Este documento presenta información sobre la patogenia de la hiperglicemia en la diabetes, nuevos fármacos para el tratamiento de la diabetes, y posibles blancos terapéuticos futuros. Se discuten los mecanismos por los cuales varios agonistas de receptores como GPR40, GPR119 y antagonistas del receptor de glucagón pueden mejorar el control glucémico. También se presentan datos de estudios sobre el uso de antiinflamatorios como el salsalato para tratar la diabetes.

1. Dr. Q. Raúl Caminos T.
Endocrinólogo.
“6ta Conferencia Científica Anual sobre Sindrome Metabólico”
Ciudad de Mexico, Agosto 2014

2. Patogenia de la Hiperglicemia en Diabetes
Secreción aumentada de Glucagon Secreción Inadecuada de Insulina
a b
Disfunción de
Neurotransmisores
Producción
disminuida
de GLP-1 y
GIP
Captación de
glucosa disminuida
Incremento de la
lipolisis y menor
captación de Glucosa
Producción
aumentada de
Glucosa por
glucogenolisis
Reabsorción de glucosa aumentada
IL-1
FNTα
NFkB

3. Ranolz
Ant. Glu
GPR40
GPR119
Ant. IL-1
I. SGLT2
Bromocri
Liraglut.
Medicamentos usados en Diabéticos
Colesevelan
Inh. DPP-IV
Pramlintide
Exenatide
Insulina ultrarápida
Inh. α-Glucosidasa
Insulina humana
Metformina
Sulfonilureas
Insulina Lenta
Insulina Bovina/Porcina
1922 1950 1982-5 1995 1996 2001 2003 2005 2007 2009 2011

5. TAK-875, Agonista oral de GPR40, mejora la
Glicemia en ayunas y postprandial en DM-2
n: 65 pacientes Duración: 2 semanas
PBO
TAK-875
100 mg
TAK-875
400 mg
n 21 22 22
OGTT FPG, mg/dL 2,0 ±24.2 -59,0 ±31.7* -85,0 ±52.8*
FPG, mg/dL 0,0 ±31.7* -33,9 ±18,0* -45,6 ±19.55*
PG, 120 min. , mg/dL - * *
AUC 3 h. Insulina - ** **
*p<0.001, **p<0.05 vs PBO
Araki, T. et al.: ADA 2011. P-312
Pacientes fallando con Metf.
a) Placebo
b) Dosis variadas TAK-875
c) Glimepirida
Viswanathan, M, T. et al.:
ADA 2011. LBOR 134
30 Placebo
25
20
15
10
5
0
-5
-10
TAK-875, 25 mg
TAK-875, 50 mg
TAK-875, 100 mg
TAK-875, 200 mg
Glimepirida
HOMA-β

6. Mecanismo de Acción de los
Agonistas orales de GPR40

7. PSN821, Agonista del GPR119,
disminuye glucosa e ingesta energética
Tres cohortes con dos dosis diarias por 14 días de PSN821: a) 250mg como
monoterapia [n=7], b) 250mg + Metformina [n=6], c) 500mg + Met [n=7])
y placebo [n=5].
Se observaron cambios en la Glucosa en ayunas que fueron aparentes en
todos los grupos de ↑Secreción tratamiento de Insulina
activo: -↓ 2.0, Vaciamiento -2.3, -2.1 gástrico
mmol/L respectivamente.
↓ Ingesta de
Estimulada por glucosa
↓ Glucagon
alimentos
El grupo placebo -0.7 mmol/L.
Después de las comidas se apreciaron reducciones en la exposición a la glucosa
(Emax, AUC0-5hr, reactive AUC0-5hr), que METABOLISMO fueron mayores DE
en las cohortes de
PROTECCIÓN DE
PÉRDIDA DE
PSN821 que CÉLULAS con placebo. β
PSN821 GLUCOSA 500 mg produjo MEJORADO
reducciones de -40 PESO
% en
ingesta energética a los 14 dias, con pérdidas de peso de -2.4, -1.8, -2.1 kg,
PROGRESIÓN A LA DM
(placebo -1.1 kg).
MÁS LENTA
Goodman, M. et al: ADA 2011. “The Novel GPR119-Receptor Agonist PSN821 Shows Glucose
Lowering and Decreased Energy Intake in Patients with T2DM after 14 Days Treatment”
En el Simposio “Pharmacologic Treatment of Diabetes—Novel Therapies”

8. Agonistas del Receptor de GPR119
[0116-R] Stimulating β-cell replication and improving Islet function by
AR231453, a GPR119 Agonist
[0996-P] Evaluation of GSK1292263, a novel GPR119 Agonist, in
T2DM: Safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamia
of single and multiple doses.
[1001-P] The novel, potent and orally available GPR119 Agonist
AS1790091 enhances insulin secretion and insulin promoters activity.
Preserves β-Cell function, improves Insulin Resistance and reduces
body weight gain in TsDM mice

