3.
3
Tableau 1 – Principaux facteurs de risque des accidents vasculaires cérébraux (inspiré de Golstein
et al.1
).
Facteur de risque Risque relatif ou Odds ratio Réduction du risque sous
traitement spécifique
1 – Infarctus cérébral & accident ischémique transitoire
Facteurs non modifiables
Age Doublement du risque par décade après 55 ans ‐
Sexe masculin Variable selon l’âge (voir texte) ‐
Race noire Environ 2.0 ‐
Antécédent familial d’AVC 1.8
3
‐
Petit poids de naissance ? ‐
Facteurs génétiques ? ‐
Facteurs modifiables ou potentiellement modifiables
Pression artérielle Doublement du risque pour chaque augmentation
de 20 mmHg de la PA systolique ou de 10 mmHg
de la PA diastolique
4
Oui
Lipides Cholestérol total élevé
Voir texte
Oui LDL élevé
HDL bas 1.5 à 2.5
5
Elévation de la Lipoprotéine (a) 1.2
6
Pas d’étude
Tabac 1.9
7
Arguments indirects
Diabète 1.8 à 6.0 Oui
Obésité 1.8 à 2.4 Pas d’étude
Syndrome métabolique 2.1 à 2.5
8
Pas d’étude
Sténose carotide asymptomatique 2.0 Oui
Fibrillation auriculaire 2.6 à 4.0 selon l’âge Oui
Inactivité physique 1.3
9
Arguments indirects
Traitement hormonal substitutif 1.3
10
Oui
Contraception orale 2.1 à 4.0 ‐
Drépanocytose 200‐300 Oui
Alcool 1.7
11
‐
Hyperhomocystéinémie 1.4
12
Incertain
Amphétamines – Cocaïne Environ 5.0
13
‐
Cannabis 1.8
13
‐
Syndrome d’apnées du sommeil 2.0 à 3.0 Pas d’étude
Elévation de la LP‐PLA2 Environ 2 Pas d’étude
Elévation de la CRP 1.7
14
Pas d’étude
Chlamydia Pneumoniae ? Pas de bénéfice démontré
des antibiotiques Helicobacter Pylori 1.5
15
Maladie périodontique 2.9
16
Pas d’étude
2 – Hémorragie intracérébrale
17
Age Doublement du risque par décade ‐
Sexe masculin 4.6 ‐
Hypertension artérielle 3.7 avec relation dose‐effet Oui
Alcool > 56 g/jour 3.4 ‐
Inactivité physique 1.4
9
Arguments indirects
Tabac ? Pas d’étude
Diabète ? Pas d’étude
Hypocholestérolémie Voir texte Pas d’étude
3 – Hémorragie sous‐archnoïdienne
18
Antécédent familial d’HSA Environ 2.0 ‐
Tabac 2.2 Pas d’étude
Hypertension artérielle 2.5 Pas d’étude
Alcool 2.1 Pas d’étude
5.
5
l’exposition étudiée. Cependant, la notion de cas « attribuables » n’a de sens que si l’exposition est
un agent causal de la maladie. Cette fraction dépend à la fois de la valeur du risque relatif et de la
fréquence de l’exposition dans la population (Tableau 2).
Tableau 2 – Définition des indicateurs d’association entre une maladie et un facteur de risque.
Maladie
Oui Non Total
Exposition
Oui a b a+b
Non c d c+d
Total a+c b+d a+b+c+d
Légende du tableau 2
Soit R1=a/(a+b), le risque de maladie chez les exposés au facteur de risque et R0=c/(c+d), le risque de
maladie chez les non‐exposés. On a alors:
• Excès de risque ∆=R1‐R0
• Risque Relatif RR= R1/R0
• Rapport de cotes, Odds Ratio OR=[R1/(1‐R1)]/[R0/(1‐R0)]=ad/bc
On montre que lorsque la maladie est rare (R0 et R1 <<1), RR≈ad/bc=OR.
