Prevenzione delle infezioni nelle malattie reumatiche
Cmv e trapianto di rene
1. CMV e trapianto di rene:
principi di profilassi e terapia
e … dove si sbaglia?
Dr. Dino Sgarabotto
Malattie Infettive e Tropicali
Azienda Ospedaliera di Padova
2. Strategie di prevenzione per CMV
• Pre-emptive therapy:
– ha lo scopo di fare esami di screening a tutti I
soggetti trapiantati limitando la terapia a pochi
– Si fa ai soggetti a basso rischio D+/R+ per 3 mesi
• Prophylaxis:
– ha lo scopo di profilassare tutti i pazienti senza
fare alcun esame
– Si fa per i soggetti ad alto rischio infettivo D+/R-
per 6 mesi
3. VALGANCICLOVIR
Caratteristiche chiave
• GCV esposizione (AUC) dopo 900 mg Val-GCV è
simile a GCV (5 mg/kg) ev.
• Biodisponibilità approx. 60% (10X più alta che GCV
orale); < 2% della dose assorbita compare come
valganciclovir in plasma (t1/2 1 hour)
• Registrato per la profilassi; in pratica si usa anche
per la pre-emptive
• compresse da 450 mg
5. Profilassi Ganciclovir Orale vs Valganciclovir
Nei pazienti trapiantati CMV D+/R-
372 D+/R- SOT (liver, kidney, heart, pancreas), >13 y, 57 sites
2:1 randomization
CMV disease by 6 months Valganciclovir 900 mg QD Ganciclovir 1 g TID
until D+100 (n=239) until D+100 (n=125)
Endpoint committee 12.1% (29) 15.2% (19)
Protocol definition 11.3% (27) 12.8% (16)
Investigator-treated 23.0% (55) 21.6% (27)
disease
No significant difference between 2 groups at 12 months
Paya CV Am J Transpl (2004): STUDIO PV16000
6. Profilassi con Valganciclovir nello
Studio PV16000: Analisi degli Endpoint Primari
CMV disease by 6 months Valganciclovir Ganciclovir
(Endpoint Committee) (n=239) (n=125)
All organs (n=364) 12.1% (29) 15.2% (19)
Liver (n=177)* 18.6% (22) 11.9% (7)
Kidney (n=120) 6.2% (5) 23.1% (9)
Heart (n=56) 5.7% (2) 9.5% (2)
Kidney-pancreas (n=11) 0 16.7% (1)
*Tissue invasive disease: 16/118 (14%) VGCV vs 2/59 (3%) OGCV
Paya CV. Am J Transpl (2004): STUDIO PV16000
7. CMV Disease in CMV D+/R-
Profilassi con Valganciclovir vs Ganciclovir Orale
• Valganciclovir prophylaxis for 100 days is as effective as oral ganciclovir for the
prevention of CMV disease in CMV D+/R- SOT patients (Category 1
recommendation)
Data from Paya CV Am J Transplant (2004)
8. Profilassi con Valganciclovir nello Studio
PV16000: Analisi degli Endpoint Secondari
Incidence and Time to CMV Viremia*
Valganciclovir (n=239)± Ganciclovir (n=125)
During prophylaxis* 2.5% 10.4%
By 6 months 39.7% 43.2%
By 12 months 48.5% 48.8%
Time to CMV viremia 357 days 282 days
* P=0.001; Trend towards reduced peak viral load at time of suspected CMV disease
• Compared to oral ganciclovir, valganciclovir prophylaxis is associated with a lower
incidence of CMV viremia during prophylaxis and a later onset of CMV viremia after
completion of prophylaxis (Category 1 statement)
Paya CV. Am J Transplant (2004)
9. Studio VICTOR
Induction Maintenance Follow-up Phase
Day 0 to 20 Day 21 to 49 Month 3 to 12
Oral
valganciclovir
900 mg x 2
Oral No study
CMV valganciclovir
disease 900 mg x 1
medication
IV ganciclovir
5 mg/kg x 2
Asberg A et al: Oral valganciclovir is noninferior to intravenous ganciclovir for the treatment of
cytomegalovirus disease in solid organ transplant recipients. Am J Transplant 2007 7(9):2106-13
10. Eradicazione della Viremia:
populazione ITT
Response Valganciclovir Ganciclovir Difference
(N=164) (N=157) (95%CI)
Viremia
eradication 74 (45.1%) 76 (48.4%) -14% to +8%
at day 21
Viremia
eradication 110 (67.1%) 110 (70.1%) -13% to +7%
at day 49
11. Sintomi clinici
persistenti
1.0 Oral valganciclovir (n=158)
IV ganciclovir (n=152)
Persistent active CMV disease
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0 7 14 21 28 35 42 49 56
Days of observation
12. Cinetica di clearance del Cytomegalovirus
100000
Oral valganciclovir
10000 Intravenous ganciclovir
CMV load (copies/mL)
1000
100
Treatment phase
10
Days 0 7 14 21 28 35 42 49
13. La carica virale al giorno 0 è un fattore predittivo per la
eradicazione virologica di CMV
Baseline viral loads (copies/mL):
1.0 >50,000 (N=108)
10,000-50,000 (N=70)
Cumulative probability of persistent
0.8 <10,000 (N=81)
0.6
viremia
0.4
0.2
0.0
0 7 14 21 28 35 42 49
Days of observation
14. Recidive Cliniche di CMV
dopo il completamento della terapia
Mortalità 6.2% (20/321)
Infezioni opportunistiche 7.5% (24/321)
Resistenza a ganciclovir 2,4% (8/321)
Recidive virologiche: 30.0%
Recidive Cliniche: 15.1%
The VICTOR Study: One Year Follow-Up; Am J Transpl 2009; 9: 1205–1213
15. Probabilità di rimanere in remissione
Fattori predittivi di recidiva:
1. Tipo di organo trapiantato
2. Eradicazione virologica al 21° giorno
3. CMV IgG negative all’inizio terapia
16. IMPACT 200
VGCV-100 days: Valganciclovir 900 mg od* Placebo
VGCV-200 days: Valganciclovir 900 mg od* Valganciclovir 900 mg od*
Randomisation 100 days 200 days 12 months
post-transplant
* dose adjusted for renal function
17. Proportion of patients with confirmed
CMV disease at 12 months (%)
CMV disease tardiva
p < 0.0001
* Patients without an assessable month 12 status are not assumed to have the event in this sensitivity analysis.
