1. “La importancia del inicio temprano en el tratamiento de la diabetes tipo 2” Dr. Rogelio Zacarías Castillo Hospital General “Dr. Manuel Gea González” SSA México, DF Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología

2. Cómo quisiéramos ver a nuestro paciente con diabetes en 10, 20 ó mas años después de que inició su enfermedad?

3. Acerca de la predicción…. “La predicción es algo muy difícil . . . sobre todo en lo que se refiere al futuro. . .” Frase atribuida a: Yogui Berra…..beisbolista NielsBohr…. físico

4. ANTES DESPUES E d a d c r o n o l ó g i c a E d a d v a s c u l a r ?

5. Cuál es el tipo de paciente con diabetes tipo 2 que vemos en la vida real? Paciente asintomático con diagnóstico por detección Paciente con hiperglucemia aguda como motivo de diagnóstico Paciente con buena respuesta inicial al manejo Paciente con descontrol crónico pero asintomático Paciente con complicaciones crónicas incluyendo cardiovasculares

6. Tratamiento de la Diabetes: Metas de HbA1c IDF (Western Pacific Region)7HbA1c 6.5% CDA (Canada)4HbA1c 7% Australia8HbA1c 7% NICE (UK)5HbA1c 6.5–7.5% ADA (US)1HbA1c < 7% Estas metas son para todos los pacientes con diabetes tipo 2? IDF (Global)3HbA1c< 6.5% AACE (US)2HbA1c 6.5% ALAD (Latin America)6HbA1c <6–7% Las Guías recomiendan niveles de HbA1c lo más cercano a lo normal con la mayor seguridad posible 1ADA. Diabetes Care 2007; 30 (Suppl. 1):S4–S41. 2ACE/AACE Diabetes Road Map Task Force, 2005. Available at: www.aace.com/meetings/consensus/odimplementation/roadmap.pdf 3IDF Clinical Guidelines Taskforce, 2005. Available at: www.idf.org/webdata/docs/IDF%20GGT2D.pdf. 4CDA. Can J Diabetes 2003; 27 (Suppl. 2):S1–S152. 5NICE, 2002. Available at: www.nice.org.uk. 6ALAD. Rev Asoc Lat Diab 2000; 8 (Suppl. 1):101–167. Asian-Pacific Type 2 Diabetes Policy Group, 2005. Available at: www.idf.org/webdata/docs/T2D_practical_tt.pdf. 8NSW Health Department, 1996.

7. TODOS LOS EVENTOS CV MORTALIDAD CV 25 20 25 Retinopatía Nefropatía 15 20 20 Neuropatía 13 Microalbuminuria 15 15 11 Incidencia (%) Incidencia (%) 9 Riesgo relativo 10 10 7 5 5 5 DCCT, Diabetes Control and Complications Trial. Skyler JS. Endocrinol Metab Clin North Am. 1996;25:243-254. DCCT. N Engl J Med. 1993;329:977-986. DCCT. Diabetes. 1995;44:968-983. 3 0 0 <6.0 6.1-7.9 >8 1 <6.0 6.1-7.9 >8 6 7 8 9 10 11 12 HbA1c HbA1c A1C (%) A1C y riesgo relativo de complicaciones y mortalidad: DCCT, UKPDS, Kumamoto UKPDS, United Kingdom Prospective Diabetes Study; IM: infarto de miocardio; EVP, enfermedad vascular periférica. Stratton IM et al. Br Med J. 2000;321:405-412.

9. Blood pressure <130/80 mm Hg

10. Total cholesterol <200 mg/dLSaydah SH et al. JAMA. 2004;291:335-342.

11. Slide no 9 ENSANUT 2006: Control metabólico de pacientes con diabetes en México

12. DIEZ PRINCIPALES CAUSAS DE MORTALIDAD EN HOMBRES POBLACIÓN TOTAL ESTADOS UNIDOS MEXICANOS, 2007 http://www.sinais.salud.gob.mx/mortalidad/index.html

13. Enfermedad Cardiovascular en Diabetes Tipo 2

14. Hipótesis de la “semilla común” para las complicaciones de la diabetes tipo 2

15. Qué hacemos para tratar al paciente con diabetes tipo 2?

16. Algoritmo ADA/EASD Nivel 1 Terapias centrales bien validadas Estilo de Vida + Metformin + Insulina Basal Estilo de Vida + Metformin + Insulina Intensificada Al Diagnóstico Cambios al Estilo de Vida + Metformin Estilo de Vida + Metformin + Sulfonilurea Paso 1 Paso 3 Paso 2 Nivel 2 Terapias validadas en menor grado Estilo de Vida + Metformin + Pioglitazona No hipoglucemia ICC, Edema, Osteoporosis Estilo de Vida + Metformin + Pioglitazona + Sulfonilurea Estilo de Vida + Metformin + Agonista GLP-1 No hipoglucemia Pérdida peso/náusea-vómito Estilo de Vida + Metformin + Insulina Basal Paso 2 DIABETES CARE, VOLUME 31, NUMBER 12, DECEMBER 2008

17. Con que agentes farmacológicos contamos para el manejo de la hiperglucemia del paciente con diabetes tipo 2?Qué tan efectivos son para reducir la HbA1c?

