1. NEFROPATIA DIABETICA RAZONES PARA SU TRATAMIENTO DR. ERNESTO GARCIA RUBI

2. La diabetes es una enfermedad vascular Retinopatía diabética ~ 50% Causa principal de ceguera en adultos en edad de trabajo 1 Nefropatía diabética ~ 35% Causa principal de enfermedad renal en etapa terminal 2 Enfermedad cardiovascular ~ 45% Apoplejía Aumento en la mortalidad cardiovascular y apoplejía de 2 a veces 3 Neuropatía diabética ~ 40% Causa principal de amputaciones no traumáticas de las extremidades inferiores 5 8/10 pacientes diabéticos mueren de eventos CV 4 1 Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99–S102. 2 Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94–S98. 3 Kannel WB, et al . Am Heart J 1990; 120:672–676. 4 Gray RP & Yudkin JS. In Textbook of Diabetes 1997. 5 Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S78–S79. Decision Resources., Inc.1999.

3. Índices de transición anual a través de las etapas de ND ND = nefropatía diabética Adler et al . Kidney Int. 2003;63:225-232. No hay nefropatía Microalbuminuria Macroalbuminuria Creatinina plasmática elevada o terapia de reemplazo renal 1.4% (1.3% a 1.5%) 3.0% (2.6% a 3.4%) 4.6% (3.6% a 5.7%) 19.2% (14.0% a 24.4%) MUERTE 2.0% (1.9% a 2.2%) 2.8% (2.5% a 3.2%) 2.3% (1.5% a 3.0%)

4. Mortalidad excesiva con hipertensión y proteinuria en Diabetes de tipo 2 Índice normalizado de mortalidad Estado de hipertensión (H) y proteinuria (P) en diabetes de tipo 2 Wang SL et al. Diabetes Care. 1996;19:305-312. 0 500 1000 P-H- P-H+ P+H- P+H+ P-H- P-H+ P+H- P+H+ Hombres Mujeres

5. Diabetes: La causa más común de la enfermedad renal en etapa terminal Diagnóstico primario en pacientes que comienzan diálisis United States Renal Data System. USRDS 2003 Annual Data Report . June 2003. Glomerulonefritis 18% Otros 12% 1984 1988 1992 1996 2000 2004 2008 0 100 200 300 400 500 600 700 r 2 = 99.8% 243,524 281,355 520,240 No. de pacientes de diálisis (miles) Diabetes 44% Hipertensión 26% Pacientes (n) Proyección IC del 95%

6. Relación entre GFR y Mortalidad y Eventos Cardiovasculares en una Población basada en la Comunidad (n = 1,120,295) Go et al. NEJM 2004;351:1296-1305

7. Riesgo Relativo de CVD y Mortalidad en 3498 MD por Cuartil de Albuminuria (ACR) Gerstein et al. JAMA 2001 RR por Cuartiles de ACR (mg/mmol) (IC del 95%) 1 st 2 nd 3 rd 4 th Variable <0.22 0.22-0.57 0.58-1.62 >1.62 P for trend IM, apoplejía y muerte CV 1 0.85 (0.63-1.14) 1.11 (0.86-1.43) 1.89 (1.52-2.63) <0.001 Toda causa de mortalidad 1 0.86 (0.58-1.28) 1.41 (1.01-1.95) 2.38 (1.80-3.20) <0.001 CHF 1 0.72 (0.32-1.63) 1.83 (0.98-3.43) 3.65 (2.06-6.46) <0.001

8. Factores de riesgo de mortalidad en pacientes con DM de tipo 2 Vigilancia de 9 años N = 328 pacientes; * P < 0.01; † P < 0.05. vWf = factor de von Willebrand; CRP = proteína C-reactiva. Stehouwer et al. Diabetes. 2002;51:1157-1165. RR (IC del 95%) ajustado por factores de riesgo comunes AER Micro 2.36 (1.54-3.63)* Macro 4.74 (2.82-7.96)* vWf 67.9% 1.02 (0.59-1.76) 111.9% 1.89 (1.17-3.08)* CRP 1.9 mg/L 1.80 (1.06-3.08) † 5.5 mg/L 2.92 (1.76-4.85)*

