Aula Adjuvantes

1. Adjuvantes
Universidade Federal da Bahia
Instituto de Ciências da Saúde
Departamento de Biointeração
Tecnologia do Desenvolvimento de Vacinas

2. Introdução
Adjuvante: conceito com mais de 80 anos de idade
“Alúmen” – sais de alumínio (1920)
Substâncias para melhorar e modular a
imunogenicidade de um antígeno vacinal
Amplificar a resposta imune

3. Breve histórico
1925 - Gaston Ramon
Substâncias adicionadas ao toxoide
Produção de soro hiperimune/antitoxina diftérica em
equinos
Alguns animais desenvolviam
nódulos no local da inoculação
Animais com nódulos – maior
titulo de antitoxina diftérica no
soro
Adjuvante (Adjuvare = Ajudar)

4.  1926 - Alexander Glenny, efeito adjuvante de sais de
alumínio
 Década de 1930 (Jules Freund): emulsões água em óleo
 Adjuvante incompleto e completo de Freund
 Aumentar o período de liberação do antígeno no organismo
 Até década de 1970: Melhoramento das composições
 Reações adversas em humanos – impurezas nas preparações
Breve histórico

5. Resposta imune à vacinação

6. Fluxo de
informações
após vacinação
intramuscular

7. APCs: modulação
da resposta
adaptativa

8. Benefícios de um adjuvante ideal...
Maior apresentação antigênica, com resposta imune mais
RÁPIDA, FORTE, AMPLA, DURADOURA e com
necessidade de poucas doses
Aumento da resposta imune em populações de “baixos
respondedores” (idosos e imunocomprometidos)
Otimização do antígeno (uso de concentrações menores com
efeitos adequados)
Seguro para animais e humanos

9. Histórico do uso de adjuvantes

10. Sais de alumínio
Usados na maioria das vacinas aplicadas em humanos
Não recomendados para uso em animais de produção
 Deposito de sais alumínio na carne e liberação no leite
Poucas reações adversas – inflamação local branda
Pouco eficientes na ativação de resposta Th1
 Não adequados para vacinas cujo objetivo é induzir respostas de
células T CD8+ - vacinas contra parasitas intracelulares
Ativa resposta Th2 – produção de anticorpos
 Ideal para indução de anticorpos neutralizantes – vacinas contra
toxinas
 Indivíduos com tendência genética a alta produção de IgE – risco de
alergias

11. Mecanismos de ação do alumínio
Ativação do
inflamossoma
Nod Like Receptors
NLRP3 (NALP3)
Adsorve antígenos
e facilita a
fagocitose

12. Mecanismos de ação do alumínio
(Marrack et al., 2009)
Ativação do perfil
Th2
IL-4
Produção de
anticorpos IgG e
IgE

13. Sais de alumínio em vacinas licenciadas

14. Adjuvantes baseados em emulsões
Emulsões – combinação de duas substâncias imiscíveis
Uma fase dispersa na outra = água em óleo / óleo em água
Incorporação de antígenos (retenção no sitio de inoculação)
Recruta APCs para os sítios de inoculação
Liberação gradativa de antígenos para APCs

15. Emulsões OW ou WO
Adjuvantes incompleto de Freund
 Emulsão de água em óleos
minerais
 Forma completa:
Mycobacterium inativado
Utilizado em veterinária
Não recomendado para uso em
humanos – reações adversas
Novos compostos: Montanide
ISA720 e MF59 (óleos
metabolizáveis)

16. MF59
Emulsão óleo em água
Contém esqualena na fase
dispersa (precursor do
colesterol)
Dois surfactantes não-iônicos
 Tween 80
 Span 85

17. Lipossomos
Consistem de fosfolipídeos,
moléculas com cabeças hidrofílicas e
caudas hidrofóbicas
Após dispersão em água, formam
pequenas esferas que encapsulam um
corpo aquoso
Podem ser utilizados para liberação
de varias substancias: antígenos,
citocinas, moléculas
imunoestimuladoras

18. Virossomos
Lipossomos com espículas
virais
Hemaglutininas
Neuraminidaese

19. Evolução dos lipossomos
Adição de anticorpos, PEG, lipídeos com carga positiva,
drogas, partículas metálicas, magnéticas...
(Torchilin, 2005)

20. Ação dos lipossomos e virossomos
Antígenos citosólicos – apresentação MHC classe I
(Torchilin, 2005)

21. Combinações de adjuvantes
AS = Adjuvant System
AlS04 – ativação de TLR4
 MPL = Monofosforil Lipídeo A
do LPS
 Hidróxido de alumínio
AS03 – Vitamina E,
esqualena em emulsão óleo
em água

22. Saponinas (ISCOM)
Immuno Stimulating COMplexes
Quil A, posteriormente QS21
• árvore Quillaja saponaria
• Candidatos a adjuvantes - Formulações de vacinas veterinárias
• Respostas do tipo Th1
• Produção de linfócitos T citolíticos (CTLs) específicos
(RAJPUT et al., 2007)
(Demana et al., 2004)

23. Sequências microbianas (CpG)
DNA rico em CpG
agonista de TLR9
Indução de citocinas
pro-inflamatórias

24. Propriedades gerais dos adjuvantes
Imunoestimulantes
Vs
Sistemas de entrega de antígenos

25. Escolha do adjuvante

26. Novas tendências na busca de adjuvantes
(Guy, 2007)