• Fraction de Risque Attribuable RA=[PE/(RR‐1)]/[PE/(RR‐1)+1]
PE=fréquence de l’exposition dans la population générale
Les différents types d’études en épidémiologie étiologique
On distingue les études d’observation et les études expérimentales. Dans les expériences,
l’investigateur contrôle l’attribution aux sujets de l’enquête des facteurs qu’il étudie. La capacité à
montrer que les associations trouvées sont de nature causale est meilleure dans cette situation et est
d’autant plus importante qu’il y a tirage au sort et que la comparabilité des groupes a été maintenue
tout au long de l’étude. Les études d’observation sont toutefois les plus fréquemment rencontrées
en épidémiologie car l’exposition ne peut généralement pas dépendre de l’investigateur. On
distingue les études cas‐témoins, les études de cohorte et les études transversales. Elles ont des
avantages et des inconvénients propres (Tableau 3).
6.
6
Tableau 3 – Les différents types d’études en épidémiologie analytique.
Type d’étude Description Avantages Inconvénients
Cas‐témoins
• Comparaison de la
fréquence d’exposition à
un facteur de risque entre
des cas et des témoins
• L’exposition est le plus
souvent recherchée
rétrospectivement, sauf
dans les études cas‐
temoins nichées dans une
cohorte
• Rapidité
• Possibilité d’étudier
plusieurs expositions
• Adaptée aux maladies rares
• Adaptée aux maladies avec
un long délai d’apparition
depuis l’exposition
• Biais de mémorisation
(exposition)
• Biais de sélection (choix des
témoins)
• Peu adaptée pour les
expositions rares
• Pas d’estimation de la
fréquence de la maladie
• Risque relatif non calculable
Cohorte
• Comparaison de
l’incidence de la maladie
entre des sujets exposés
et des sujets non exposés
à un facteur de risque
• Nécessité de suivre les
personnes et d’attendre
la survenue des
événements
• Moindre risque de biais de
sélection
• Adaptée aux expositions
rares
• Fréquence de la maladie
calculable chez les exposés
et les non‐exposés
• Etude précise de la
chronologie Exposition‐
Maladie
• Possibilité d’étudier
plusieurs maladies
• Risque de perdus de vue
• Nécessité d’un échantillon
de grande taille
• Durée d’étude longue
• Peu adaptée aux maladies
rares
Transversale
• Analyse des relations
entre l’exposition à un
facteur de risque et la
maladie à un moment
donné
• Facilité de mise en œuvre
• Apporte des données
descriptives
• Relation temporelle entre
facteur étudié et maladie
difficile à établir
• Biais de sélection liés aux
sujets ayant quitté la
population avant le début de
l’étude
Critères de causalité
Dans les études épidémiologiques, on souhaite en général pouvoir donner une interprétation
causale aux associations observées entre exposition(s) et maladie. L’obstacle majeur pour atteindre
cet objectif est la présence éventuelle de facteurs de confusion, qui résultent de ce que les sujets
exposés diffèrent des non‐exposés par des facteurs autres que l’exposition elle même.
L’interprétation des résultats d’une étude épidémiologique comprend un jugement de signification
qui s’appuie sur l’analyse statistique et un jugement de causalité. Les méthodes statistiques ne
seront pas abordées ici. La question de la causalité intervient généralement après un résultat
statistiquement significatif et fait souvent appel à des résultats extérieurs à l’étude. Les principaux
critères de causalité sont les suivants:
‐ Séquence dans le temps: l’exposition précède l’effet.
‐ Force de l’association: plus la force de l’association est grande, moins l’association est
susceptible d’être expliquée par un phénomène de confusion.
7.
7
‐ Spécificité de la cause et de l’effet: le facteur étudié est présent chez tous les malades
(ou presque) et seulement chez eux, et que pour cette maladie.
‐ Relation de type « dose‐effet » entre l’exposition et la fréquence de la maladie.
‐ Prise en compte des facteurs de confusion et minimisation des biais de classement et de
sélection.
‐ Constance de l’association et reproductibilité dans diverses situations.
‐ Plausibilité biologique et cohérence avec les connaissances générales.
‐ Parallélisme de distribution (dans l’espace et dans le temps) du facteur et de la maladie.
‐ En cas d’expérience randomisée, la suppression du facteur de risque fait diminuer ou
disparaître le risque de maladie.