9. Velocidad de la Onda de Pulso (PWV) en DMT2 con y sin AER elevada Smith A et al. 2004; Unpublished data ACR ≥3 mg/mmol ACR< 3mg/mmol Sujeto no. 51 (M 39 F 12) 83 (M 50 F 33) Edad, años 62 (33 -77) 59 (40 -76) Duración de DM, años 10.1 ± 7.1 8.4 ± 5 PWV m/s* 10.9 ± 2.8 9.8 ± 2.3 SBP mmHg* 146 ± 22 132 ± 13 PP mmHg* 68 ± 19 56 ± 11 HbA1c %* 8.4 ± 1.6 7.5 ± 1.6

10. Relación entre SBP y ACR en Pacientes de DMT2 con diferentes grados de AER SBP mmHg 240 220 200 180 160 140 120 100 80 ACR mg/mmol 0.1 1 10 100 Smith et al 2004

11. Factores de crecimiento y citocinas Moléculas de señal intracelular Metabólico Glucosa Glicación avanzada Estrés oxidativo Flujo/presión Renina Angiotensina Glomerulosclerosis diabética Hemodinámico

12. METABÓLICO HEMODINAMIA Mecanismos de Nefropatía Diabética Citocinas TGF-b1 VEGF MCP-1 Receptores de Citocina AT1 Tipo II TGF-b1 Moléculas que Señalan PKC - P38 MAPK Matriz Extracelular Esclerosis Glomerular

14. DSL/ WKY DSH SHR P GC 35 mmHg P GC 55 mmHg P GC 35 mmHg Vasos capilares glomerulares

15. Niveles de presión sistólica en ratas hipertensas y ratas de control (de 12 semanas) Systolic Blood Pressure (mmHg) DSN DSH WKY SHR * * * p<0.05 Gnudi et al Hypertension 2003 0 50 100 150 200 250

16. Expresión de GLUT-1 en la corteza renal de rata DSH DSN WKY SHR Gnudi et al Hypertension 2003

17. GLUT-1 GLUT-1 La expresión de la proteína de GLUT-1 está sobrerregulada en los glomérulos aislados de ratas Dahl hipertensas y sensibles a la sal * Gnudi et al Hypertension 2003 0 0.4 0.8 1.2 1.6 2 DSN DSH 0 0.4 0.8 1.2 1.6 2 WKY SHR

18. % de cambio % de cambio TGF- β 1 TGF- β 1 WKY SHR DSN DSH * La expresión de la proteína TGF β -1 está sobrerregulada en los glomérulos aislados de ratas Dahl sensibles a la sal e hipertensas Gnudi et al Hypertension 2003 0 50 100 150 200 250 300 350 WKY SHR 0 50 100 150 200 250 300 350 DSN DSH

20. El elongación induce GLUT1 y el transporte basal de glucosa en células mesangiales humanas Gnudi et al Hypertension 2003

21. ERK1/2 C-jun SAPK/JNK1-2 P38-MAPK TCF/Elk-1 C-fos ATF2 AP-1 TGF  1 glucosa hexosaminas glucosa GFAT Glut1 núcleo PKC Especies de oxígeno reactivo Sorbitol Diacilglicerol PKC Burt et.al. Diabetologia 2003 La activación de HBP induce TGF β1 a través de PKC y P38-MAPK

23. ELONGACIÓN E INFLAMACIÓN

25. 0 50 100 150 Número de células migradas estirada + MCP-1 ab El elongación induce la quimiotaxis de los monocitos en las células humanas mesangiales a través de MCP-1 * * p<0.01 no estirada no estirada + MCP-1 ab estirada Gruden G et al submitted

26. El elongación favorece la unión de NF  B DNA 1) Sólo sonda de NF  B marcado (no hay extracto nuclear 2) Extracto nuclear no provocado por elongación + sonda de NF  B 3) Extracto nuclear por elongación + sonda de NF  B 4) control (exceso de sonda de NF  B no marcada) EMSA: ensayo del cambio de movilidad electroforética 1 2 3 4 NF  B Inespecífico +p50 +p65 Ab Ab NS S Cambio exagerado Gruden G et al submitted

27. Niveles de la proteína MCP-1 (número de veces de aumento) SN50: inhibidor muy específico de NF  B (1 µM) La inhibición de NF  B impide la producción de MCP-1 inducida por elongación en las células mesangiales humanas * p<0.05 0 0.5 1 1.5 2 2.5 ninguna elong. Elong. Elong. + SN50 ninguna elong. + SN50 * Gruden G et al submitted

