1. Il villaggio globale della celiachia dr.ssa Letizia Saturni Specialista in Scienze dell’Alimentazione

2. L’ intolleranza al glutine o morbo celiaco o celiachia o sprue celiaca è una reazione avversa al cibo ed è una condizione cronica. E’ una enteropatia (malattia infiammatoria dell’intestino) autoimmune sistemica multiorgano, causata da una alterata risposta delle cellule T ad un insieme di epitopi della gliadina – principale frazione proteica del glutine - che si verifica solo in soggetti geneticamente predisposti. Definizione Marsh MN. Gastroenterology 1992; 102:330-354

3. Update on food allergy Recentemente l’ European Academy of Allergy and Clinical Immunology task force , ha pubblicato una nuova nomenclatura delle reazioni avverse al cibo. food hypersensitivities – include tutte le reazioni non fisiologiche conseguenti all’ingestione di cibo o di additivi.  nonallergic food hypersensitivities – cioè risposte causate da una peculiare caratteristica dell’ospite come un difetto metabolico - deficit di lattasi .  food allergy – reazioni che coinvolgono meccanismi immunologici IgE o non IgE mediati – istamina nel pesce, tiramina nei formaggi stagionati . Johansson SG, Hourihane JO, Bousquet J, et al. A revised nomenclature for allergy. An EAACI position statement from the EAACI nomenclature task force. Allergy. 2001;56(9):813-824.

5. Allergeni alimentari intrinseci Arachidi Frutta secca Frumento Mais Pesce e molluschi Uova Ovomicoide, Ovoalbumina, Ovotrasferrina Soia Latte Caseine,  -lattoglobulina, sieroalbumina, immunoglobuline

6. Additivi alimentari o contaminanti Salicilati Frutta secca, olive, arance, albicocche, uva, erbe aromatiche, vini Solfiti, metabisolfiti e bisolfiti (da E221 a E227) Cibi preconfezionati Giallo tartrazina (E102) Bevande, salse confezionate, budini Anidride solforosa (E220) Marmellate, succhi, macedonie e insalate trattate con spray Nitrati Insaccati, carni. Tiramina componente naturale di formaggi, cioccolato, banane Glutammati (da E620 a E623) Patatine, ketchup, insaccati, dadi

7. ALIMENTO TOLLERANZA Tratto GI Normale attività proteolitica Se frammenti proteici a PM medio-alto raggiungono la mucosa intestinale esiste un sistema di monitoraggio GALT IgAs in grado di legare e trattenere gli antigeni a livello mucosale - Immunità neonatale - Immunosoppressione - Patologie virali - Malassorbimento SENSIBILIZZAZIONE - Immunità neonatale - Patologie che compromettono la funzionalità enzimatica

8. Localizzazione Sintomi Apparato gastro-intestinale Cute Apparato respiratorio Manifestazioni generalizzate Sintomatologia controversa Sintomi Diarrea Dolore addominale Infiammazione Nausea - Vomito Sangue nelle feci Prurito cavo oro-faringeo Eczema Prurito - Orticaria Asma Rinite Tosse Ipotensione Shock anafilattico Emicrania Affaticamento Iperattività Otite (70%) (24%) (6%)

9. Intolleranze L’ intolleranza o ipersensibilità alimentare è in relazione ad un difetto enzimatico o all'azione, in individui geneticamente predisposti, di alcune sostanze farmacologicamente attive presenti negli alimenti. Celiachia Enteropatia caratterizzata da lesioni dell’intestino tenue provocate dall’ingestione del glutine in individui geneticamente suscettibili in individui geneticamente predisposti

10. La storia della celiachia inizia ad essere scritta in Europa nel 1888 grazie a Samuel Gee. Sei anni dopo Dicke dimostrò che la dieta senza alcuni cereali era l’unico rimedio. Nel 1970 l’ESPGAN pubblica il primo report per diagnosi di celiachia, rivisto poi nel 1980 . Nel 1990 iniziano gli studi epidemiologici. Negli anni 2000-2003 l’UE finanzia i primi studi multicentrici sull’epidemiologia e la genetica. Cresce sempre più l’interesse commerciale da parte delle Aziende che producono kit diagnostici e cibi senza glutine. La storia della celiachia

11. Celiachia nel mondo 0.8% 0.8% 2.5% 0.6% 5% 0.2% 1.2% 1% 0.8% 0.8% 0.5% 0.5% 2%

12. Fattore di rischio: consumo di grano

13. Fattore di rischio: HLA HLA - DR3 frequency(%) 14 3 0 10 22 5 10 15 22 10 0 28 2 14 11

15. La celiachia in Europa La CD in Europa ha un frequenza media dell’1%. Si stima che per ogni caso riconosciuto ve ne siano almeno 5 non diagnosticati perché silenti o atipici. La CD è più diffusa in alcuni Paesi – come Finlandia – che in altri come la Germania. ( ? )