18. TRATAMIENTO FARMACOLOGICO DE LA DIABETES TIPO 2 Adaptado de Drucker DJ. Incretin based therapies for the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care 2010;33:428-433

19. Cual es la durabilidad de nuestros tratamientos en los pacientes con diabetes tipo 2?

20. Tratamiento de DM 2: Con el tiempo el Control Glucémico se deteriora Convencional* Rosiglitazona UKPDS ADOPT Glibenclamida Metformin Metformin Glibenclamida 9 Insulina 8 8.5 8 7.5 7.5 MedianaHbA1c (%) 7 7 TratamientoRecomendadoMeta <7.0%† 6.5 6.5 6 6.2% – límite superior del rango normal 6 0 2 3 4 5 1 2 4 6 8 10 0 Tiempo (años) Añosdesde la randomización *Tratamiento convencional (n=411); (dieta inicial si GPA > 280 mg/dl entonces SUs,Insulina y/o metoformin; †ADA clinical practice recommendations. UKPDS 34, n=1704 UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–65; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):2427–43

21. Combinación de AgentesOralesAntidiabéticos Principio: Dos agentes orales con diferentes tipos de acción pueden tener efectos aditivos hipoglucemiantes si queda aún suficiente función de célula beta 1ª Línea 2ª Línea * TZD si MTF no estolerada. †AgentesAntiobesidad (orlistat, sibutramina, **) no específicamenteindicadoscomoagentesantidiabéticosperoampliamenteusados)

22. Tratamiento de la diabetes tipo 2 Hay alguna diferencia entre llevar “un manejo conservador” o un manejo “intensificado” más agresivo Si es así. . . Cuál es el momento de intensificar nuestro tratamiento?

23. Desenlaces1997 Cualquierrelacionado a diabetesRRR:12% P:0.029 EnfmicrovascularRRR:25% P:0.0099 Infarto de miocardioRRR: 16% P:0.052 Todaslascausas de mortalidadRRR: 6% P:0.44 UKPDS Resultados al final del tratamiento (UKPDS 33). Lancet 352 : 837–853, 1998 (UKPDS 34). Lancet 352 : 854–865, 1998 (UKPDS 38). BMJ 317 : 703–713, 1998 (UKPDS 39). BMJ 317 : 713–720, 1998

24. Pero… y entonces que es la denominada “memoria metabólica” ó el “efecto de legado” en el tratamiento de la diabetes en la perspectiva del largo plazo?

25. DCCT/EDIC: control glucémico en DM 1 y efectoscardiovascularesposteriores 9 Tratamientoconvencional HbA1C (%) 8 MEMORIA METABOLICA Tratamientointensificado 7 0 Years 1 6 2 3 4 5 7 8 9 11 13 14 15 16 17 10 12 DCCT (periodo de intervención) EDIC (periodo de observación) 0.06 0.04 0.02 0.00 57% Reducción de riesgo*(p=0.02; 95% CI, 12 to 79%) Incidenciaacumulada de eventos CV Tratamientoconvencional Tratamientointensificado 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Años DCCT (Periodo de intervención) EDIC (periodoobservacional) * Adaptado de DCCT. N Engl J Med 1993;329:977–986. DCCT-EDIC. N Engl J Med 2005;353:2643–2653.

26. DCCT/EDIC: Control glucémico reduce lascomplicaciones en DM 1 DCCT1 (6.5 años) DCCT/EDIC2 (17 años) IAM, EVC óCualquier RetinopatíaNeuropatíaNefropatíamuerte CVevento CV 0 –10 –20 Reducción de riesgorelativo (%) –30 42% –40 † 54% –50 57% 60% –60 † MEMORIA METABOLICA –70 76% –80 * *p<0.001; †p=0.02 1The Diabetes Control and Complications Trial (DCCT). N Engl J Med 1993;329:977–986. 2DCCT/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) study. N Engl J Med 2005;353:2643–2653. MI: myocardial infarction CVD: cardiovascular disease

27. De acuerdo…la memoria metabólica se observa en pacientes con diabetes tipo 1…pero qué pasa en los pacientes con diabetes tipo 2?

28. UKPDS seguimiento a 8.5 añosposterminación del estudio Desenlaces19972007 Cualquierrelacionado a diabetesRRR:12%9% P:0.0290.040 EnfmicrovascularRRR:25%24% P:0.00990.001 Infarto de miocardioRRR: 16% 15% P:0.0520.014 Todaslascausas de mortalidadRRR: 6% 13% P:0.440.007 Efecto “de legado“con la terapiatemprana en DM 2 Legado favorable UKPDS 80 N Eng J Med 2008; 359

29. Steno-2: intervenciónmultifactorial, extensión de susbeneficios Fase Activa de tratamientoal Fase de seguimiento 80 70 60 HR 0.41 (p<0.001, 95% CI, 0.25 to 0.67) at 13.3 years Terapiaconvencional Incidenciaacumulada de eventos CV % LEGADO FAVORABLE 50 40 30 Terapiaintensificada 20 10 0 0 4 5 6 7 8 9 10 12 13 11 1 2 3 AÑOS CV: cardiovascular HR: hazard ratio Adapted from Gæde P, et al. N Engl J Med 2008;358:580–591.