28. La Estrategia Terapéutica: Clásico y Moderno

29. RENAAL: Meta Final Primaria Compuesta RENAAL = Reducción de las Metas en NIDDM con Losartan, un antagonista de la angiotensina II; Brenner BM et al. N Engl J Med. 2001;345:861-869. ESRD o Muerte Duplicación de la Creatinina Sérica 0 12 24 36 48 Meses 0 10 20 30 % Con Eventos P = 0.006 RR 25% 751 692 583 329 52 52 52 52 52 52 762 689 554 295 36 P (+CT) L (+CT) ESRD 751 714 625 375 69 L (+CT) 0 12 24 36 48 Meses % Con Eventos 762 715 610 347 42 P (+CT) P = 0.002 RR 28% Placebo Losartan P (+CT) L (+CT) 0 12 24 36 48 Meses 0 10 20 30 40 50 % Con Evento P = 0.010 RR 20% 751 714 625 375 69 762 715 610 347 42 Placebo Losartan Placebo Losartan 0 10 20 30

30. RENAAL: Cambio del nivel basal en Proteinuria * *La proteinuria es medida como el cociente de albúmina:creatinina en orina a partir de la primera micción . Brenner BM et al. N Engl J Med . 2001;345:861-869. 0 12 24 36 48 Meses Mediana del % de cambio -60 -40 -20 0 20 40 751 661 558 438 167 L (+CT) P (+CT) 762 632 529 390 130 P = 0.0001 35% de reducción general Placebo Losartan

31. RENAAL: Contribución de SBP basal o proteinuria a ESRD en la nefropatía diabética <140 140–151 151–165 >165 <0.5 >2.5 1.25–2..5 0.5–1.2 Cuartiles basales de proteinuria (g/g) Cuartiles de las SBP basales (mm Hg) Proporción de riesgo 15.4 5.5 2.4 1.4 13.2 6.7 1.8 1.0 15.7 2.0 1.6 0.9 17.1 3.6 1.1 1.0 0 5 10 15 20 No publicado

32. RENAAL: Proteinuria basal como una determinante de eventos renales en la DMT2 De Zeeuw et al. Kidney Int. 2004; 65: 2309 – 20 Meta Compuesta ESRD 0 12 24 36 48 Mes 0 20 40 60 80 100 % con meta renal  3.0 g/24h <1.5 g/24h 0 12 24 36 48 Mes 0 20 40 60 80 100 % con meta de ESRD  3.0 g/24h <1.5 g/24h

33. RENAAL: Respuesta basal antiproteinúrica vs. Riesgo renal Reducción de albuminuria (%) -90 -25 0 25 50 72 Reducción de albuminuria (%) 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Índice de riesgo -90 -25 0 25 50 72 Meta Renal ESRD 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 De Zeeuw et al. Kidney Int. 2004; 65: 2309 – 20

34. La presión sanguínea y las respuestas proteinúricas ante una dosis en aumento de ACE-Is % de reducción vs. Control -80 -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 5 mg 10 mg 15 mg 20 mg Dosis de Lisinopril (mg) MAP Proteína en orina Adapted from Palla R et al. Int J Clin Pharmacol Res. 1994;14:35-43.

35. Estudio de Steno 2: La terapia intensiva reduce el riesgo relativo de la enfermedad microvascular en pacientes con DM de tipo 2 y microalbuminuria: vigilancia de 7.8 años Variable Riesgo Relativo (IC del 95%) Valor de P Nefropatía 0.39 (0.17-0.87) 0.003 Retinopatía 0.42 (0.21-0.86) 0.02 Neuropatía 0.37 (0.18-0.79) 0.002 autonómica Neuropatía 1.09 (0.54-2.22) 0.66 periférica 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Mejor terapia intensiva Mejor terapia común Gaede P et al. N Engl J Med. 2003;348:383-393.