16. La celiachia in Italia I celiaci potenzialmente sarebbero quindi 500.000 , ma ne sono stati diagnosticati solo 70.000 . 9 su 10 non sanno di esserlo. L’epidemiologia è profondamente modificata. 1:2 - 3.000 anni ‘80 1:1.000 anni ‘90 1:100-130 2006

17. GLUTINE HLA DQ2 e HLA DQ8 TRASGLUTAMINASI TISSUTALE A differenza delle numerose altre patologie sono noti i più rilevanti elementi patogenetici : Celiachia il fattore di suscettibilità la stretta associazione genetica il principale autoantigene La celiachia rappresenta un modello particolare di malattia autoimmune.

18. NECESSARY CAUSES Celiachia Gluten Celiac disease Sesso Allattamento Infezioni Altro RISK FACTORS Patogenesi ? Genetics

20. La genetica Il principale fattore genetico di suscettibilità è dato da particolari varianti della regione HLA nel cromosoma 6 . La regione HLA contiene numerosi geni che codificano proteine importanti per il riconoscimento di prodotti estranei all’organismo provenienti da altri individui (trapianto d’organo) o agenti infettivi come virus e batteri. La predisposizione alla celiachia correla con i prodotti proteici di due specifici alleli di due geni HLA (DQB1 e DQA1). Questi prodotti formano l’eterodimero DQ2 . Analoga situazione si verifica per l’eterodimero DQ8 . Circa il 60% della predisposizione genetica dipende dalla presenza di un insieme di geni (20???) al di fuori della regione HLA. HLA Genetics

22. Visione di insieme Geni Ambiente HLA-DQ2 protegge infezioni crisi celiaca precoce malattie glutine dipendenti tardiva glutine 30%

24. Meccanismo patogenetico

25. Autoimmune diseases involve a miscommunication between innate and adaptive immunity A third key element necessary to develop autoimmunity is the loss of the mucosal barrier function, so allowing the interplay between genes and environment. Novel paradigm for CD Autoimmunity Genetics Environment Mucosal Barrier Autoimmunity

26. NECESSARY CAUSES Patogenesi Celiachia Gluten Celiac disease Sesso Allattamento Infezioni Altro….. RISK FACTORS Genetics

27. Lesioni della mucosa In vitro e in vivo è stato evidenziato che le lesioni della mucosa comprendono una serie di eventi che culminano con una appiattimento della mucosa. La sintomatologia non è correlata con il livello del danno mucosale quanto all’estensione delle lesioni. Marsh ha proposto una prima classificazione in 4 tipologie poi rivista da Oberhuber. Marsh MN., Gastroenterology 1992, Vol 102: 330-354 Oberhuber G. et al., Eur J Gastroenterol Hepatol 1999, 11: 1185-1194

29. Come si manifesta Come si fa diagnosi Quale terapia o….. quali terapie Quali complicanze Quali patologie associate

30. Come si manifesta sintomatica atipica pauci- sintomatica silente potenziale latente Patologia “difficile” da identificare sul piano clinico per la grande variabilità dei sintomi

31. Celiachia sintomatica Celiachia silente Celiachia latente predisposizione genetica sierologia positiva Lesioni della mucosa Mucosa normale L’iceberg della celiachia

32. La celiachia in età pediatrica 6mesi- 4anni Ieri…… Diarrea acuta Arresto della crescita Disidratazione grave Distensione dell’addome Perdita massa magra Diseletrolitemia ed ipotensione Ipodrotidemia Edemi

33. adolescenza Il 10% degli adolescenti con bassa statura è affetto dalla malattia celiaca Deficit nutrizionali  secrezione GH  r ecettore GH  t rascrizione IGF1  IGFBP Resistenza azione anabolica IGF1 Oggi……

34. Il trend delle manifestazioni

36. Manifestazioni extraintestinali Malassorbimento di vitamina A e del complesso vitaminico B Deficit di vitamina K; raramente trombocitopenia Ipoproteinemia Non nota Ipercheratosi follicolare e dermatite Petecchie ed ecchimosi Edema Tegumentario Ipocalcemia da malassorbimento di calcio e vitamina D Malnutrizione, disfunzione ipotalamica-ipofisaria Iperparatiroidismo secondario Amenorrea, sterilità, impotenza Endocrino Deficit di vitamine, quali B 12 e tiamina Danno cerebellare e delle colonne posteriori Non nota Non nota Neuropatia periferica Atassia Crisi convulsive Lesioni demielinizzanti del SNC Nervoso Malnutrizione dovuta al malassorbimento Malassorbimento di calcio, vitamina D o magnesio Atrofia muscolare generalizzata, ipokaliemia Atrofia Tetania Astenia Muscolare Malassorbimento di calcio e vitamina D Osteopenia Non nota Osteopenia Fratture patologiche Osteoartropatia Scheletrico Deficit di Fe, folato, vitamina B12 Deficit di vitamina K; trombocitopenia da deficit di folato Iposplenismo Anemia Emorragia Trombocitosi, eritrociti anomali Emopoietico CAUSA MANIFESTAZIONE APPARATO

