HANSENÍASE: DO CONCEITO AO TRATAMENTO

Sara Moura Rodrigues*
Yara Bandeira Azevedo

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terminologia “Hanseníase” é um avanço enorme para eliminar preconceitos e a rejeição
aos portadores da doença (MACHADO, 19...
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terapêutica é gratuita no Sistema Único ...
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periféricos, apresenta característica espectral....
Fonte:<http://www.ioc.fiocruz.br/pages/informerede/corpo/noticia/2007/janeiro/29_01_07_
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Trabalho de Conclusão do Curso de Farmácia Faculdade Alfredo Nasser em forma de Artigo Científico - HANSENÍASE: DO CONCEITO AO TRATAMENTO
sob a Orientação da Professora Ma. Yara Bandeira, Aparecida de Goiânia - Goiás Brasil. GO

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Hanseníase - Do conceito ao tratamento ( TCC )

  1. 1. HANSENÍASE: DO CONCEITO AO TRATAMENTO Sara Moura Rodrigues* Yara Bandeira Azevedo RESUMO: A hanseníase é uma doença de origem bacteriana, infectocontagiosa oriunda do Bacilo de Hansen, álcool-ácido resistente e parasita intracelular. Possui alto poder incapacitante onde a bactéria apresenta afinidades por células cutâneas e periféricas. A hanseníase classifica-se para fins de tratamento como: Indeterminada, Dimorfa, Tuberculoide e Vichorwiana, diferenciando-se também em Paucibacilar e Multibacilar. Os sintomas incluem desde lesões na pele como manchas esbranquiçadas e avermelhadas até perca de sensibilidade e diminuição do tônus muscular. A transição acontece por vias respiratórias de pacientes multibacilares. O tratamento é simples, realizado com uma associação de medicamentos e gratuito pelo Sistema Único de Saúde. O objetivo deste trabalho foi direcionar a população brasileira para maiores informações a respeito da hanseníase, apresentando o agente etiológico, as formas clínicas, diagnóstico sintomas e tratamento. Palavras-chave: Hanseníase, Poliquimioterapico. Mycobacterium leprae, Bacilo de Hansen, 1. INTRODUÇÃO A hanseníase é uma doença histórica de evolução lenta e período de incubação demorado. No Brasil, desde o século XVIII já havia inúmeros casos registrados. O controle da endemia nesta época era o isolamento em domicílio e os indivíduos infectados eram discriminados e perseguidos. Hoje o país é o segundo em número de casos (ARAUJO, 2003). Durante muito tempo a doença era tratada com a terminologia proscrita “Lepra”. Como o agente causador não era identificado, as pessoas que contraíam a doença eram isoladas e estigmatizadas, sendo expulsas de suas colônias e povoados. A Organização Mundial de Saúde (OMS) lançou a portaria nº 165 de 1976 proscrevendo a palavra “Lepra” e suas derivações descritas na Lei nº 9010 de 29.03.95. O uso da nova * Graduanda do Curso de Farmácia da Faculdade Alfredo Nasser. Mourinha.dez@hotmail.com ** Orientadora. Professora dos Cursos da Saúde, Instituto de Ciências da Saúde. Faculdade Alfredo Nasser. Yara Bandeira Azevedo.Yaraband@bol.com.br .
