Seminário Nacional do Benzeno (5 e 6 de dez/12) - ESTUDOS EPIDEMIOLÓGICOS E EXPOSIÇÃO AO BENZENO

1. SIMPÓSIO NACIONAL DO BENZENO
Benzene Related Hematological Disorders:
Evidence for a Threshold in Animals and
Humans
Autor: James McCluskey
Eliane Ignotti

2. SIMPÓSIO NACIONAL DO BENZENO
McCluskey, J. Benzene Related Hematological
Disorders: Evidence for a Threshold in Animals
and Humans. A dissertation submitted in partial
fulfillment of the requirements for the degree of Doctor of
Philosophy. Department of Environmental and
Occupational Health, College of Public
Health, University of South Florida. 2008.

3. INTRODUÇÃO
✽ Exposição ao benzeno tem sido historicamente associada com o
desenvolvimento de uma série de distúrbios hematológicos em
humanos e animais
✽ O benzeno é conhecido por provocar distúrbios do sangue
periférico, anemia aplástica e câncer no sistema linfohematopoiético
✽ Os órgãos reguladores utilizam uma extrapolação linear, ou
nenhuma dose limite para exposição ao Benzeno

4. INTRODUÇÃO
✽ Em 1928 foi publicado o primeiro relatório sobre associação da
associação do benzeno ao câncer – seguido de outros relatos de
caso em vários países
✽ Entre os as décadas de 1960 e 1970 vários relatos de casos
mostravam a relação entre a exposição ao benzeno com câncer
hematológico entre trabalhadores de curtumes na Itália e Turquia
✽ Exposição qualitativa – sintomas subjetivos

5. INTRODUÇÃO
✽ Agência internacionais regulatórias (OSHA, EPA, IARC) usam um
modelo linear para associação causal para câncer
✽ Embora esses modelos não estejam comprovados e apresentem
claras inconsistências, tais agências assumem que não existe limiar
para agentes cancerígenos – aumento na exposição – aumento no
risco

6. Questão
✽ Existe um limiar abaixo do qual nenhum risco ou nenhum
incremento no risco é observado para o desenvolvimento de câncer
hematológico relacionado à exposição ao Benzeno?
Hipótese
✽ Há evidências de uma dose limiar para o benzeno em que o risco
teórico para câncer hematológico seria esperado

7. OBJETIVO
✽ Avaliar a existência de um limiar para o desenvolvimento de
câncer hematológico relacionado à exposição ao benzeno, por
meio da análise dos principais estudos epidemiológicos sobre o
tema.

8. METODOLOGIA
✽ McCluskey testou a extrapolação linear aplicando os critérios de
causalidade Bradford Hill (1965) para o conjunto dos estudos
epidemiológicos selecionados nesta revisão sistemática
✽ Avaliou o peso das evidências no estabelecimento de uma dose
limiar de causalidade para câncer em humanos após exposição ao
benzeno
✽ Avaliação de estudos de humanos com medidas quantitativas de
exposição ao Benzeno e Estudos com animais

9. METODOLOGIA
Foram avaliadas 450 publicações decorrentes das coortes
ocupacionais - 50 publicações foram selecionadas:
1. A coorte de Pliofilm – 18 publicações
2. A coorte Chinesa – 19 estudos
3. Estudos das Indústrias Químicas - Dow Chemical Studies -3
publicações; Monsanto/Salutia Chemical Plant Studies – 4
publicações
4. Estudos da Indústria de Petróleo do Reino Unido – 2 publicações
5. Estudos da Indústria Canadense de Petróleo: 3 publicações
6. Swaen, G. M., T. Scheffers, et al. (2005). "Leukemia risk in
Caprolactam workers exposed to benzene.”Ann Epidemiol.

10. RESULTADOS
Estudos de Pliofilm – Utilização do Benzendo em várias etapas do
processo produtivo em indústrias localizadas no estado de Ohio.
Primeira coorte:
1950 a 1975 com 748 trabalhadores (status vital 75%).
Controle – homens brancos com análise padronizada por idade e
1447 homens brancos que trabalharam na indústria de fibra de vidro.