Facteurs de risque non modifiables des AVC
Bien que non modifiables, ces facteurs sont importants pour identifier les personnes à haut
risque d’AVC. L’âge est le facteur de risque non modifiable le plus puissant, puisqu’on estime que le
risque d’AVC double chaque décennie après 55 ans.1, 19
A la différence de ce qui est observé dans la
maladie coronaire, le sexe masculin n’est pas un facteur de risque majeur d’infarctus cérébral ou
d’AIT. Le taux d’incidence des infarctus cérébraux (IC) est un peu plus élevé chez l’homme dans les
tranches d’âge de moins de 75 ans, mais la tendance s’inverse ensuite.19
Cette tendance n’a toutefois
pas été observée partout (voir chapitre épidémiologie descriptive). De plus, puisque les femmes ont
une plus grande espérance de vie, le nombre absolu d’IC et d’AIT est plus important chez les femmes
que chez les hommes. Le sexe masculin est associé à un risque accru d’hémorragie cérébrale (HC),17
alors que l’hémorragie sous‐arachnoïdienne (HSA) est plus fréquente chez la femme.20
Les sujets de
race noire ont un risque accru d’AVC. Aux USA, le risque d’AVC est 2 fois plus élevé chez les sujets de
race noire avec une incidence ajustée sur l’âge de 6.6 pour 1000 chez les hommes de race noire, de
3.6 chez les hommes de race blanche, de 4.9 chez les femmes de race noire, et 2.3 chez les femmes
de race blanche. De même, les hispano‐américains ont 2 fois plus de risque d’IC ou d’HC que les non
hispaniques.1
Il est cependant souvent difficile de séparer le rôle des facteurs raciaux de celui des
facteurs socio‐économiques et culturels, qui peuvent être à l’origine de différences dans la
prévalence des facteurs de risque.21
Des études conduites notamment en Angleterre et au Pays de Galles ont observé une
corrélation entre un petit poids de naissance et un risque accru de mortalité par AVC à l’âge adulte,
suggérant qu’il pourrait y avoir des phénomènes de « programmation » du risque vasculaire pendant
la vie fœtale.22
Cependant, les rôles respectifs des facteurs génétiques et environnementaux restent
indéterminés et le caractère causal de l’association non prouvé.
8.
8
Les facteurs familiaux pourraient en fait être classés en potentiellement modifiables. Un
antécédent familial paternel ou maternel d’AVC constitue un facteur de risque d’accident ischémique
cérébral , d’HC, ou d’HSA, multipliant par environ 2 le risque.3, 20, 23
Il existe des maladies
mendéliennes responsables de formes familiales d’AVC, mais ces maladies sont très rares et ne
permettent d’expliquer qu’une très faible partie des AVC. En l’absence de maladie génétique
familiale, l’association entre AVC et antécédent familial d’AVC pourrait être expliquée par l’hérédité
des facteurs de risque vasculaire (notamment hypertension artérielle, diabète, et fibrillation
auriculaire), ou d’une susceptibilité à développer un AVC en présence de ces facteurs; par des
facteurs environnementaux communs au sein d’une famille; et par des interactions entre facteurs
génétiques et environnementaux. Il pourrait par ailleurs exister des interactions complexes avec le
sexe. Il a ainsi été montré que les femmes ayant un IC ou un AIT avaient plus souvent un antécédent
maternel que paternel d’AVC, alors que chez les hommes, les antécédents maternels et paternels
avaient la même prévalence.24
Cette relation, difficilement attribuable à une transmission génétique
classique, pourrait être expliquée par des interactions complexes entre le sexe du probant et des
facteurs épigénétiques (modifications de l’expression des gènes qui ne résultent pas de modifications
de l’ADN) et/ou des facteurs non génétiques (environnement intra‐utérin ou exposition à des
facteurs environnementaux pendant la petite enfance).24
En dehors des rares maladies monogéniques, le rôle des facteurs génétiques est beaucoup
plus difficile à établir. Des généticiens ont fait l’hypothèse que l’AVC est un modèle de maladie
polygénique, dans lequel de nombreux gènes agiraient de façon synergique.25
Chacun de ses facteurs
génétiques n’aurait cependant qu’une influence faible individuellement. Ces facteurs génétiques
pourraient prédisposer aux facteurs de risque vasculaire, aux causes des AVC (athérosclérose,
cardiopathies…), à une susceptibilité à l’ischémie ou l’hémorragie, ou à la survenue d’un AVC en cas
d’exposition à un autre facteur de risque (interactions gène‐environnement) ou à un autre gène
(interaction gène‐gène). De très nombreuses études ont été conduites pour rechercher des
associations entre des polymorphismes génétiques et les AVC.26
Cependant, les relations mises en
évidence dans les études d’association étaient souvent faibles et surtout, les résultats ont rarement
pu être répliqués dans des populations indépendantes. Il s’agit majoritairement d’études cas‐
témoins portant généralement sur de petits effectifs, et il existe de nombreux biais de publications
car les études négatives sont rarement publiées. De plus, de nombreuses études n’ont pas pris en
compte l’hétérogénéité des AVC. Les techniques modernes de criblage complet du génome n’ont
pas, pour l’instant, permis de mieux identifier des polymorphismes associés de façon convaincante à
un risque accru d’AVC.25
Les différentes études dans les IC ont examiné les gènes des protéines
impliquées dans l’hémostase, le système rénine‐angiotensine, le métabolisme monoxyde d’azote, le
10.