  2. 2. terminologia “Hanseníase” é um avanço enorme para eliminar preconceitos e a rejeição aos portadores da doença (MACHADO, 1998). A descoberta do bacilo ocorreu no ano de 1873 pelo médico norueguês Amauer Hansen e ficou conhecido como bacilo de Hansen (SOUZA; BRITO; SILVA, 2003). O agente etiológico é um bacilo álcool-ácido resistente parasita intracelular e o homem é o único reservatório natural (ARAUJO, 2003). É uma patologia infecciosa de ordem crônica causada pela bactéria Mycobacterium leprae, atingindo a pele e nervos periféricos, o que facilita a identificação da moléstia (ARAUJO, 2003). É distinguida em 4 formas : indeterminada , tuberculóide , dimorfa e virchowiana (MACHADO, 1998). O contágio acontece por meio de um indivíduo doente que possui a forma infectante da patologia. Quando não tratado, o bacilo é liberado por vias respiratórias contaminando pessoas suscetíveis. Iniciando-se o tratamento, a doença não oferece risco de transmissão (MACHADO, 1998). O período médio de incubação é entre 2 a 5 anos (SECRETARIA DE SAÚDE, 2013). Diversos estudos apontam que, diante do contágio, a maioria das pessoas apresenta resistência à bactéria, logo a doença não desenvolve, porém esta condição pode ser modificada diante da relação entre agente, meio ambiente e hospedeiro (SOUZA, 1997). O diagnóstico é clinico. Entre sinais e sintomas, avalia-se a sensibilidade superficial e a força muscular dos membros. (SECRETARIA DE SAÚDE, 2013). A descoberta para o tratamento da hanseníase começou propriamente no ano de 1943 quando a sulfona apresentou reação positiva contra a moléstia. Progredindo vastamente no ano de 1983, quando houve no Brasil a inserção da politerapia, sendo este a base de antibacterianos e sulfona ( antimicrobiano) (MACHADO, 1998). Atualmente a terapêutica poliquimioterápica é ambulatorial e o tratamento não deve ser interrompido antes da ALTA CURADO, pois o desaparecimento dos sintomas, não significa cura (SECRETARIA DE SAÚDE, 2013).
  3. 3. Pautada na Classificação Internacional de Doenças (CID) a hanseníase tem cura e a terapêutica é gratuita no Sistema Único de Saúde (SUS), oferecendo aos pacientes completa recuperação sem que haja sequelas (JESUS; COSTA, 2003). Em casos que o paciente já apresente deformidade física, são indicados cirurgias e exercícios pré e pós-operatórios, havendo recomendação do uso de prótese, tudo isso com o objetivo de melhorar a qualidade de vida dos indivíduos atingidos pela hanseníase (SECRETARIA DE SAÚDE, 2013). Diante desse estudo o objetivo geral foi direcionar a população brasileira para maiores informações a respeito da Hanseníase, apresentando o agente etiológico, as formas clínicas, diagnóstico, sintomas e tratamento. 2. MÉTODO O estudo foi realizado por meio de pesquisa bibliográfica, baseadas em literaturas estruturadas. A pesquisa bibliográfica teve uma abordagem metodológica, através do método exploratório, proporcionando maior conhecimento sobre o tema proposto, uma vez que a pesquisa qualitativa exploratória facilita a compreensão do assunto e permite o aprofundamento do conhecimento relativo aos aspectos considerados relevantes ao assunto pesquisado. A coleta de dados para este trabalho foi realizada na biblioteca da Faculdade Alfredo Nasser localizada na cidade de Aparecida de Goiânia – GO, biblioteca da Universidade Federal de Goiânia (UFG) Goiânia-GO obtida de livros e artigos científicos provenientes de bibliotecas convencionais e virtuais publicações em revistas científicas, dissertações e busca em bases de dados virtuais em saúde, como BIREME, MEDLINE e SCIELO. Foram usadas como termos de busca nas bases de dados, as palavras-chave: Hanseníase, Bacilo de Hansen , Mycobacterium leprae. 3. REFERENCIAL TEÓRICO
  4. 4. A hanseníase é uma doença crônica e infecciosa, atinge a pele e os nervos periféricos, apresenta característica espectral. O agente causador é o Mycobacterium leprae (CALUX, 2009). É uma doença polimórfica e classifica-se em tipos como vichorwiana e tuberculoide que indicam formas estáveis da patologia e em grupos como indeterminada e dimorfa que se refere à formas instáveis onde o padrão da moléstia pode alterar (BEIGUELMAM, 2002). O período de incubação é demorado e os indivíduos infectados se diferenciam entre multibacilares onde apresentam cinco ou mais lesões cutâneas e paucibacilares onde existe de uma até cinco lesões. A hanseníase é contraída pelas vias respiratórias e em contato direto com portadores da doença, porém no contexto geral apresenta baixo índice de transmissão (MARTELLI et al., 2002). Agente Etiológico Mycobacterium leprae ou bacilo de Hansen é um parasita intracelular obrigatório que possui afinidade por células cutâneas e nervos periféricos. (SECRETARIA DE SAÚDE, 2013). Apresenta-se em formas de bastonetes álcool-ácido resistente, a reprodução do bacilo é lenta, entre 12 a 14 dias e não pode ser cultivado ficando disponível no meio ambiente em até 36 horas numa temperatura de 36,7ºC (FOSS, 1999). A bactéria é também gram-positiva corando por corantes básicos. O Mycobacterium leprae é desprovido de cílios, não forma esporos, é imóvel, e não contém cápsula. A morfologia da bactéria é variada, sendo suas dimensões conferidas em 0,2 a 0,4 µm de largura e de 1 a 7 µm de comprimento. Em referência a taxonomia do bacilo de Hansen, denominado Mycobacterium leprae é determinada a Classe: Schizomycetes; Ordem: Actinomycetales; Família: Mycobacteriaceae; Gênero: Mycobacterium (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 1960). Figura 1: Mycobacterium leprae, agente causador da hanseníase.