11. A COORTE DE PLIOFILM
✽ Infante, P. F., R. A. Rinsky, et al. (1977). "Leukaemia in benzene
workers." Lancet 2(8028): 76-8.
✽ Tabershaw, I. R. and S. H. Lamm (1977); Paustenbach, D. J., P. S.
Price, et al. (1992); Crump, K. S. (1994); Paxton, M. B., V. M.
Chinchilli, S.M. Brett and J.V. Rodricks (1994); Paxton, M. B.
(1996); Wong, O. (1995); Rinsky, R. A., R. W. Hornung, et al.
(2002);
✽ Williams, P. R. and D. J. Paustenbach (2003). "Reconstruction of
benzene exposure for the Pliofilm cohort (1936-1976) using Monte
Carlo techniques." J Toxicol Environ Health A 66(8): 677-781

12. A COORTE DE PLIOFILM
Até 1996 foram observados 22 casos de leucemia e 08 casos de
mieloma múltiplo.
Diferentes fontes de exposição geraram diferentes níveis de
risco, mas todas revelaram relação estatisticamente significativa
com mortalidade por leucemia.
Nenhuma mostrou elevação significativa do risco de leucemia em
concentrações < 50ppm-anos (Paxton, 1994)

13. A COORTE DE PLIOFILM
Limitações
- Informações incompletas do status vital
- Análise da parte “úmida” da indústria e não da parte “seca”
- Consideradas exposições idênticas entre as indústrias
- Medidas categorizadas de exposição – qualitativas
- Ausência de informações ocupacionais antes de Pliofilm; de
registros de picos de exposição; de registros de equipamentos de
proteção individual.

14. RESULTADOS
Estudos Chineses – os autores do estudo caso-controle de 1997
encontraram uma elevação não significativa de leucemia não linfocítica
aguda com exposição média <10 ppm e uma elevação não significativa
do risco nos casos expostos a níveis <40 ppm-anos. A significância
só foi obtida na exposição cumulativa para 40-99 ppm-anos.
Entretanto, ao contrário da coorte de Pliofilm, os trabalhadores
dos estudos chineses não foram expostos apenas ao benzeno.

15. A COORTE CHINESA
Coorte (1982 a 1983) – 28.460 trabalhadores expostos ao benzeno –
178.556 pessoas-ano entre 1972 a 1981 equivalente número de
controles
233 fábricas (benzeno) e 83 fábricas controle em 12 cidades
chinesas.

16. A COORTE CHINESA
Yin, S. N., G. L. Li, et al. (1987). Leukaemia in benzene workers: a
retrospective cohort study
Dosemeci, M., G. L. Li, et al. (1994); Travis, L. B., C. Y. Li, et al.
(1994); Dosemeci, M., N. Rothman, et al. (1997). Validation of
benzene exposure assessment.
Wong, O. (1998); Budinsky, R. A., R. P. DeMott, et al. (1999);
Hayes, R. B., S. Yin, et al. (2000); Hayes, R. B., Y. Songnian, et al.
(2001); Wong, O. (2002).
.

17. A COORTE CHINESA
LIMITAÇÕES
-Os trabalhadores foram expostos a inúmeros compostos químicos
inclusive ao benzeno
-Ausência de registros relativos às medidas de higiene e picos de
exposição
-Dados baseados em registros gerais das empresas (não dados
individuais)
-Não detalhamento da ausência de exposição ao benzeno para os
controles
-Dados dos desfechos baseados em registros hospitalares
-Falta de controle de confundimentos e efeitos modificadores (Tabaco)

18. RESULTADOS
Dow Chemical Studies – 594 trabalhadores (1938 a 1973)
O estudo inicial publicado em 1978 mostrou aumento não significativo
de leucemia em doses cumulativas estimadas em 25,4 ppm-anos.
A coorte de 2004 não encontrou nenhum caso novo de leucemia aguda
não linfocítica (ANLL) e a razão de mortalidade padronizada não foi
significativa.

19. RESULTADOS
Dow Chemical Studies – Three Successive Retrospective Mortality
Studies:
Ott, M. G., J. C. Townsend, et al. (1978). "Mortality among individuals
occupationally exposed to benzene." Arch Environ Health 33(1): 3-
10.
Bond, G. G., E. A. McLaren, et al. (1986). "An update of mortality
among chemical workers exposed to benzene." Br J Ind Med
43(10): 685-91.
Bloemen, L. J., A. Youk, et al. (2004). "Lymphohaematopoietic cancer
risk among chemical workers exposed to benzene." Occup Environ
Med 61(3): 270-274.