10. Eficacia y tolerabilidad de MK-0893, Antagonista
del Receptor de Glucagon en DM-2 (P-309)
n: 353 pacientes
Hombres: 51 %
Edad: 52 a
PBO
MK-0893
20 mg
MK-0893
40 mg
MK-0893
60 mg
MK-0893
80 mg
MF 2000
mg
BL FPG,
mg/dL
184 180 192 193 183 186
Δ FPG,
mg/dL
-2 -32* -48* -53* -63* -37*
BL A1C, % 8.3 8.3 8.5 8.4 8.5 8.5
Δ A1C, % 0.5 -0.6* -1.0* -1.1* -1.5* -0.8*
BL LDL-C,
115 116 118 111 113 109
mg/dL
% Δ LDL-C -3 8** 8** 12** 15* 1
*p<0.001 or **p<0.05 vs PBO, BL data are means, change from BL data are LS means
Engel, S. et al: ADA 2011. P-309
Duración: 12 semanas
HbA1c: 8,4 %
Metformina: 1000 mg BID o Placebo
Ruddy, M.: ADA 2011. “Inhibition of Glucagon-Induced
Hyperglycemia Predicts Glucose Lowering Efficacy of a
Glucagon Receptor Antagonist, MK-0893, in T2DM”
En el Simposio “Pharmacologic Treatment of Diabetes
Novel Therapies”
Efectos Adversos:
Aumento de Transaminasas hepáticas
Disminución de Col-HDL
Aumento de la Presión Arterial

12. Colesevelam Disminuye las concentraciones de
glucosa y lípidos en DM-2
Placebo
Colesevelam
(3,75 gr
OD o BID)
26 semanas 16 semanas
Fonseca V. et al: Diabetes, Obesity and Metabolism. 2010;12:384–392

13. Colesevelam adicionado a Metformina para
tratamiento de DM-2: Glicemia en ayunas
Bays H: Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy .2012;5:125–134

14. Colesevelam adicionado a Metformina para
tratamiento de DM-2: HbA1c
Bays H: Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy .2012:5 125–134

16. Tejido adiposo disfuncional en obesos altera
inflamatoriamente la célula b
Imai et al. Trends Endocrinol Metab. 2013;24(7):351-360.

17. Estudios Clínicos usando drogas anti-inflamatorias
para tratar Diabetes Mellitus y Prediabetes

18. Contrarestando la Inflamación con Salsalato para
tratar la Diabetes
N= 70, con TGA, 12 semanas, 58+8 años, IMC= 32+6 Kg/m2
Salsalato, hasta 4 gr. VO OD (3,7+0,5 gr/d)

19. Salsalate mejora el control metabólico en
pacientes con diagnóstico reciente de DM-2
Faghihimani E. et al: Acta Diabetol. 2013 Aug;50(4):537-43

20. Salsalato: Actividad de NF-κB en el tejido adiposo
subcutáneo abdominal basal y a las 12 semanas
Goldfine AB. et al: Diabetologia. 2013;56(4):714-23

21. Estudio aleatorizado, doble ciego, vs placebo de
Diacerein en diabéticos sin control adecuado
• Inhibidor de la
Interleuquina 1-β
• Incrementa la
sensibilidad a la
Insulina
Diacerein
• Potencialmente
protege a la Cel β
• Se evaluó eficacia
y seguridad

22. Estudio aleatorizado, doble ciego, vs placebo de
Diacerein en diabéticos sin control adecuado
• EA comparables
a placebo
0
-0.1
-0.2
-0.3
-0.4
-0.5
-0.6
-0.7
Diacerein Placebo
4 8 12 16 20 24
SEMANAS
Promedio del cambio de
HbA1c (%) Respecto a la basal
Dee Pei, Chien et al: ADA 2011. Junio 27. Presentación Oral 308 OR

23. Efectos de Diacerein sobre secreción de Insulina
y control metabólico en DM-2 de inicio
* Ramos, M. et al: Diabetes Care. 2011; 34:1591–1594

25. La baja actividad dopaminérgica Hipotalámica
afecta el metabolismo de Glucosa y lípidos
Dopamina hipotalámica matutina
Secreción inadecuada por el hipotálamo (HVM, VPN, DMH)
de factores neuroendocrinos
SN Simpático Noerepinefrina Eje Hipotál.-Hipof.-Adrenal
Prolactina Glucagon Leptina Adiponectina
Disfunción de
Células β
DIABETES
MELLITUS
Respuesta de los tejidos a los efectos adversos de estos
factores neuroendocrinos sobre metabolismo y biología
IR postprandial hepática y muscular = Hiperglicemia
Lipogénesis estimulada por Insulina = Hipertrigliceridemia
IR en adipocitos = Ac. Grasos libres