  5. 5. Fonte:<http://www.ioc.fiocruz.br/pages/informerede/corpo/noticia/2007/janeiro/29_01_07_ 01.htm> Epidemiologia A propagação da doença depende de fatores como a susceptibilidades dos indivíduos, o contato prolongado com o mesmo infectado. As vias aéreas superiores é o principal meio de eliminação do bacilo, logo o contágio entre o grupo familiar é mais propício quando no meio deste houver um portador da doença na forma contagiante e que não esteja em tratamento (MACHADO, 1998). A hanseníase hoje se mantém nos países mais pobres, em comunidades de população menos favorecidas. Embora não haja referências concretas, acredita-se que fatores como moradia, estado nutricional, infecção por outras bactérias, além do fator genético que há tempos vem sendo avaliado, contribuem para a determinação e o agravo da patologia. Predominante em regiões quentes e úmidas, a doença afeta ambos os sexos e é exclusiva do gênero humano (ARAUJO, 2003). O Brasil é o segundo país do mundo em prevalências de casos da doença. O diagnóstico tardio agrava os casos, uma vez que a hanseníase em seu estágio inicial não provoca dores, febres ou coceiras. Quanto mais carente for a população, maior será a falta de informação sobre os etapas e a gravidade da doença (ARAUJO, 2003). Formas Clínicas No Brasil as formas clínicas da hanseníase são feitas a partir da classificação de Madri (1953) e a de Ridley e Jopling (1966). Os critérios ultilizados são: clínico, bacteriológico, imunológico e histopatológico. A hanseniase é nomeada da seguinte forma: indeterminada, tuberculoide , dimorfa e virchowiana (OLIVEIRA, 2012 ). Hanseníase Indeterminada: É a primeira manifestação clínica da doença, após meses ou anos ocorre outra forma clínica ou a cura da patologia. Nessa etapa, há poucas lesões na pele de coloração esbranquiçada, a sensibilidade é alterada, principalmente a sensibilidade térmica, os troncos nervosos não são comprometidos, portanto não há perigo de incapacidades e deformidades (OLIVEIRA, 2012).
  6. 6. Rubor e manchas na pele que apresenta ausência ou redução da secreção de suor e alopecia no local da lesão. Às vezes, nas lesões iniciais, pode-se notar hiperestesia. As lesões são mais frequentes na face, regiões glúteas, tronco, e superfície extensora dos membros (CALUX, 2009). Os bacilos não podem ser vistos nos esfregaços de rotina, portanto não são contagiosos (OPROMOLLA; URA, 2002). Hanseníase Tuberculóide: O grau de resistência ao bacilo é grande, as características são representadas por lesões com placas de rubor ou de cor cobre, hipo ou anestésica. São bem delimitadas, podendo ser cheias ou apresentar bordo mais ou menos elevado com centro plano e hipocrômico, pode ocorrer alopecia com superfície desidratada (OPROMOLLA; URA, 2002). Há alterações definidas de sensibilidade nas lesões e pode acometer troncos nervos superficiais ou profundos, mais em pequena quantidade. Comprometimento neurológico que são características clínicas. (CALUX, 2009). Não tem localização preferencial, nota-se no palpar um espessamento nervoso na direção da placa. Essa forma de hanseníase é considerada paucibacilar não agride mucosa ou órgãos internos (CALUX, 2009). A doença acomete também as crianças, na infância ocorrem às mesmas formas clínicas do adulto, tendo uma característica peculiar. Nas idades entre dois e quatro anos, a doença é denominada como hanseníase tuberculóide nodular da infância. As lesões são sólidas e elevadas com menos de 1 cm de diâmetro , também tubérculos ou nódulos, em pequeno número, de cor marrom avermelhada , e não apresenta lesão manifesta de nervo periférico. Os Bacilos não são encontrados nos esfregaços de rotina e o histopatológico aponta um quadro histológico tuberculóide, e os casos têm tendência à cura espontânea. (OPROMOLLA; URA, 2002). Hanseníase Dimorfa:
  7. 7. Também nomeada Bordeline em algumas literaturas, sua característica é baseada na instabilidade imunológica e clínica do indivíduo afetado, isso resulta na confusão no diagnóstico entre tuberculoide e vichorwiana. As lesões são delimitadas, anestésicas e com superfície seca na aproximação ao polo tuberculoide. Na aproximação ao polo vichorwiano, as lesões são mais numerosas com definição de limite menores, são brilhantes e a perda da sensibilidade não é tão significante (OLIVEIRA, 2012). A resistência ao bacilo é de grau intermediário e espectral. Foram descritos como representante do grupo dimorfo lesões com aspecto elevado e levemente rosado que aumenta de tamanho ganhando aspecto de anel. Lesões também circulares e ovais. As lesões desse grupo dimorfo também são denominadas “queijo-suíço”, pois algumas são representadas por placas eritematosas de limites externos mal definidos com eritema que perde a cor gradativamente e contrastam com a demarcação mais definida dos limites internos da borda da lesão cutânea. As lesões neurais são expressivas, são graves na maioria das vezes e atinge mais de um tronco nervoso com padrão assimétrico (SOUZA, 1997). Hanseníase Virchorwiana: Na hanseníase virchorviana, o organismo não oferece resistência à multiplicação do bacilo, expressando susceptibilidade bacilar, o que resulta no desenvolvimento e dispersão da doença. Tem início ardiloso e evolução lenta, envolvendo difusamente grandes partes do tegumento, diversos troncos nervosos, afetando outros órgãos até que os sintomas sejam notados (SOUZA, 1997). Entre as áreas comprometidas, as mais frequentes são: região frontal centro medial da face e lóbulos da orelha dando característica de uma face leonina (SOUZA, 1997). Nos membros há comprometimento das áreas extensoras, antebraços, dorso da mão, e extremidades dos membros superiores e inferiores, observando-se articulações e dígitos com presença de edemas com diminuição ou ausência de pelos (SOUZA, 1997). No estado avançado da doença, o trato respiratório superior encontra-se comprometido originando mucosa congesta, obstrução, coriza muco purulenta,
  8. 8. hemorragia nasal, perda total do olfato e perfuração septal e desabamento nasal pela temperatura baixa nesta região (SOUZA, 1997) No decorrer da doença órgãos e sistema como olhos, rins, fígado, baço e testículos também são comprometidos. As lesões cutâneas são quantitativas (SOUZA, 1997). A forma clínica vichorwiana é altamente contagiosa embora este contágio dependa da exposição íntima e prolongada com um indivíduo infectado (OLIVEIRA, 2012). Diagnóstico: O diagnóstico da hanseníase é clínico e epidemiológico. Os primeiros sinais é geralmente uma lesão cutânea, mais clara do que a pele (Brasil, 2002) São realizadas análises da história do paciente e suas condições de vida, é realizado também o exame dermatoneurológico que identifica lesões e áreas da pele com alterações de sensibilidade e comprometimento de nervos periféricos (FOSS, 1999). Quando há uma ou mais das características presentes: lesão de pele com alteração da sensibilidade, espessamentos de tronco nervoso ou baciloscopia com resultado positivo, define-se como caso de tratamento para hanseníase. Certas metodologias são necessárias para detectar os achados; teste de sensibilidade, palpação de nervos e avaliação funcional, avaliação da função motora, baciloscopia. A baciloscopia nas formas tuberculóide e indeterminada mostra-se negativa e fortemente positiva na forma vichorwiana, e resultados variáveis na forma dimorfa. Outros exames complementares podem ser realizados no caso de dúvidas quanto ao diagnóstico, como a histopatologia. Em casos especiais usa-se a biopsia dos nervos. A reação de Mitsuda é utilizada na classificação da patologia, e para definir o prognóstico, não possuindo valor para o diagnóstico (SANTOS et al, 2005). Diagnóstico Diferencial:
  9. 9. Existem algumas dermatoses que se parecem com algumas formas de reação da doença exigindo a diferenciação de forma segura: eczematides, nevo acrômico, ptiríase versicolor, vitiligo, eritrodermias, eritrema solar, escrerodermias (FOSS,1999). Reações Hansênicas: A ocorrência hansênica nessa manifestação consiste em alterações do sistema imunológico do individuo, caracterizando quadros agudos que acontece de modo repentino rompendo a evolução crônica da moléstia. Tais reações manifestam-se exteriormente com inflamações agudas e subagudas e na maioria dos casos acontece na forma multibacilar, havendo comprometimentos de nervos periféricos e dor acentuada (FOSS, 2003). As reações hansênicas podem ocorrer em qualquer estágio da doença: durante e depois do tratamento. Estas reações podem apresentar complicações quando a doença é detectada tardiamente, algumas delas podem ser irreversíveis. São Classificadas como: Reação Tipo 1 ou reação reversa (RR) onde há aparecimento de novas lesões dermatológicas (manchas ou placas), infiltração, alterações de cor e edema nas lesões antigas, e dor de nervos periféricos . Reação Tipo 2, onde a característica mais frequente é o eritema nodoso hansênico determinada por apresentar nódulos subcutâneos dolorosos, acompanhados ou não de febre, dores articulares e mal-estar generalizado, e dor de nervos periféricos (SILVEIRA, 2007). Tratamento: O tratamento deve ser iniciado imediatamente após o diagnóstico da hanseníase, é simples e os medicamentos são gratuitos. É necessário decidir o tipo de tratamento que o paciente utilizará, quando a doença se manifestar de forma moderada (paucibacilar), o tratamento é realizado com uma associação de medicamentos durante seis meses, são eles: dapzona, clofazimina e rifampicina. Em outros casos a doença manifesta-se de forma mais grave (multibacilar), o tratamento é realizado com as mesmas medicações, porém durante um ano. Para diferenciar o tipo de tratamento baseado nas classificações referentes aos bacilos é necessário levar em consideração o
  10. 10. número de lesões presentes na pele. Na hanseníase paucibacilar o número de lesões são cinco ou menos, já na hanseníase multibacilar o número é cinco ou mais ( Brasil, 2002) Este esquema de tratamento é recomendado pela Organização Mundial de Saúde, é eficaz e bem aceito pelos pacientes, denominada poliquimioterápico (PQT) (FOSS, 1999). A razão deste esquema, segundo a OMS, é para evitar a resistência ao medicamento, ha treze anos o método de PQT é empregado aos pacientes hansênicos com ótimos resultados (OPROMOLA, 1997). No tratamento da hanseníase PB para indivíduos a partir de 15 anos de idade tem duração de um semestre, usando o esquema da PQT, temos uma dose mensal de Rifampicina (medicamento bactericida) e dose diária de Dapsona 100mg (medicamento bacteriostático), sendo que a primeira dose é feita no início do tratamento e depois a cada 28 dias durante o semestre. O tratamento deve ser estendido no máximo nove meses (BRASIL, 2002). Para o tratamento da hanseníase a partir de 15 anos de idade a duração é de um ano na dose mensal de Rifampicina 600mg, Clofazimina 300mg e Dapsona 100mg, com dose diária de Clofazimina de 50 mg e Dapsona de 100mg. A primeira dose é feita no inicio do tratamento e depois a cada 28 dias durante um ano. O tratamento não deve exceder 18 meses (BRASIL, 2002). A vantagem deste tratamento com PQT, além da eficácia é o fato de ser econômico (OPROMOLLA, 1997). No tratamento infantil da doença, a dose sofrerá variações dependendo da idade do paciente. A duração do tratamento é a mesma e as medicações também, sendo que a Clofazimina só é administrada pra a hanseníase multibacilar (BRASIL,2002). O tratamento pode gerar efeitos colaterais graves, sendo os mais frequentes: reações alérgicas agudas a um dos fármacos e icterícia, nesses casos o paciente deverá suspender o tratamento e procurar um centro de referências. Quando a surgimento de efeitos colaterais secundários como: urina em tom avermelhado decorrente do uso da Rifampicina ou alteraçoes da cor de pele pelo uso da Clofamizina, o tratamento não deverá ser suspenso, pois estas alterações desaparecerão ao findar o tratamento. No