37. Cardiopatia dilatativa New

39. Patologie associate Patologie Autoimmuni Dermatite erpetiforme Diabete mellito di tipo I Artrite reumatoide Tiroidite di Hashimoto Malattia di Berger Sindrome di Sjogren Gastrite atrofica Cirrosi biliare primitiva Disordini genetici Sindrome di Down - Sindrome di Turner Disordini neurologici epilessia - epilessia con calcificazioni cerebrali - atassia cerebellare – autismo?

41. Test diagnostici Xeliac test Sistema case finding (anemia-transeminemia-colon irritabile) EU-funded CD-MEDICS (Coeliac disease management monitoring diagnosis using biosensors and integrated chip systems)

42. Progressivo aumento della frequenza delle diagnosi grazie alla disponibilità di marker sierologici sempre più sensibili. Com’è variata la diagnosi Anti-gliadina 1982 1992 1998 Anti-endomisio Anti-trasglutaminasi tissutale

43. Malattie associate : malattie autoimmuni, Sindrome di Down, Deficit IgA, malattie neurologiche…… Soggetti sani : donatori di sangue, studenti, popolazione generale…… Miniere di celiaci sono……. Parenti di 1 e 2 grado di celiaci Soggetti con sintomi: iposomia, astenia cronica, anemia, ipertransaminasemia, aborti ricorrenti, osteoporosi……..

45. Follow up Gazzetta Ufficiale del 7 febbraio 2008 è uscito il Documento di inquadramento per la Diagnosi ed il Monitoraggio della Malattia Celiaca e Relative Complicanze .

46. Quale terapia o….. quali terapie

47. Normal small bowel Celiac disease Gluten Gluten-free diet

48.  permanente  rigorosa  scrupolosa  privazione  discriminante  restrittiva L’alimentazione L’alimentazione senza glutine è l’unica terapia per la celiachia.

50. Stato nutrizionale NORMALE Danno nella sola parte craniale carenza di ferro . Danno in una ampia parte dell’intestino tenue deficit di vitamine liposolubili , idrosolubili e minerali .

51. Alimenti: I cereali Ottima fonte di CARBOIDRATI Discreta fonte di PROTEINE Scarsa fonte di LIPIDI Ottima fonte di FITOCOMPOSTI (vitamine – minerali – fitoestrogeni e polifenoli) Adom KK. et al.. J Agric Food Chem. 2003-51(26):7825-34 . Naczk M. et al. J Pharm Biomed Analysis 2006-41

54. Gluten-sensitive enterophathy with osteomalacia but without steatorrhea N Engl J Med, 1965 Serum alkaline phosphatase in adult coeliac disease Gut, 1969 The subtle and variable clinical expression of gluten-induced enteropathy Am J Med, 1970 Calcium metabolism and bone pathology in adult coeliac disease Quarterly J Med, 1970 Gluten-induced enteropathy: osteomalacia as its principal manifestation Arch Intern Med, 1974 Osteopenia e malattia celiaca

55. Celiaci non trattati Celiaci trattati Volontari sani P<0.05 P<0.01 P<0.01 Corazza GR, Di Sario A, 1995 Densità minerale ossea (Z-score) Densità minerale ossea

56. Corazza GR, Di Sario A, 1996 Effetto della dieta GF

57. Thompson T., J Am Dietetic Assoc 99: 858-862, 1999 Thompson T.. J Am Dietetic Assoc 100: 1389-1396, 2000 Stato nutrizionale Acido folico, Niacina, B 12 , Acido folico, Niacina, B 12 , Riboflavina Acido folico, Niacina, B 12 , Riboflavina - - Zinco - Magnesio Magnesio - Vitamina D Vitamina D - Calcio Calcio - Ferro Ferro Fibra Alimentare Fibra Alimentare Fibra Alimentare - - Proteine Dieta gluten-free a lungo termine Dieta gluten-free Alla diagnosi