26. Influencia de Agonistas de Dopamina pulsatil sobre
el metabolismo en modelos de DM
• La Dopamina hipotalámica tiene un rol integral en la regulación
Neuroendocrina del metabolismo Gluco/lipídico
• Dopamina hipotalámica se encuentra disminuida en estados de
Resistencia a la Insulina
• La administración pulsada de Agonistas de Dopamina en animales
Mejora las consecuencias de la R. I.
• Esto provee un potencial mecanismo de tratamiento de la R. I. en
DM-2
Gaziano, M.: ADA 2011. “Diabetes Management: From Hibernation to therapeutic intervention”
En el Simposio “The Role of Dopamine in the Brain: Pathophysiology and Treatment

27. Efectos de Mesilato de Bromocriptina QR durante 4
meses en diabéticos tipo 2 con obesidad

28. Efectos de Mesilato de Bromocriptina
sobre GPP e Insulina PP en 24 semanas
Reduce Glicemia postprandial
No aumenta concentraciones de insulina
Scranton, R. et al: Expert Opin. Pharmacother. 2010;11(2):269-279

29. Ocurrencia de puntos finales cardiovasculares
en DM-2 tratados con Bromocriptina vs Placebo
Gaziano E. et al: Diabetes Care .2010;33:1503–1508

30. 0
-0.5
-1
-1.5
-2
-2.5
-3
Medicamentos usados en Diabéticos
Insulina
Sulfonilurea
Metformina
Exenatide
Pramlintide
I. DPP-IV
I. glucosidasa
Colesevelan
Bromocriptina
SGLT-2
Ant. IL-1
Agon. GPR119
Agon. GPR40
Ant. Glucagon
Ranolazine
Ranolz
Ant. Glu
GPR40
GPR119
Ant. IL-1
I. SGLT2
Bromocri
Liraglut.
Colesevelan
Inh. DPP-IV
Pramlintide
Exenatide
Insulina ultrarápida
Inh. α-Glucosidasa
Metformina
Insulina humana
Sulfonilureas
Insulina Lenta
1922 1950 1982-5 1995 1996 2001 2003 2005 2007 2009 2011

32. Blancos terapéuticos seleccionados con
mecanismos de acción en vías de estudio I
COMPUESTO META COMENTARIOS
Betatrophin ↑ Masa de Células β ¿Aumentaría la Insulina?
FOX 01 (Forkhead Box) ↑ Masa de Células β ¿Aumentaría la Insulina?
Antagonist. de r Glucagon
Disminuir el efecto del
Anticuerpos →Glucagon
Glucagon (Postprandial)
Reduciría la concentración
de glucosa
Oxyntomodulin Disminuir el efecto del
Glucagon
Agonista de GLP-1 y de
Glucagon. ↓ de peso
Glucoquinasa ↓Producción hepática de
glucosa
Además induce ↑ de
Insulina en Células β
CPT 1ª (Carnitine Palmitoil
Transferasa)
↓Producción hepática de
glucosa
Bloquea síntesis hepática
de AGL y glucosa
AMP Quinasa ↑ Acción de Insulina Numerosas vías
SIRT 1 (Silent Mating Type
Information Regulator 1)
↑ Acción de Insulina ↑ en ratas la secreción y
sensibilidad a la Insulina

33. Blancos terapéuticos seleccionados con
mecanismos de acción en vías de estudio II
COMPUESTO META COMENTARIOS
PTPN 1 (Protein Tyrosine
Phosphatase Non Recep.1)
↑ Acción de Insulina ↑ en ratas la secreción y
sensibilidad a la Insulina
FGF 21 (Fibroblast Growth
Factor 1)
↑ Acción de Insulina En C. rhessus ↓glicemia,
Col., Trigl. Y peso
IKKβ – NFκβ (Proteina
quimoatrayente de
Monocitos β)
Disminuir inflamación
celular
Disminución comprobada
de HbA1c (Salsalato)
Antagonistas del r-IL-1β
Anticuerpos a IL-1β
Disminuir inflamación
celular
Evitar producción de IL-1β
en Células β
11β-HSD1 ↓Producción de Cortisol ↓ modesta de glicemia
Glucagon + GLP-1 Terapia Coagonista ↑ gasto calórico de GLP-
1 contraresta el ↑ de
glucosa por Glucagon

34. Los tratamientos futuros para la DM-2 estarán
dirigidos a solucionar problemas fisiopatológicos
de la enfermedad
Aquellos agentes que produzcan los menores
efectos adversos serán los preferidos.
La estabilización de la función de las células β
es una de las principales metas a perseguir
Eficacia y accesibilidad (Costo/Beneficio) serán
muy tomados en cuenta

35. Texto