  11. 11. tratamento das Reaçoes Hansênicas em caso moderado (estado febril e inchaço de membros inferiores e superiores), o tratamento é à base de aspirina 500 mg em até seis vezes ao dia ou paracetamol 1000 mg até 04 vezes ao dia. Em casos de reações graves que envolvem os nervos ou corpo inteiro o paciente deverá ser encaminhado para receber tratamento à base de corticoides (BRASIL, 2002). Tratamento com Talidomida: No ano de 1965 o médico israelita Jacob Sheskin descobriu que a Talidomida poderia ser usada com sucesso no tratamento da hanseníase, entretanto o tratamento do fármaco em mulheres hansênicas gestantes foi suspenso, segundo a publicação da Portaria nº 63 de 4 de julho de 1994 para os demais paciente a dispensação é controlada e segue com termo de responsabilidade. ( SOUZA;ARAUJO; SILVA,2012) O tratamento com esse fármaco acontece em casos de reações hansênicas do tipo 2 ou eritema nodoso hansênico, na dose de 100 a 400mg/dia a cada 6 ou 8 horas conforme a intensidade do quadro. Porém a teratogenicidade deste fármaco delimita o seu uso (CALUX, 2009). O medicamento é dispensado pelo profissional farmacêutico habilitado em atendimento individualizado, onde são repassadas as informações sobre os efeitos colaterais da droga bem como os cuidados de conservação, para evitar o uso automedicado é indevido por outros membros da família (BRASIL, 2013) Vacina: Os estudos realizados na Venezuela certificaram que o uso da vacina BCG (Bacilo de Calmette-Guerin) estimula a defesa do organismo (MACHADO, 1998). Essa vacina deverá ser aplicada nos contatos domiciliares, sem as manifestações de sinais e sintomas da doença no momento da avaliação, independente de serem contatos de casos PB ou MB. E dependerá do histórico de vacinas do indivíduo. Ressalvando que a vacina não é específica para o agravo da hanseníase, é destinada para os contatos intradomiciliares (SILVEIRA, 2007).
  12. 12. 4. CONSIDERAÇOES FINAIS: A hanseníase ao longo do tempo foi uma enfermidade estigmatizante. O preconceito era tanto que a denominação “lepra” que era empregada no passado assombrava as pessoas mantendo-as distantes dos pacientes contaminados. Quando Amauer Hansen descobriu o bacilo que causava a doença, a terminologia passou de “Lepra” para “Hanseníase” e devido ao avanço da ciência, hoje a moléstia tem cura. Os portadores da enfermidade que, até a década de 70, eram excluídos do convívio social e condenados ao confinamento em colônias, hoje recebem medicamentos gratuitos e se tratam em casa, com acompanhamento médico nas unidades básicas de saúde. O tratamento dura, em média, entre seis meses e um ano. Mas o percurso até a eliminação em nível nacional é longo. Notou-se que o Brasil, em relação aos outros países, não se encontra em situação privilegiada, pelo contrário, ocupa o segundo lugar em coeficiente de prevalência. É evidente que a consciência coletiva, que surge da informação e conhecimento, pode romper com as barreiras do preconceito em relação à hanseníase e aos hansenianos. As questões abordadas neste estudo possibilitam compreender o quadro geral da hanseníase com mais clareza partir de informações pesquisadas, apontando para os sintomas, formas clínicas, diagnóstico e a importância do tratamento assim que diagnosticada a doença, tal procedimento é a garantia da cura total da enfermidade. LEPROSY: FROM CONCEPT TO TREATMENT. ABSTRACT: Bacterial disease, infectious derived from the Hansen bacillus, Bacillus alcohol-acid resistant and intracellular parasite. It has high power where disabling the bacterium has affinity with skin cells and peripheral. Leprosy is classified for purposes of treatment as: Unlimited, Borderline, tuberculoid and Vichorwiana, distinguish also into paucibacillary and multibacillary. Symptoms range from skin lesions as whitish and reddish to lose sensitivity and decreased muscle tone. The Transmit happens airways of patients multibacillary contaminated. The treatment is simple, made with a combination of drugs and free by the National Health System. Keywords: leprosy. Mycobacterium leprae. Bacillus Hansen. polychemotherapeutic. REFERÊNCIAS:

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