1. Alergía vs Pseudoalergia
o Hipersensibilidad
No Alérgica:
El Sindrome de Intolerancia
a la Histamina
Dr. Juan Rodríguez-Tafur D.
Profesor Asociado de Farmacología e Inmunología
Facultad de Medicina – UNMSM
Secretario de la Sociedad Peruana de
Inmunología y Alergia

2. «Lo que es comida para un hombre puede
ser un feroz veneno para otro».
Lucretius circa 75 años AC
Poeta romano

3. HISTAMINA
Es una pequeña molécula producida por
decarboxilación del aminoácido L-histidina por
la enzima L-histidina decarboxilasa.
-
COO
+
H3N
C
+
H3 N
H
CH2
H
+
CH2
CH2
CO2
N
N
NH
L-Histidina
L-HistidinaDescarboxilasa
NH
Histamina

8. Liberación de Histamina
Histamina se libera por dos procesos:
- Liberación Independiente de Energía y Ca++: (Hipersensibilidad No
Alergica)
Se denomina liberación por desplazamiento y se produce inducido por
farmacos como morfina, y amino antibioticos. También por injuria del
mastocito causado por venenos o traumas mecánicos.
- Liberación Dependiente de Energía y Ca++: (Alergia – Hipersensib. I)
Se denomina liberación por degranulación y se produce por sensibilización
del mastocito por una IgE específica contra un antígeno y la exposición
subsecuente a dicho antígeno. La activación de complemento mediada por
IgG o IgM pueden también producir degranulación.

9. ALERGENO
INMUNOLOGICO
NO INMUNOLOGICO
IgE
FceRI
FceRI
Toll-like receptor
Productos bacterianos,
virus
Sustancia P
Opiáceos
IgG anti
FceRI
C5a
PBM eosinofIlica
IgG anti
IgE
FceRI
LOS FARMACOS
EL ALCOHOL ALGUNOS
ALIMENTOS SON
HISTAMINO LIBERADORES

10. FARMACOLOGIA

11. Volumen de Distribución Vd (L/Kg)

12. Volumen de distribución
de la Histamina.
59 L/Kg
Pharmacokinetics of histamine dihydrochloride in healthy volunteers and cancer patients: implications for
combined immunotherapy with interleukin-2.
J Clin Pharmacol. 2002 Jul;42(7):774-81.
Middleton M, Sarno M, Agarwala SS, Glaspy J, Laurent A, McMasters K, Naredi P, O'Day S, Whitman E,
Danson S, Cosford R, Gehlsen K.

13. Farmacocinética de los Antihistamínicos de
Segunda Generación
Vida media
(h)
Tmax
(h)
Vol. Dist.
(L/kg))
Desloratadina
27
1-3
49
Fexofenadina
11-15
1-3
5.6
Cetirizina
10
1
0.4
Levocetirizina
8
8
1
1
0.4
120
Loratadina
Source: Summaries of Product Characteristics, available at: http://emc.medicines.org.uk
Simons FER NEJM 2004 ; Molimard et al. Fund Clin Pharmacol 2005 ; Walsh et al. Drugs 2001.

14. Histidina
DAO= diamino oxidasa
HNMT=Histamina metil transferasa
El DAO tambien metaboliza a:
1,4-diaminobutano (putrescina),
1,5-diaminopentano (cadaverina), y
Agmatina, que por decarboxilacion
produce L-arginina
Inhibido por Tritoqualine

16. Alcohol Alcohol. 1987;22(4):389-94.
Influence of pyridoxal 5'-phosphate on ethanol-induced changes in histamine
catabolism in the guinea pig.
Kierska D, Sasiak K, Maslinski C.
Department of Biogenic Amines, Polish Academy of Sciences, Lodz.
In guinea pigs, chronic intragastric administration of a 20% ethanol solution
for 18 days (in increasing doses from 5 to 10 g/kg/day) leads, on the 18th
day, to an enhancement of histamine level in the liver and the small intestine
by up to 170% and 180% respectively. In these tissues the rate of histamine
oxidative catabolism was depressed by about 20%. Histamine Nmethyltransferase activity, as well as the level of acetylhistamine were not
affected. Pyridoxal 5'-phosphate (2 mg/animal/day) tended to normalize both
histamine levels and the rate of histamine oxidative catabolism.