10
Figure 1 – Mortalité (en échelle logarithmique) par AVC dans chaque décennie d’âge en fonction de
la PA systolique (A) ou diastolique (B) usuelle. (Lancet, 2002;360:1903–1913).
Tableau 4 – Classification des niveaux de pression artérielle (JNC7).29
PA Systolique/Diastolique (mmHg) Stade
<120/80 Normal
120‐139/80‐89 Préhypertension
≥140/90 Hypertension
140‐159/90‐99 Stade 1
≥160/100 Stade 2
Lipides
Alors qu’il existe une relation très claire, continue, et indépendante de l’âge entre élévation
du cholestérol et risque d’infarctus du myocarde, les relations entre cholestérol et AVC sont
complexes et encore incomplètement comprises. Il existe en effet une contradiction apparente entre
les résultats des études épidémiologiques et ceux des essais thérapeutiques sur les statines.30, 31
Une méta‐analyse conduite sur données individuelles de 61 études épidémiologiques
(environ 90000 sujets) a montré qu’il existait une association entre cholestérol élevé et risque de
mort par AVC.31
Cependant, cette relation est faible et présente uniquement pour les IC et chez des
sujets d’âge moyen (40‐69 ans). Il existe une relation inverse avec le risque d’HC (figure 2). Cette
approche présente toutefois plusieurs limites. Tout d’abord, ces études ont considéré uniquement
les AVC mortels, ce qui a entraîné une surreprésentation des HC (majoritaires dans les quelques
études où ce renseignement était disponible). De plus, même si l’on considère uniquement les IC, il
est possible que les IC mortels soient moins fortement associés au cholestérol, en raison de causes
particulières. Enfin, l’hétérogénéité étiologique des IC n’a été prise en compte dans aucune de ces
études. D’autres études, dont les données individuelles n’ont pas été incluses dans la méta‐analyse
sus‐citée, étayent la relation entre cholestérol et IC.30, 32
Par exemple, l’étude Multiple Risk Factor
15.
15
glycémie, et un hématocrite plus élevés que les sujets non obèses,47
ce qui peut rendre difficile
l’interprétation des études si les analyses n’ont pas été ajustées sur ces facteurs.
Dans l’ensemble, les études montrent une association entre obésité et IC chez l’homme et
chez la femme.48, 49
La majorité des études suggère que le risque d’IC augmente de façon continue
avec l’IMC. Dans une étude Coréenne ayant porté sur 234863 sujets, le risque d’IC augmentait de
façon linéaire avec l’IMC (RR=1,06 ; IC95%: 1,04‐1,07 pour 1 kg/m2
).50
Les données sur la relation
entre obésité abdominale et IC sont plus limitées. Des études ont suggéré que le tour de taille
pourrait être un facteur de risque plus puissant que l’IMC.1
Cependant, une étude finlandaise a
suggéré que cette relation ne serait présente que chez l’homme.48
A ce jour, il n’existe pas d’étude
d’intervention ayant évalué le bénéfice d’une perte de poids sur le risque d’IC. Cependant, il est
clairement montré qu’une diminution de poids est associée à une réduction de la PA.1
Une relation entre poids et HC a été inconstamment observée. Cependant, cette relation ne
semble pas linéaire, les sujets très maigres ayant aussi un risque accru d’HC, suggérant une relation
en J.48, 50
Syndrome métabolique
Le syndrome métabolique est une entité clinique et biologique définie par l’association de
plusieurs facteurs de risque: obésité abdominale, dyslipidémie, insulino‐résistance et hypertension
artérielle. Ces paramètres sont influencés à des degrés divers par des facteurs environnementaux,
comme l’alimentation et l’activité physique, et des facteurs génétiques qui en favorisent l’expression
clinique. L’insulino‐résistance et l’obésité abdominale sont vraisemblablement au centre du
processus physiopathologique, mais la cause de ce syndrome reste inconnue. Il existe actuellement