36. Steno 2: La terapia intensiva reduce la morbilidad y mortalidad por CVD Meses de vigilancia Meta compuesta = Muerte por causas CV, IM no fatal, injerto de derivación de las arterias coronarias, Intervención percutánea coronaria, apoplejía no fatal, amputación, o cirugía en una enfermedad de arterias ateroscleróticas periféricas. Gaede P et al. N Engl J Med. 2003;348:383-393. Meta Primaria Compuesta (%) 0 0 36 12 96 60 48 84 72 24 60 30 40 20 10 50 Terapia intensiva Terapia común Índice de riesgo = 0.47 (IC del 95% 0.24 a 0.73; P = 0.008)

37. Landmark ACE Inhibitor Trials in Diabetics Lewis EJ, et al. N Engl J Med. 1993;329(20):1456-1462. Lebovitz HE, et al. Kidney Int. 1994;45(suppl45):S150-S155. Estacio RO, et al. Diabetes Care. 2000;23(suppl2):B54-B64. ABCD = Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes Trial www.hypertensiononline.org Study Drug N Dosing Study years Endpoint P-value Lewis Captopril 409 25 mg tid ~ 3 Doubling of serum creatinine P=0.007 Lebovitz Enalapril 165 5-40 mg qd ~ 3 Correlation of MAP w/ rate of change in GFR P=0.026 ABCD Trial Enalapril 470 5-40 mg qd 5 24-hr creatinine clearance NS

38. ACE-I Is More Renoprotective Than Conventional Therapy in Type 1 Diabetes % with doubling of baseline creatinine 100 75 50 25 0 0 1 2 3 4 Baseline creatinine > 1.5 mg/dL Captopril n=207 Placebo n=202 P<.001 Lewis EJ, et al. N Engl J Med. 1993;329(20):1456-1462. Years of follow-up www.hypertensiononline.org

39. ACE-I Is More Renoprotective than Conventional Therapy in Type 1 Diabetes % change in proteinuria 40 20 0 -20 -40 -60 Captopril Placebo P<.001 Decrease in mean arterial pressure (mmHg) 2 0 2 -4 -6 -8 Captopril Placebo NS Lewis EJ, et al. N Engl J Med. 1993;329(20):1456-1462. www.hypertensiononline.org

40. Relationship of Achieved Mean Arterial Pressure to Parameters of Renal Function in Type 1 Diabetes Note: Values expressed as mean + SD. Data based on achieved blood pressures, not randomized blood pressure goals. *Mean of all pressure readings observed during the trial for each patient. † P < 0.05 when < 92 group is compared with these patients with MAP > 92.1 mmHg. Lewis JB, et al. Am J Kidney Dis. 1999;34(5):809-817. www.hypertensiononline.org Mean arterial pressure (mmHg)* n Final total proteinuria (mg/24h) Serum creatinine (mg/dL) GFR (mL/min) # patients with final proteinuria <500 mg/24h < 92 47 1,073 + 1,535† (418) +0.14 † -5.2 † 27 92.1 –99.9 41 1,830 + 1,701 (1,798) +0.38 -6.2 11 100–107 32 4,249 + 4,754 (2,659) +0.38 -11.6 2  107.1 6 4,882 + 2,878 (5,825) +0.92 -11.0 0

41. Impact of ACE-I on BP and GFR: Acute and Chronic Effects *P<0.05 compared to baseline Bakris GL, Weir MR. Arch Intern Med. 2000;160(5):685-93. ©American Medical Association GFR ml/min/1.73m 2 * * * * * www.hypertensiononline.org

42. ARB (Losartan) Reduces Urinary Albumin and TGF-  1 in Type 2 Diabetes with Microalbuminuria Esmatjes E, et al. Nephrol Dial Transplant. 2001;16(Suppl1):90-93. 160 140 130 120 24-hour Systolic BP P <0.01 vs baseline mmHg 4 Weeks 90 80 70 60 24-hour Diastolic BP P <0.03 vs baseline Baseline 8 Weeks mmHg 50 Urinary Albumin Excretion P<0 .01 vs baseline 100 90 80 70 60 mcg/min 6 5 4 3 2 1 TGF-  P<0 .005 vs baseline Baseline 4 Weeks 8 Weeks ng/mL www.hypertensiononline.org