17. CLINICA

18. Sd de
Kounis
Sd del
Rojo

19. Que tanta Histamina es excesiva?
El umbral depende de:
• Origen genético – defecto en el catabolismo por falla de
Histamina metil transferasa (HMT) o Diamino Oxidasa (DAO)
• Enfermedades – cirrosis, hepatitis viral.
• Condiciones psicológicas.
• Medicación – primer paso hepático.

20. Intolerancia a la Histamina:
inhibicion experimental de la DAO
Es una nueva enfermedad
No es una nueva enfermedad
Hasta ahora es una enfermedad
olvidada

22. Intolerancia a la Histamina
Dolor de
cabeza
Congestion
Nase
Taquicardia
Gehirn
Herz
Lunge
Bronchoconstriccion
Arritmia
Hipotension
Enrojecimiento
Pruritus
Sensación de
mareo
Asma
Haut
Magen
Darm
Convulsiones
Diarrea
Flush
Vómitos
Urticaria
Acidez

23. Intolerancia a la Histamina
• Sintomas
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Cefalea
Rinorrea
Bronquitis obstructiva/Asma bronquial
Arritmias/Taquicardia
Diarrea o heces blandas.
Hipotonia
Dismenorrea (?)
Fuerte inflamación local a picaduras de mosquitos (?)
Picadura de Himenopteros rx anafilaxia. Negativo Prick test /
RAST
• Para mejorar evitar:
•
•
•
•
•
•
Vino tinto, cerveza, champán
Atún (pescados azules en general)
Queso de pasta dura
Embutidos crudos
Tomate / ketchup
Chocolate
• Pricktest y RAST suelen ser negativos !!!

24. Alimentos "Alergias"
Primaria
Huevo
Leche
Trigo
Soja
Maní
Frutos de
cáscara
Pez
Crustáceos
Asociada
a Polen
Manzana
Zanahoria
Frutos de
cáscara
Durazno
Cereza
Kiwi
Apio
Especias
Melones
Pistacho
Mango
Plátano
Asociado
a Latex
Banana
Palta
Maroni
Kiwi
Durazno
Almendra
Higo
Asociado
a Ficus
Intolerancia
a Histamina
Higo
Kiwi
Papaya
Piña
Platano
Quesos
añejos
Embutidos
Chucrut
Espinacas
Tomate
Fresas
Cítricos
Tomate
Crustáceos
Vino Tinto
Cerveza
blanca
Piña?
Leguminosas
Leche?
Vinagre
Chocolate
Liberadores
de
Histamina

26. Alergia a Medio de Contraste (“Alergia al Yodo“)
Itoh Y, et al. Comparison of cellular mechanisms underlying histamine release from rat
mast cells induced by ionic and nonionic radiographic contrast media.
Invest Radiol 2004;39:455-461
• Mecanismo Celular de las Liberacion de Histamina por el Mastocito por
medio de contraste (modelo de mastocito murino bronquial)
 Liberación de histamina por medios de contraste iónicos y no
iónicos.
 Por medios de contraste iónicos.
 Dibutiril cAMP: inhibe específicamente la liberación de histamina
por medios de contraste iónicos (↓ cAMP intracelular)
 p-Bromofenacilbromuro (inhibidor PLA2) inhibe la liberación de
histamina por medios de contraste iónicos y no iónicos.
Medio de contraste ionico y no ionico
 activación de la FLA2
Medio de contraste iónico
 caída del cAMP

