibrinolítico Antiaterosclerótico
Circulation 2005;111:1448-1454

33. La Hiperglucemia Postprandial
• 1. También es importante para el control metabólico
y participa en el aumento de la hemoglobina HbA1c
• 2. Constituye un factor de riesgo cardiovascular
independiente
• 3. Su control reduce los niveles de HbA1c y por lo
tanto el riesgo de macro-angiopatía diabética
• 4. Los análogos de insulina ultra-rápida son los de
mayor impacto favorable para el control de la
hiperglucemia postprandial

34. La hiperglucemia postprandial
• 5. En pacientes con glucosa de ayuno en limites
normales y con niveles de HbA1c elevados, debe
iniciarse tratamiento para corregir la hiperglucemia
postprandial
• 6. Por lo tanto, el monitoreo de la glucosa
postprandial también es un instrumento de utilidad
para ajustar tratamientos en pacientes que no
logran las metas propuestas en HbA1c

35. Combinación análoga óptima
Régimen Basal-Bolo
Para los pacientes con DM1 y DM2

36. Objetivos
• Definir el régimen Basal-Bolo
• Discutir este régimen en pacientes con
DM tipo 1 y tipo 2

37. Control Metabólico Adecuado en
DM2 2014
Parámetro Sanos AACE3 ADA/
EASD4
IDF5
HbA1c
* (%) <6.01 6.5 <6.5 <6.5
GPA
mg/dL
<100 <100 70−100 <100
Glucosa
postprandial
mg/dL
<140 <140 <180 <135
*DCCT aligned; a1–2 hours postprandial
1. American Diabetes Association. Diabetes Care 2007;29(Suppl 1):S4–S42
2. American Diabetes Association. Diabetes Care 2007>;29(Suppl 1):S43–S48
3. American Association of Clinical Endocrinologists. Endocr Pract 2002;8(Suppl 1):40–82
4. Nathan D et al. Diabetologia 2006;49;1711–1721
5. International Diabetes Federation. Global Guideline for Type 2 Diabetes. Brussels: IDF, 2005. http://www.idf.org/webdata/docs/IDF%20GGT2D.pdf

38. Estrategias Tratamiento en DM T2
Insulina Basal
Tratamiento Combinado
Metformin
Cambios al Estilo de Vida (Dieta y Ejercicio)
A1c 6.0 % 7.0 % 8.0 % 9.0 % 10.0 % > 11.0%
Inhb. DPP-4
Inhb. -gluc.
Insulina
Meglitinidas
SUs
TZDs
Inhb. DPP-4
Inhb. -gluc.
Insulina
Meglitinidas
SUs
TZDs
Insulina Basal Bolo

39. TIEMPO DE ACCIÓN DE LA
INSULINA
Desayuno
Cena
75
Comida
50
25
0 Insulina Basal
7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9
7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9
139
100
70
0
Glucosa Basal
Tiempo del día

40. LIBERACIÓN DE INSULINA
Insulina Plasmática
Insulina Preformada
0 10 20 30 40 50 60
Minutos
INGRESO DE ALIMENTOS
Insulina Sintetizada
Nuevamente

41. Niveles de glucosa e insulina en sangre por 24
hrs en sujetos SIN diabetes
100
20
0
144
108
72
36
0
Desayuno Comida Cena
0800 1200 1800 2000
Tiempo
(Horas)
Glucosa en sangre (mg/dL)
Insulina en plasma (mU/l)
Glucosa en sangre (mg/dL)
Insulina en plasma (mU/l)

42. • Una terapia ideal de reemplazo mimetiza
la secreción fisiológica de insulina tan
cerca como sea posible
• El objetivo es alcanzar normoglucemia
sin inducir episodios hipoglucémicos.