43. Landmark Trials in Diabetics and Non-Diabetics with ESRD/Death as an Endpoint Lewis EJ, et al. N Engl J Med. 1993;329(20):1456-1462. Maschio G, et al. N Engl J Med. 1996;334(15):939-945. The GISEN Group. Lancet. 1997;349:1857–1863. www.hypertensiononline.org Trial Year Endpoint significance Achieved BP Captopril 1993 P=0.007 141/82 AIPRI 1996 P<0.001 139/82 REIN 1997 P=0.03 142/84 RENAAL 2001 P=0.01 142/77 IDNT 2001 results pending results pending

44. Landmark Renal Trials in Non-Diabetics with ACE Inhibitors AIPRI = ACE Inhibition in Progressive Renal Insufficiency Study REIN = Ramipril Efficacy In Nephropathy Study Maschio G, et al. N Engl J Med. 1996;334(15):939-945. The GISEN Group. Lancet. 1997;349:1857-1863. www.hypertensiononline.org Study Drug Dosing Survival Benefit Study Duration AIPRI Benazepril 10-20 mg qd P<0.001 ~ 3.0 years REIN Ramipril 5-10 mg qd P=0.03 ~ 3.5 years

45. AIPRI: Baseline Prognostic Factors and Reduction of Risk for Progressive Renal Insufficiency with ACE-I ≤ 1gm >1 to <3gm ≥ 3gm 24-Hr Urine Protein Excretion >45 ml/min ≤ 45 ml/min Creatinine Clearance 71% 46% 31% 53% 66% Maschio G, et al. N Engl J Med. 1996;334(15):939-945. www.hypertensiononline.org

46. REIN Study: ACE Inhibition in Proteinuric Non-Diabetic Nephropathy 0 6 12 18 24 30 36 100 80 60 40 20 0 Ramipril Placebo P=0.02 The GISEN Group. Lancet. 1997;349:1857–1863. % of patients without combined endpoint* *Combined endpoint = doubling of baseline serum creatinine concentration or end stage renal failure www.hypertensiononline.org Baseline SBP ∆ SBP Baseline DBP ∆ DBP Ramipril 149.8 -5.8 mmHg 92.4 -4.2 mmHg Placebo 148.0 -3.4 mmHg 91.3 -3.4 mmHg

47. REIN Study: ACE Inhibition in Proteinuric Non-Diabetic Nephropathy The GISEN Group. Lancet. 1997;349:1857–1863. www.hypertensiononline.org Mean rate of GFR decline (mL/min/month) 1.6 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 Baseline urinary protein excretion (g/24 h) n = 61 3–4.5 n = 36 4.5–7.0 n = 20  7.0 % pts with doubling of baseline Cr or ESRD 70 60 50 40 30 20 10 0 Baseline urinary protein excretion (g/24 h) n = 87 3–4.5 n = 48 4.5–7.0 n = 31  7.0 Placebo Ramipril

48. REIN Study: Ramipril Group Median Change in Urinary Protein Excretion % change in urinary protein excretion Months The GISEN Group. Lancet. 1997;349:1857–1863. www.hypertensiononline.org

49. ACE-I Provides Greater Renoprotection Than Non-ACE-I in Patients with Diabetic and Non-Diabetic Nephropathy www.hypertensiononline.org Study Year Conclusions about ACE inhibitors (ACE-I) Bjork et al 1992 ACE-I reduced both the rate of decline in GFR and the amount of albuminuria. Lewis et al 1993 In Type I diabetics, ACE-I reduced proteinuria, risk of doubling serum creatinine, and risk of ESRD+Death. But, ESRD alone was not reduced. REIN 1997 In non-diabetics, ACE-I reduced proteinuria, risk of doubling serum creatinine, and risk of ESRD+Death. But, ESRD alone was not reduced. MicroHOPE 2000 ACE-I reduced progression of proteinuria from normoalbuminuria to microalbuminuria and from microalbuminuria to macroalbuminuria. AASK 2001 ACE-I was superior to amlodipine in reducing proteinuria among non-diabetic African Americans with hypertension and kidney disease.