58. Vitamine gruppo B, tocoferoli (  ,  ,  ) Il Frumento Clottey VA. et al. Research for Rural Development. 2007 Volume 18 Fitocomposti 170 mg potassio 165 mg fosforo 1.3 mg ferro 160 mg magnesio 2.90 mg zinco 3.8 mg selenio 0.40 mg rame Vitamine gruppo B 1-1.8 mg magnesio fosforo 23-40 mg ferro calcio 0.1-1.2 mg rame 0.2-0.5 mg zinco Il Fonio Vitamine gruppo B, vitamina A Vitamine gruppo B, vitamina E e inositolo Il Riso Il Mais 135 mg potassio 157 mg fosforo 2.3 mg ferro 84 mg magnesio 1.6 mg zinco 6.7 mg selenio 0.17 mg rame 92 mg potassio 94 mg fosforo 0.8 mg ferro 24 mg calcio 5 mg sodio 1.30 mg zinco 10 mg selenio 0.18 mg rame

59. Glucosilonati Carotenoidi Polifenoli Flavonoidi Stilbeni Isoflavoni Flavoni Flavonoli Antocianine Flavonoli Flavononi FITOCOMPOSTI Fitoestrogeni Acidi Fenolici Lignani daidzeina, biocaninaA, genisteina acido gallico, caffeico e ferulico catechina, avenantramidi enterodiolo, enterolattone  -carotene; luteina;  -criptoxantina e zeaxantina

61. EQUILIBRIO MODERAZIONE VARIETA’ ATTENZIONE GLUTINE

62. Cellulosa Amido Cellulosa Minerali Vitamine Proteine (albumine e globuline) Lipidi Enzimi Proteine (prolamine e glutenine) Minerali Enzimi Il glutine Strato aleuronico Endosperma Germe

63. viscoelasticità elasticità tenacità estensibilità viscosità Il glutine PROLAMINE

64. Il glutine In ogni seme di cereale ci sono proteine di riserva che servono per la prima fase di sviluppo della pianta. Il termine glutine è riservato a questo tipo di proteine. Nel mais ci sono prolamine , solubili in etanolo, che si chiamano zeine e glutenine . Le glutenine del mais sono molto diverse da quelle del frumento per composizione aminoacidica, struttura e conformazione. GLUTINE di frumento GLUTENINE PROLAMINE - gliadine nel frumento – ordeine nell’orzo – secaline nella segale = + = GLUTINE di mais GLUTENINE ZEINE +

65. Zhmakina et al. Amino acid composition of triticale gluten – Prikl BioKhim Mikrobiol, 1997 – (13)6:915-8 Il glutine Il glutine non ha un valore biologico elevato poichè è povero di acido aspartico (28.1%) e lisina (19,4) ancora meno di alanina e ariginina ; tirosina (39,7%) e metionina - mentre è ricco in prolina e acido glutammico (31.4%) fenilalanina (23,6%) e leucina (14.4%). Significativa la presenza di valina e treonina.

66. Le prolamine Le GLIADINE (frazione proteica dei cereali estratta in soluzione acquosa di etanolo) possono essere classificate in  ,  ,  e  -gliadina con pesi molecolari variabili (20 – 75KDalton) La loro comune caratteristica è la presenza di sequenze peptidiche ad elevato contenuto di prolina e gluammina.

67. Tossicità Ai fini della tossicità per il celiaco è importante l’acido glutammico, dato il suo effetto lesivo . Tale effetto, è stato oggi accertato, che non è solo a carico delle gliadine ma anche della glutenina è dunque preferibile riferire la tossicità al glutine “in toto”.

68. Cereali riso spelta sorgo mais miglio fonio e cereali minori teff eleusine coracana panico teosinte lacrime di Giobbe grano saraceno - greunkern grano di Tartaria quinoa - amaranto frumento segale avena orzo farro seitan kamut frumento segale avena orzo farro seitan kamut greunkern avena si o avena no?

69. Il glutine ha un ruolo primario Nella produzione di sfarinati di varia natura ma soprattutto nel pane Nell’industria alimentare che lo utilizza quale additivo proteico in vari alimenti confezionati

70.  contaminazione 20 ppm Stile di vita GF Low gluten  fumo di sigaretta  consumo di alcol  stile di vita attivo Catassi C. et al., American Journal of Clinical Nutrition, 2007 Vol. 85, No. 1, 160-166. L. Saturni http://nogf.san-lorenzo.com/2007/12/dieta_gluten-free_o_artficialmente_senza_glutine.html 20-100 ppm

74. Quali complicanze

76. SI NASCE geneticamente predisposto SI DIVENTA celiaco solo ed esclusivamente dopo l’introduzione del glutine SI GUARISCE dai sintomi ma non scompare la predisposizione.