20. RESULTADOS
LIMITAÇÕES
- Exposição não é baseada em dados individuais, mas em registros
de amostragens de curto prazo;
- Exposição a vários compostos químicos além do benzeno;
- População controle – “trabalhadores saudáveis” reduz SMR
- Incompleto seguimento da coorte
- Ausência de controle de fatores de confundimentos e efeitos
modificadores

21. RESULTADOS
Monsanto/Salutia Chemical Plant Studies
Primeira coorte 1987 (1940 a 1941) 4.091 trabalhadores.
Wong (1987) quando analisado por exposição cumulativa (ppm-meses),
foi evidenciado uma relação dose-resposta para a leucemia
estatisticamente significativa
Collins e Ireland et al (2003) sugerem que a frequência de picos de
exposição foi melhor preditor de risco que a exposição cumulativa

22. RESULTADOS
Monsanto/Salutia Chemical Plant Studies
Ireland, B., J. J. Collins, et al. (1997). "Cancer mortality among workers
with benzene exposure." Epidemiology 8(3): 318-20.
Collins, J. J., B. Ireland, et al. (2003). "Lymphohaematopoietic cancer
mortality among workers with benzene exposure." Occup Environ
Med 60(9): 676-9.
Wong, O. (1987). "An industry wide mortality study of chemical workers
occupationally exposed to benzene. I. General results." Br J Ind
Med 44(6): 365-81.
Wong, O. (1987). "An industry wide mortality study of chemical workers
occupationally exposed to benzene. II. Dose response analyses." Br
J Ind Med 44(6): 382-95.

23. RESULTADOS
Monsanto/Salutia Chemical Plant Studies
LIMITAÇÕES
- Perdas do seguimento
- Detalhamento da exposição em razão das atividades na indústria
- Coorte pequena para algumas análises
- Exposição a vários compostos químicos
- Causa específica da mortalidade – registros incompletos de
informações clínicas.

24. RESULTADOS
Estudo da Indústria Australiana de Petróleo
Glass, D. C., C. N. Gray, et al. (2003). "Leukemia risk associated with low-level
benzene exposure." Epidemiology 14(5): 569- 77
Estudo caso-controle aninhados pareado por idade para todas as
causas de mortalidade e de incidência de câncer na indústria
australiana de petróleo.
(Health Watch) baseado numa coorte (1998) de 15.732 homens 1.178
mulheres.

25. RESULTADOS
Estudo da Indústria Australiana de Petróleo
Glass, D. C., C. N. Gray, et al. (2003). "Leukemia risk associated with low-level
benzene exposure." Epidemiology 14(5): 569- 77
Os dados produziram de associação de exposição ao benzeno
aumento de risco para leucemia em exposição > 2 ppm-anos e 8 ppm-
anos.
Faz referência a diferença na exposição acumulativa de máximo < 60
ppm-anos enquanto outros estudos mostram 220 ppm-anos.

26. RESULTADOS
Estudo da Indústria Australiana de Petróleo
LIMITAÇÕES
- Pequeno número de câncer hematológico no seguimento (33 casos
de leucemia)
- Estimativa de média para cada tarefa
- Incosistências com resultados dos estudos do Canadá e Reino
Unido com exposição mais elevada e menor risco
- Bias de memória
- Reanálises em 2006 – para High Exposure Events (HEEs)

27. RESULTADOS
Estudos da Indústria de Petróleo do Reino Unido
Rushton, L. and H. Romaniuk (1997). "A case-control study to investigate the
risk of leukaemia associated with exposure to benzene in petroleum
marketing and distribution workers in the United Kingdom." Occup
Environ Med 54(3): 152-66.
Wong, O. and G. K. Raabe (1998). "Acute myeloid and monocytic leukaemia
and benzene exposure in petroleum distribution workers in the United
Kingdom." Occup Environ Med 55(5): 360-1.

28. RESULTADOS
Estudos da Indústria de Petróleo do Reino Unido
Nos estudos realizados com essa coorte de participantes não foram
encontrados aumentos significativos no risco de leucemia com a
intensidade de exposição
O risco duplica em trabalhadores expostos há mais de dez anos.
Não se encontrou aumento significativo para leucemia mielóide ou
Monocítica com exposição cumulativa entre 4,5 e 45 ppm-anos.

29. RESULTADOS
Estudos da Indústria de Petróleo do Reino Unido
LIMITAÇÕES
- Histórico profissional para casos e controles
- Bias – informações dos sobreviventes

30. RESULTADOS
Estudos da Indústria Canadense de Petróleo
A média da concentração de benzeno variou de 0,01 a 6,2 ppm.
Principais fatores de risco – História familiar de câncer e tabagismo.
Limitações – maior risco entre funções de gerência.