18. Incidenza di CMV Disease tardiva
1.0
VGCV 200 days
Event-free probability
0.8
0.6 VGCV 100 days
0.4
0.2
0
0 60 120 180 240 300 360 Study day
Number of patients left
VGCV-100 days 163 161 161 157 151 125 110 104 102 101 95 94 83 4
VGCV-200 days 155 154 152 150 149 147 145 143 136 130 125 122 120 7
20. Stato immunologico per CMV
al momento del trapianto
• E’ importante che si chiarisca subito dopo il
trapianto se il soggetto è D+/R-
• Cio’ serve a effettuare la profilassi con
valganciclovir per 200 giorni
• Se invece si opta per la strategia pre-emptive, serve
a effettuare con regolarità il controllo del CMV-DNA
almeno una volta alla settimana nei primi 3 mesi
21. Velocità di replicazione del CMV
• Doubling time: 1-2 giorni, a seconda dell’immunità del
soggetto
• La risposta al trattamento è evidente entro 5 giorni
Emery VC, et al: Human Cytomegalovirus (HCMV) Replication Dynamics in HCMV-Naïve and -Experienced
Immunocompromised Hosts. JID: 2002;185:1723–8
22. Relationship between CMV ELISPOT and CMV DNAemia in patients
with or without CMV DNAemia episodes within 60 days after the
ELISPOT determination.
Abate D et al. J Infect Dis. 2010;202:585-594
23. Stato immunologico per CMV
post-trapianto
• L’elispot CMV > di 100 indica lla presenza di
un’immunità protettiva
• Se l’immunoricostituzione avviene entro 30-60
giorni, si può smettere di monitorare il CMV-Dna
nei mesi successivi
• In futuro la valutazione dell’immunoricostituzione
specifica anti CMV permetterà di modificare le
attuali strategie anti-CMV
24. Pattern of immune reconstitution in 5 cytomegalovirus (CMV)-seronegative transplant
recipients after CMV DNAemia.
Abate D et al. J Infect Dis. 2010;202:585-594
25. Pattern of immune reconstitution in 4 cytomegalovirus
(CMV)-seropositive transplant recipients.
Abate D et al. J Infect Dis. 2010;202:585-594
26. La prima dose
• Ganciclovir 5 mg/Kg
• Valganciclovir 900 mg
• Le dosi successive dipendono dalla Clearance della
creatinina e dal tipo di trattamento (terapia o profilassi)
• Per ganciclovir i cut-off sono a 70 e 50 ml/min
• Per Valganciclovir i cut-off sono 60 e 40 ml/min
27. Ganciclovir e funzione renale
Terapia di induzione Terapia di mantenimento
CLEARANCE CREATININA
(ml/min) DOSAGGIO DOSAGGIO
≥ 70 5,0 mg/kg ogni 12 ore 5,0 mg/kg/die
50 - 69 2,5 mg/kg ogni 12 ore 2,5 mg/kg/die
25 - 49 2,5 mg/kg ogni 24 ore 1,25 mg/kg/die
10 - 24 1,25 mg/kg ogni 24 ore 0,625 mg/kg/die
1,25 mg/kg 3 volte alla 0,625 mg/kg 3 volte alla
< 10 settimana, dopo emodialisi settimana
28. Valganciclovir e funzione renale
Dose di induzione di Dose di prevenzione di
CrCl (ml/min) valganciclovir valganciclovir
≥ 60 900 mg due volte al giorno 900 mg una volta al giorno
40 – 59 450 mg due volte al giorno 450 mg una volta al giorno
25 – 39 450 mg una volta al giorno 225 mg una volta al giorno
10 – 24 225 mg una volta al giorno 125 mg una volta al giorno
200 mg tre volte alla 100 mg tre volte alla
< 10 settimana dopo la dialisi settimana dopo la dialisi
29. L’uso di immunoglobuline specifiche
• È indicato solo nella polmonite da CMV
• Può essere considerato in caso di Malattia da CMV
• L’indicazione più comune è aspecifica
l’ipogammaglobulinemia (gamma glo < 10%)
30. Conclusioni
• Il Vanganciclovir è indicato nella profilassi del CMV nei
trapianti
• È utilizzato anche nella strategia pre-emptive evitando la
necessità del ricovero e nel trattamento della malattia da
CMV (non grave)
• E’ necessario adeguare attentamente la dose alla
funzione renale
• La valutazione dell’immunoricostituzione specifica
integrerà le attuali strategie di profilassi e preemptive
31. Ringraziamenti
• Prof. Paolo Rigotti e Dr.ssa Lucrezia Furian del Centro Trapianti di rene e
rene/pancreas di Padova
• Dr. Francesco Marchini, Dr.ssa Barbara Rossi e dr.ssa Luciana Bonfante
della Nefrologia di Padova
• Dr. Davide Abate, ricercatore dell’Istituto di Virologia di Padova
• Dr.ssa Marta Fiscon, Malattie Infettive di Padova