27. Alergia a Medio de Contraste (“Alergia al Yodo“)
Kaliner M, et al. Increased urine histamine levels and contrast media reactions.
Invest Radiol 1984;19:116-118
•
Pacientes con pielografia: n=200
 Para todos los pacientes (incluso los asintomáticos)
aumentaron los niveles de metilhistamina en la orina.
 Los pacientes con clínica y con reacción adversa
tuvieron excepcionalmente fuerte liberación de
histamina

28. Intolerancia a la Histamina
1. Es típico de mujeres (80%) en una edad
promedio de 40 años.
- Influencia de las hormonas sexuales
(estrogenos)?
2. Después de tomar la medicación, se producen
inhibicion del DAO y esta persiste durante
varias semanas.

30. Gravidez y metabolismo de la Histamina
Aumento de las Actividad en el Suero de la DAO en mujeres gestantes
n=83
12
DAO (nKat/l)
10
8
6
4
2
0
0
5
10
15
20
semanas
SSW
25
30
35
40

33. Agents Actions. 1989 Apr;27(1-2):212-4.
Food-induced histaminosis under diamine oxidase (DAO) blockade in pigs: further
evidence of the key role of elevated plasma histamine levels as demonstrated by
successful prophylaxis with antihistamines.
Sattler J, Lorenz W, Kubo K, Schmal A, Sauer S, Lüben L.
Using a recently established porcine model, it was clearly shown that oral histamine
administration is extremely dangerous in the presence of diamine oxidase (DAO)
blockade. Due to the severity of the symptoms (20% death) and the clinical relevance,
further interest has been focussed on strategies to prevent or alleviate food induced
histaminosis. In a randomized controlled trial, 10 pigs under DAO blockade were
challenged with oral histamine (60 mg). Half of these animals received a prophylactic
premedication with a combination of H1- and H2-receptor antagonists. As expected, all
animals developed a massive increase in plasma histamine levels, with significantly
higher values in the control group (median: 123 ng/ml) compared to the antihistamine
group (median: 32 ng/ml). In contrast, clinical symptoms were only observed in the
control group. The maximum fall in mean arterial pressure (hypotension) was 60 mmHg
(median for control group) but only 15 mmHg (median) under antihistamine
pretreatment. These results firstly provide further evidence for the causal role of
histamine in the new disease concept and secondly enable us to investigate appropriate
therapeutic measures for patients at risk.

34. Intolerancia a la Histamina:
inhibicion experimental de la DAO
120
Exitus
J. Sattler et al
100
80
60
40
20
0
60mg histamina p.o.
Histamina Plasma en ng/ml
Experimento: Test de provocación por Histamina en cerdos
I
run-in 0 Min
20
Min
40
Min
Inhibition
60
Min
80
Min
100
Min
regulär
120
Min

35. Medicamentos Inhibidores de la DAO
Los pacientes con los siguientes medicamentos deben evitar alimentos con Histamina, ya
que debido a la histamina no puede ser degradada por la Diamino oxidasa. Alimentos con
histamina, por lo tanto, podrían producir cefalea, rinitis, urticaria, diarrea, hipotensión,
arritmia cardíaca o desencadenar asma severa.
11 mas vendidos bloqueadores del DAO
Acetilcisteina
Ambroxol
Aminofilina
Amitriptilina
Cloroquina
Acido Clavulanico
Isoniazida
Metamizol
Metoclopramida
Propafenona
Verapamilo

36. Farmacos Liberadores de Histamina o Inhibidores del Diamino Oxidasa
TIPO DE SUSTANCIA
AGENTES QUE INTERFIEREN CON EL METABOLISMO DE LA
HISTAMINA
Medios de Contraste
Relajantes Musculares
Bromuro de pancuronio, Cloruro de alcuronio, tubocurarina
Narcoticos
Analgesicos
Tiopental
Morfina, petidina, AINES (aspirina, metamizol)
Anestesicos locales
Prilocaina
Inotropicos
Antihipertensivos
Antiarritmicos
Diureticos
Farmacos – motilidad
Intestinal
Dobutamina
Verapamilo, alprenolol, hidralazina
Propafenona
Amilorida
Metoclopramida
Antibioticos
Cefuroxima, cefotiam, isoniazida, pentamidina, acido
clavulanico, cloroquina.
Mucoliticos
Broncodilatadores
Anti H2
Citostaticos
Antidepresivos
Acetilcisteina, ambroxol
Aminofilina
Cimetidina
Ciclofosfamida
Amitriptilina