50. HOPE TRIAL: Independent Predictive Variables for Combined Endpoints of CV Death, MI, and Stroke Mann JFE, et al. Ann Intern Med. 2001;134(8):629-636. www.hypertensiononline.org Variable Hazard Ratio Microalbuminuria 1.59 Creatinine > 1.4 mg/dL 1.40 CAD 1.51 PVD 1.49 Diabetes Mellitus 1.42 Male 1.20 Age 1.03 Waist-Hip Ratio 1.13

51. HOPE Trial: Main Outcomes and Serum Creatinine <1.4 mg/dL All Patients Placebo Events per 1000 Person-Years, n Primary Outcome* Myocardial Infarction* Cardiovascular Death* All Death* > 1.4 mg/dL <1.4 mg/dL > 1.4 mg/dL <1.4 mg/dL > 1.4 mg/dL <1.4 mg/dL > 1.4 mg/dL Ramipril Mann JFE, et al. Ann Intern Med. 2001;134(8):629-636. Reprinted by permission, ACP-ASIM. *p=<0.001 www.hypertensiononline.org

52. HOPE Trial: Primary Outcomes and Serum Creatinine <1.4 mg/dL Placebo Ramipril Events per 1000 Person-Years, n Diabetic Patients Hypertensive Patients Non-Diabetic Patients Normotensive Patients > 1.4 mg/dL <1.4 mg/dL > 1.4 mg/dL <1.4 mg/dL > 1.4 mg/dL <1.4 mg/dL > 1.4 mg/dL Mann JFE, et al. Ann Intern Med. 2001;134(8):629-636. Reprinted by permission, ACP-ASIM. www.hypertensiononline.org

54. Mean Changes in Albuminuria and Mean Arterial Pressure (MAP) in Studies of Patients with HTN and Proteinuria N=173 N=121 N=111 N=723 Nifedipine Other Dihydropyridine CCBs Diltiazem & Verapamil CCBs All ACE Inhibitors Kloke H, et al. Kidney Int. 1998;53:1559-1573. www.hypertensiononline.org

55. ACE-I + Verapamil: Additive Reduction of Proteinuria in Type 2 Diabetes at 1 Year Trandolapril (5.5 mg/d) Verapamil (315 mg/d) Trandolapril (2.9 mg/d) + Verapamil (219 mg/d) * Bakris GL, et al. Kidney Int. 1998;54:1283-1289. Reprinted by permission, Blackwell Science, Inc. -33% -27% -62% *p <0.001 combination vs either monotherapy Percent reduction n=12 n=11 n=14 www.hypertensiononline.org

56. Nuevas Oportunidades Terapéuticas: Tratamiento de la causa original

57. El síndrome metabólico: Una red de factores escleróticos Adapted from McFarlane S, et al . J Clin Endocrinol Metab . 2001; 86:713–718 . Enfermedad Microvascular Factores genéticos Factores ambientales Resistencia a la Insulina Hiperglicemia/IGT Dislipidemia Hipertensión Disfunción endotelial/ Microalbuminuria Hipofibrinólisis Inflamación

59. Glucosa en Sangre 0 5 10 15 20 25 30 35 basal 1 3 9 meses Glucosa Sanguínea mM Diabético Diabético + RSG Control Control + RSG

60. Presión Sanguínea 1 mes DBP 0 50 100 150 200 SBP 0 50 100 150 200 0 50 100 150 200 3 meses 9 meses mmHg mmHg mmHg Diabético Diabético Control Control RSG RSG

61. 0 1 10 100 Diabético Diabético + RSG Control Control + RSG Rosiglitazona impide la albuminuria en ratas diabéticas con Estreptozotocina p<0.05 * Albuminuria (mg/24 horas ) 1 mes 3 meses 9 meses

62. Diabético Diabético + RSG Control Rosiglitazona impide la infiltración glomerular de macrófagos a los 9 meses Control + RSG Setti G et al, ADA 2004 # 837-P

63. Rosiglitazona impide la quimiotaxis de monocitos inducida por elongación en células mesangiales humanas Niveles de Proteína de MCP-1 (número de veces de aumento) Número de células migradas 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 sin elong elong sin elong + RSG elong + RSG sin elong elong sin elong + RSG elong + RSG * p < 0.05 ** p < 0.01 Gruden G et al submitted 0 50 100 150 200 250

64. sin elong elong sin elong elong + rosiglitazona Unión de ADN de NFkB (# de veces de cambio) SE E SE+R S+R * Rosiglitazona Impide la Unión del ADN de NFkB Inducida por la Elongación *p< 0.03 SE: sin elongación E: elongación R: rosiglitazona Gruden G et al submitted 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4