plusieurs définitions du syndrome métabolique, les principales étant celle de l’OMS, celle de l’Institut
National de Recherche en Santé Américain (NCEP), et celle de la Fédération Internationale du
Diabète (IDF) (tableau 5).51, 52
Le syndrome métabolique est un facteur de risque de diabète de type 2
et d’événements cardiovasculaires, incluant les IC. Cependant, la question reste ouverte de savoir si
le syndrome métabolique est authentiquement un syndrome, justifiant le regroupement de ces
différents facteurs de risque dans une même entité, ou si le syndrome métabolique n’est finalement
qu’une appellation qui n’apporte rien à la liste des différents facteurs de risque le constituant.53, 54
De
plus, l’existence de multiples définitions dont le rationnel n’est pas toujours clair et les résultats de
plusieurs études montrant le faible apport du syndrome dans la prédiction du risque cardiovasculaire
par rapport au score de Framingham ont remis en cause l’intérêt de ce syndrome.53
Enfin, on ne sait
19.
19
Tableau 6 – Association entre contraception orale et IC (RR et intervalle de confiance à 95%),
d’après la méta‐analyse de Gillum et al.67
Génération de pilule Estrogènes<50 µg Estrogènes≥50 µg
Première 2.19 (1.13‐4.27) 3.95 (2.42‐6.45)
Deuxième 2.90 (2.24‐3.76) 3.63 (2.30‐5.74)
Troisième 2.25 (0.82‐6.15) Pas de données
L’influence des contraceptifs oraux sur le risque d’accident hémorragique est mal connue. Un
faible excès de risque d’HC n’a pas formellement été exclu dans une conduite sur une base de
données anglaise.68
Une méta‐analyse de 11 études a montré une association faible entre
contraception orale et HSA,69
mais ce résultat n’a pas été confirmé dans une méta‐analyse
ultérieure.18
Hyperhomocystéinémie
L’homocystéine est un acide aminé issu du métabolisme de la méthionine.
L’hyperhomocystéinémie est définie par un taux supérieur au 95e
percentile de celui observé dans la
population générale (>15 µmol/l). Les causes d’augmentation de l’homocystéine plasmatique sont
nombreuses: mutation d’une enzyme impliquée dans le métabolisme de l’homocystéine (notamment
la méthyltétrahydrofolate réductase – MTHFR – et la cystathionine β‐synthétase – CβS), insuffisance
rénale, déficits vitaminiques (notamment B12, folates, B6), âge, et certains médicaments
(méthotrexate, anti‐épileptiques, fibrates).70
Il existe de nombreux arguments en faveur d’une
association entre hyperhomocystéinémie et IC. Les personnes ayant une mutation homozygote de la
CβS (responsable d’une élévation importante de l’homocystéine plasmatique et d’une
homocystinurie) ont un risque très élevé d’événement vasculaire avant l’âge de 30 ans.70
Les études
épidémiologiques ont montré une relation dose‐dépendante entre le risque d’IC et le taux
d’homocystéine plasmatique (OR=1.42 ; IC95%, 1.21‐1.66) ou la présence d’une mutation
homozygote TT (la plus fréquente) du gène de la MTHFR (OR=1.26 ; IC95%, 1.14‐1.40),12, 71
alors qu’il
n’existe pas de relation avec les événements coronaires. En outre, cette relation est plausible sur le
plan biologique, car l’homocystéine entraîne une dysfonction endothéliale, une prolifération des
cellules musculaires lisses, une augmentation du stress oxydatif et a un effet prothrombotique. Enfin,
une méta‐analyse de 8 essais randomisés, ayant porté sur des patients ayant eu un événement
coronaire ou cérébrovasculaire, ou ayant une insuffisance rénale sévère, a montré qu’une
supplémentation en folates était associée à une réduction de 18% (IC95%, 0‐32%) du risque d’IC.72
Cette réduction était plus importante lorsque le traitement était administré au moins 36 mois
25.
25
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