31. RESULTADOS
Estudos da Indústria Canadense de Petróleo
Schnatter, A. R., T. W. Armstrong, et al. (1996). "The relationship
between low-level benzene exposure and leukemia in Canadian
petroleum distribution workers." Environ Health Perspect 104 Suppl
6: 1375-9.
Schnatter, A. R., T. W. Armstrong, et al. (1996). "Lymphohaematopoietic
malignancies and quantitative estimates of exposure to benzene in
Canadian petroleum distribution workers." Occup Environ Med
53(11): 773-81.
Armstrong, T. W., E. D. Pearlman, et al. (1996). "Retrospective
benzene and total hydrocarbon exposure assessment for a
petroleum marketing and distribution worker epidemiology study."
Am Ind Hyg Assoc J 57(4): 333-43.

32. RESULTADOS
Swaen, G. M., T. Scheffers, et al. (2005). Leukemia risk in
Caprolactam workers exposed to benzene.
Coorte retrospectivo com 311 homens (43.725 pessoa
anos) observou-se apenas uma morte por leucemia.
Exposição de benzeno com a pele.
A exposição estimada para o grupo foi de 159 ppm-anos. A
média de exposição diária foi de 20,9 ppm.
Trabalhadores – calçados e eletricidade.

33. CRITÉRIOS DE ASSOCIAÇÃO CAUSAL –
Bradford Hill, 1965
•Força da associação,
•Consistência,
•Especificidade,
•Temporalidade,
•Gradiente biológico,
•Plausibilidade biológica,
•Coerência,
•Evidências experimentais e
•Analogia.

34. FORÇA
Se uma certa dose pode causar elevação da taxa de câncer
acima do esperado devido ao acaso?
A significância estatística é usada para avaliar
a probabilidade de causalidade ao acaso.
O que significa 0,1 mortes por milhão de pessoas? Pode ser
assumido que poderá morrer por esta causa 1/10.000.000.

35. CONSISTÊNCIA
Existe uma dose em que há aumento mensurável na
mortalidade?
ESPECIFICIDADE
Existe uma dose em que a pessoa exposta está no mesmo
nível de risco comparado a alguém sem qualquer exposição
conhecida?
Há outras causas da doença que poderia explicar a
ocorrência da doença independente da dose proposta?

36. TEMPORALIDADE
A doença deve seguir a exposição de forma lógica e
explicável? Existe um período de latência conhecido?
GRADIENTE BIOLÓGICO
Existe relação de dose - resposta consistente?
PLAUSIBILIDADE
Se o evento depende da base atual de conhecimento.
Existe uma dose em que efeitos subclínicos são evidentes e
que levariam invariavelmente ao câncer?

37. COERÊNCIA
Há evidência sugestiva em estudos experimentais em animais, ou
baseada em alterações celulares?
EVIDÊNCIAS EXPERIMENTAIS
Se as doses são reduzidas ao longo do tempo, existe um ponto
no qual a taxa de câncer cairia a uma taxa imperceptível?
ANALOGIA
Existem outros produtos químicos com mecanismos de ação
semelhante em que um limiar é claramente evidente?

38. LIMITAÇÕES DOS ESTUDOS EPIDEMIOLÓGICOS -
BENZENO
Registros imprecisos da exposição e do desfecho
São necessárias medidas quantitativas acuradas da exposição
1. Medidas não acuradas para séries históricas de exposição
ao benzeno
2. Diferenças no tempo de exposição
3. Instalação e utilização de exaustores
4. Absorção de benzeno através da pele – tipo de exposição
5. Uso de medida de proteção por alguns trabalhadores.
6. Ausência de informações de variáveis de controle -
tabagismo

39. PRINCIPAL ACHADO
Os resultados revelaram que existem evidências suficientes para
o estabelecimento de uma dose limiar (TWA de 1ppm, por 8
horas/dia, 250 dias por ano, correspondendo a 1 ppm TWA por
ano, por 50 anos) de 50 ppm-anos para um risco teórico para o
benzeno induzir leucemia, embora possa ser maior com base
nas informações apresentadas em outros estudos.
Para Benzeno - dose limiar é baseada na exposição cumulativa

40. CONSIDERAÇÕES
Esta avaliação revelou que há suficiente evidência para uma dose
limiar e que a extrapolação linear foi concebido para proteger não para
predizer a doença.
“Risco" não é "doença" - o risco é uma medida estatística que
sugere aumento teórico de probabilidade de um evento adverso.

41. Obrigada!
Eliane Ignotti
eliane.ignotti@pq.cnpq.br