43. El régimen Basal-Bolo
Permite un control independiente de los niveles de
GA y GPP
 Utiliza combinación de insulinas de larga
y corta duración (inyectada de manera
separada) que mimetiza la secreción
fisiológica de insulina y proporcionan control
glucémico Total

44. El régimen Basal-Bolo
• La evidencia: reduce el riesgo de
complicaciones microvasculares a corto
plazo y el riesgo cardiovascular a largo
plazo para los pacientes con DM1 y con
DM2

45. El régimen Basal-Bolo
En DM1 y DM2, permite alcanzar los objetivos
glucémicos
 Acercamiento más flexible a las metas
tratamiento
 Las premezclas NO permiten ajustes exactos
de la dosis de insulina de manera
independiente GA y la GPP, esenciales
para el control óptimo de la glucemia

46. El régimen Basal-Bolo
• Las Premezclas contienen un cociente fijo
de insulinas de larga y de corta duración.
Difícil la titulación de manera separada

47. Terapia de reemplazo TOTAL de insulina
Régimen de insulina basal–bolo
Insulina (mU/L)
45
30
15
0
Desayuno Almuerzo Cena Insulina Fisiológica
Insulina basal ideal
Insulina prandial ideal
06:00 12:00 18:00 24:00
06:00
Tiempo
Figura adaptada de Kruszynska YT, et al. Diabetologia 1987;30:16–21

48. La Combinación Perfecta
En el ”Esquema Basal-Bolo”

49. Insulinas
De acción Ultrarrápida
• Lispro (Humalog)
• Aspart (Novorapid)
• Glulisina (Shorant)
De Acción Rápida
• Regular o Cristalina (R)
De Ación Intermedia
• NPH (Isofánica, con Protamina) (N)
• Lenta (Suspensión de Zinc) (L)
De Larga Duración
• Ultralenta (Suspensión con mas Zinc)
• Insulina Glargina (Lantus)
• Insulina Detemir (Levemir)
Análogo
Análogo
Análogo
Análogo
Análogo

50. Tiempos de acción
4 8 12 16 20 24 28 32 36
2 6 10 14 18 22 26 30 34
0
Acción ultrarápida
• Insulina Lispro
• Insulina Aspart
Acción rápida
• Regular
Acción intermedia
• NPH
• “Lenta” (Lente)
Acción prolongada
• Ultralenta
• Ultralarga
Glargina y Detemir

51. ¿ Cuales son las mejores insulinas
para el régimen Basal-Bolo ?
• Insulina basal ideal con un perfil sin picos y
duración prolongada que mimetice la insulina
interprandial y nocturna
• Insulina prandial ideal con un inicio de acción
rápido y una duración de acción corta que
mimetice la secreción fisiológica prandial de la
insulina

52. ESQUEMA DE INSULINAS DE ACCIÓN INTERMEDIA
Reg
Reg
NPH
NPH
MÁS REGULAR O LISPRO
B L S HS B
Insulin Effect
Meals
NPH
Reg
NPH NPH
L S B
D A C C D
Efecto de las insulinas
Alimentos
NPH
Reg
D C
Efecto de las insulinas
Alimentos
Esquema mixto
Regular/NPH Lispro, aspart/NPH

53. ESQUEMAS DE INSULINAS BASAL MÁS RÁPIDA O
Reg
Reg
NPH
Reg
B L S HS B
Insulin Effect
Meals
NPH
Reg
D C C C
Efecto de las insulinas
Alimentos
D C
Efecto de las insulinas
Alimentos
ULTRA RÁPIDA
Esquema mixto
Regular/ Intermedia NPH Glulis,Lispro, Aspart/ Glargina
Glargina

54. Las insulinas: basal, prandial y premezclada tienen distintos perfiles de
acción
Insulina basal
Reduce la hiperglucemia en
ayuno
Acción prolongada
Se inyecta en la mañana y/o en
la tarde
Insulina prandial
Reduce la hiperglucemia
postprandial
Acción corta
Se inyecta con los alimentos
Insulina premezclada
Reduce la hiperglucemia en ayuno
y postprandial
Acción prolongada bifásica
Se inyecta con los alimentos
0 4 8 12 16 20 24
Horas después de la dosis
Nivel de insulina
0 4 8 12 16 20 24
Horas después de la dosis
Nivel de insulina
0 4 8 12 16 20 24
Horas después de la dosis
Nivel de insulina
1. Rave K y cols. Diabetes Care 2006;29:1812–7.
2. Becker RHA y cols. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2005;113:435–43.