66. Rosiglitazona Agregada a Metformina: Efecto en la Presión Diastólica Media de la presión diastólica ambulatoria de 24 horas GLI + MET N = 87 Media Basal 78.5 mm Hg RSG + MET N = 94 Media Basal 79.7 mm Hg Efecto ajustado por tratamiento  Cambio respecto el valor basal (mmHg)  =0.3 P =0.5984  =-2.3 P =0.0001  =-2.5 P =0.0024 Estudio 137, GSK 2004, datos de archivo

67. Rosiglitazona: Efecto en el flujo sanguíneo en el antebrazo, una medida de la función endotelial Media del cambio en la pendiente de la dosis respuesta de acetilcolina (Ach) (  % de flujo sanguíneo por log de  g/min/dl de ACh) 200 100 0 - 100 * P < 0.05 vs. basal † P < 0.005 vs. placebo RSG 8 mg/día MET 1.5 g/día PBO * † n = 22 28 24 basal = 240 317 277 Aumento de 123% en la estimación del flujo sanguíneo (función endotelial) Barras de error = EEM Natali A, et al. Diabetes Care 2004; 27:1349–1357.

68. Rosiglitazona: Efecto en E-selectina, un Marcador de la Disfunción Endotelial n = 51 48 – 15 – 10 – 5 0 5 10 Media geométrica del cambio del basal en E-selectina (%) Barras de error = IC del 95% Albertini JP, et al. Diabetes 2004; 53 (Suppl. 2):A117. PBO RSG 8 mg/día Basal = 76 ± 6 ng/ml * P = 0.3051 vs. basal † P = 0.03 vs. basal ‡ P = 0.004 vs. PBO † ‡ *

69. Rosiglitazona Agregada a Metformina: Efecto en Endotelina-1 Endotelina-1 Inmunorreactiva GLI + MET N = 148 Media Geométrica Basal 1.2 pg/mL RSG + MET N = 161 Media Geométrica Basal 1.2 pg/mL Efecto ajustado por tratamiento  Cambio respecto del valor basal (pg/ml)  =2.0 P =0.3702  =-4.8 P =0.0304  =-6.1 P =0.0291 Estudio 137, GSK 2004, datos de archivo

70. Rosiglitazona agregada a Metformina: Efecto en ACR GLI + MET N = 149 Media Geométrica Basal 58.6 mcg/mg RSG + MET N = 157 Media Geométrica Basal 68.3 mcg/mg Efecto ajustado por tratamiento  Cambio respecto del valor basal (mcg/mg)  =-3.3 P =0.6517  =-27.5 P =0.0001  =-19.5 P =0.0368 Análisis ITT del Índice Urinario de Albúmina:Creatinina Estudio 137, GSK 2004, datos de archivo

71. Rosiglitazona: Efecto en los factores involucrados en los procesos escleróticos * * – 40 – 30 – 20 – 10 0 Cambio del basal (%) generación de ROS MCP-1 CRP * Mohanty P, et al. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89(6):2728–2735. Pacientes obesos con diabetes tipo 2, n = 11 * P < 0.05 vs. basal y control MCP-1 Basal = 411 ± 46 pg/ml, CRP = 6.06 ± 0.73 µg/ml Tratamiento de 6 semanas con 4 mg/día de RSG Barras de error = EE

72. Rosiglitazona: Potencial de impacto en riesgos vasculares Endothelial dysfunction Hypertension Hyperglycemia Dyslipidemia Inflammation INSULIN RESISTANCE Festa A, et al. Circulation 2000; 102:42–47; Reaven GM, et al. Annu Rev Med 1993; 44:121–131. Vascular disease Microalbuminuria Hypofibrinolysis RSG  hiperglicemia RSG  HDL y  sdLDL RSG  PAI-1 RSG  IR RSG  CRP,  MCP-1  Infiltración de macrófagos RSG  BP RSG  microalbuminuria RSG  reactividad vascular  ¿Enfermedad microvascular?

73. Las fuerzas mecánicas y el metabolismo alterado de la glucosa interactúan estrechamente en la patobiología del daño terminal de los órganos en la diabetes Las intervenciones nuevas que tratan las causas originales de las complicaciones microvasculares pueden fortalecer aun más nuestras estrategias terapéuticas y preventivas CONCLUSIONES