37. DIAGNOSTICO

38. Intolerancia a la Histamina
Diagnóstico
Anamnesis
• (Debe preguntar, rara vez es espontánea)
• En el Prick test habones mas grandes, multiloculares, muy pruriginosos a
la Histamina
• Determinación de los niveles de histamina en el plasma y los niveles
séricos de vitamina B6 y DAO
• Fuerte inflamación local de las picaduras de insectos
• Historia de la intolerancia de contraste

39. Diagnóstico de la Intolerancia a la Histamina
Anamnesis
Sintomas de Intolerancia a la Histamina?
Sintomas disparados por alimentos ricos en Histamina?
Farmacos liberadores de Histamina o
Inhibidores de la Diamino Oxidasa?
Alergias?
Mastocitosis?
triptasa
Enfermedades Concomitantes?
Dieta diaria
Mejora por una dieta libre de Histamina,
antihistaminicos, estabilizadores de mastocitos,
sustitucion de la Diamino Oxidasa?
Alergia a Alimentos?
Prick test, RAST, RIDA,
provocacion
Medicion de
Diamino Oxidasa
+ Histamina
 2 Sintomas de Intolerancia
a la Histamina
+
Mejora por dieta de alimentos libres de Histamina
Dieta libre de Histamina, antihistaminicos,
estabilizadores de mastocitos,
sustitucion de la Diamino Oxidasa
Certificacion de la medicacion antes de exponer a
Farmacos liberadores de histamina o inhibidores
de la Diamino Oxidasa
Exclusion de otras enfermedades
Subyacentes ej: endoscopia para
Sintomas gastrointestinales
Doble ciego, provocacion
Con Histamina controlada con
placebo
Maintz L et al. Dtsch Artzebl 2006;103:A3477-83.

40. Histamina
Triptasa
DAO
Vitamina B6
(ng/ml)
(µg/l)
(U/ml)
(nmol/l)
normal : <0.3
normal : <11.4
(normal : >10)
(borderline: 3-10)
(normal : >40)

41. Histamina
Triptasa
DAO
Vitamina B6
(ng/ml)
(µg/l)
(U/ml)
(nmol/l)
normal : <0.3
normal : <11.4
(normal : >10)
(borderline: 3-10)
(normal : >40)

42. TERAPIA?

43. TERAPIA:
• Evitación: dieta libre de Histamina.
• Antihistamínico de síntesis.
Inhibe a la enzima decarboxilasa
de la histidina e impide la
formacion de histamina.
(tritoqualine).
• Antihistamínicos H1 y H2
• Sustitución del deficit de DAO…?

44. Suplementación de DAO
En particular, la histamina en grandes cantidades se encuentra en la
carne descompuesta, los animales que se alimentan de carroña
como los leones la toleran fácilmente. Mientras que un león
produce grandes cantidades de DAO la enzima degradante, un
hombre si consume carroña inevitablemente mueren. Se sabe por
esto que la intolerancia a la histamina por deficiencia de DAO
cumple un papel clave.
En consecuencia el uso de suplementos de DAO, conduce a las
personas intolerantes a la histamina a poder complementar su dieta
para disminuir los síntomas y poder consumir vino tinto y queso,
chocolate o pescado.

45. DAO-Gel
Histamina liquida (10 mg/ml)
Lectura a los 30 min
Control, a los 15‘
Despues de 5‘ + DAODERM
Despues de 10‘ + DAODERM
Despues de 15‘ + DAODERM