55. 55
Características de la insulina prandial
Acción ultrarápida
(aspart, lispro, glulisina)
Adaptado de Hirsch IB, N Engl J Med 2005;352:174-83.
Acción rápida
(Insulina humana regular)
Inicio 5 - 15 minutos 30 - 60 minutos
Pico 30 - 90 minutos 2 - 3 horas
Duración 4 - 6 horas 8 - 10 horas

56. Características de la insulina prandial
INSULINAS ULTRARAPIDAS
Glulisina, Lispro, Aspart
INSULINA RAPIDA
Regular convencional

57. 57
Los análogos de insulina de acción rápida reducen el riesgo
de hiperglucemia PP y de hipoglucemia tardía
Comida
Tiempo después de la inyección de insulina o de la ingestión de alimento (horas)
80
60
40
GSPP=glucosa sanguínea post-prandial PP = post-prandial
Bolli GB, Av Diabetol 2007;23:326–32.
Menor riesgo de hipoglucemia
postprandial tardía
Insulina libre en plasma (μU/mL)
Mejor control
de la GPP
0
20
0 2 4 6 8 10 12
Insulina
subcutánea
Valores normales postprandiales
Insulina humana regular (IHR)
Insulina lispro, insulina aspart,
o insulina glulisina

58. El régimen Basal-Bolo,
un requerimiento
para los pacientes con DM1

59. Razonamiento para el régimen
Basal-Bolo en pacientes con DM 1
• Los pacientes con DM tipo 1 con pérdida total
del funcionamiento de las células beta:
deficiencia absoluta de insulina

60. Razonamiento para el régimen
Basal-Bolo en pacientes con DM 1
• Por lo tanto la glucemia en ayuno y posprandial
aumentadas, es necesario aplicar insulina
basal y prandial exógena, para mantener
CONTROL GLUCEMICO TOTAL

61. ¿ Y el uso de las rápidas para
los pacientes con DM2 ?

62. Pacientes con DM tipo 2
• Pacientes con niveles de HbA1c>7%
• Con valores de HbA1c<8.4%, más de 50% del
descontrol glucémico se debe a la hiperglucemia
posprandial
• Un régimen escalonado `basal-prandial¨ puede ser más
aceptable para sujetos con DM Tipo 2

63. La Pérdida de la primera fase de
secreción de insulina, principal
anomalía en la diabetes tipo 2,
genera peligrosos picos de
glucosa

64. Efecto del estado posprandial sobre
la pared vascular
Alimento
Hiperglucemia
Hiperlipidemia
Estrés oxidativo
Glicación
Activación de la PKC
Estrés de la
pared endotelial
Adaptado de Haller H. Diab Res Clin Pract 1998;40:S43–S49.
Aterosclerosis

65. La estrategia Basal Plus se establece
Progresivamente
Monoterapia o
Combinación ADO
Dieta y
Ejercicio
Insulina Basal
Una vez al día
Basal Plus
1bolo prandial
para el pico
más alto
Basal Plus
2 bolosprandial
para los picos
Más altos
Basal−Bolus
Basal +
3 bolos prandiales
HbA1c
Descontrolada
HbA1cdescontrolada, FBG en meta
PPBG >160 mg/dl
Tiempo

66. ¿Qué pacientes son candidatos
convenientes a un régimen bolo-basal
• Todos los pacientes con DM tipo 1
• Pacientes con DM tipo 2 por los cuales se suprime
definitivamente la secreción de insulina
• Pacientes con DM tipo 2 que requieren un régimen
completamente intensivo para alcanzar un control
glucémico adecuado
• Pacientes con DM2 que no alcanzan un control
glucémico con las premezclas