30. Y qué sucede en los pacientes con diabetes tipo 2 en descontrol crónico que tienen mayor tiempo/años de evolución y tienen alto riesgo cardiovascular?Aún aplica en A1c, mientras mas bajo mejor??

31. Progresión de la enfermedad Intervenciónglucémicatempranavstardía 1UKPDS Group. Lancet 1998;352:837–853. 2ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:2560–2572. 3ACCORD Study Group. N Engl J Med 2008;358:2545–2559. 4Meyers C, et al.Am J Cardiol2006;98:63–65. *Newly diagnosed patients FPG: fasting plasma glucose

32. Efectos del control intensivosobrelascomplicacionesmicrovasculares de la DM2 Menor proteinuria Menos cataratas www.thelancet.com Published online June 29, 2010 DOI:10.1016/S0140-6736(10)60576-4

33. Efectos del control intensivosobrelascomplicacionesmacrovasculares † 1UKPDS Group. Lancet 1998;352:837–853. 2ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:2560–2572. 3ACCORD Study Group. N Engl J Med 2008;358:2545–2559. 4Duckworth W, et al. N Engl J Med 2009;360:129–139. † Brazointensivo con mayor mortalidad

34. Resumen del efecto del control intensivo de la diabetes tipo 2 sobrelascomplicaciones Estudioinicial Seguimientoextendido 1DCCT. N Engl J Med 1993;329:977–986. 2DCCT/EDIC study. N Engl J Med 2005;353:2643–2653. 3UKPDS Group. Lancet 1998;352:837–853. 4Holman R, et al. N Engl J Med 2008;359:1577–1589. 5ACCORD Study Group. N Engl J Med 2008;358:2545–2559. 6ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:2560–2572. 7Duckworth W, et al. N www.thelancet.com Published online June 29, 2010 DOI:10.1016/S0140-6736(10)60576-4 Engl J Med 2009;360:129–139. T1DM: type 1 diabetes mellitus T2DM: type 2 diabetes mellitus

35. Por qué mayor mortalidad en ACCORD en el brazo intensivo? Por hipoglucemia? Por la rosiglitazona? (véase S. Nissen) Por neuropatía autonómica? Por brusca reducción de la glucosa  variabilidad glucémica y stress oxidativo?

36. VADT / RACED El efecto favorable del tratamiento intensivo depende de la cantidad de calcio coronario Reaven P. Diabetes 2009;58:2642-2648

37. El Indice del calcio coronario puede reflejar “la edad vascular” del paciente con diabetes tipo 2

38. Y qué es el “U”shape del nivel de A1c en pacientes con diabetes tipo 2? Sulfonilurea + Metformina Insulina OR de mortalidad 27,965 pacientes de 50 ó mas años con diabetes tipo 2

39. “. . . metas de HbA1c menos estrictas pueden ser apropiadas para adultos con expectativa de vida limitada ó enfermedad vascular avanzada…”

42. Larga expectativa de vida

43. Prevención microvascular

44. No complicación macrovascular

46. Edad avanzada

47. Vulnerabilidad a hipoglucemia

48. Complicaciones macrovasculares

50. Algunas reflexiones de esta charla Identificar siempre el perfil de paciente que tenemos ante nosotros Mientras mas pronto mejor. . . Si tenemos un paciente de diagnóstico temprano buscar la mejor meta En pacientes de larga evolución, en descontrol pero vulnerables a hipoglucemia, tener cuidado,. . .meta A1c 7.5% ?? Las metas de control siguen vigentes…lo que cambian son los pacientes El tratamiento intensivo temprano previene los eventos cardiovasculares en DM-2. El tratamiento tardío NO

51. Gracias por su atención ! Dr. Rogelio Zacarías C. rogezac@avantel.net

52. Prevalencia de Diabetes en MéxicoENSANUT 2006 Prevalencia en % Datos mostrados por el Dr. Salvador Villapando Diabetes SUMMIT 2009

53. ¿Qué tipo de control debemos buscar?. Individualización del tratamiento A1c <7.0 % A1c > 7.0% Corta evolución de la diabetes Expectativa de una vida larga Sin enfermedad cardiovascular significativa Historia de hipoglucemia severa Expectativa de vida limitada Diabetes de larga evolución Complicaciones micro y macro vasculares avanzadas PUEDE GANAR UN BENEFICIO MICROVASCULAR ADICIONAL ASÍ COMO PROTECCIÓN MACROVASCULAR Skyler J. Diabetes Care 2009, 32, 187