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Validacao esterilizadores

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Validacao esterilizadores

  1. 1. Esterilização por calor – Definições da RDC210 e os passos básicos de validação dos equipamentos.Eng. Gerson R. LuquetaIntrodução O principal objetivo do artigo é proporcionar aos profissionais da indústriafarmacêutica (principalmente aos iniciantes) uma discussão técnica com uma releiturada resolução e as definições publicadas em livros e normas do processo de esterilizaçãoutilizando calor seco e úmido. Embora com foco aos profissionais em início de carreira,este material poderá servir também aos profissionais mais experientes, como suportepara o desenvolvimento de treinamento de equipe ou referência técnica. Embora a transcrição de trechos de resoluções e normas não sejam, ao meu ver,um assunto muito interessante de se ver em um artigo técnico (até porque seria mais útiller a resolução diretamente no documento fonte), faremos aqui (com a licença do caroleitor) algumas transcrições que permitam conduzir o raciocínio em torno do tema. Na parte final do artigo desenvolveremos um exemplo de processo de validaçãode um sistema de esterilização por calor. Este exemplo deve ser visto como um roteiroelementar e não definitivo que tem que ser fundamentado e complementado pelasfarmacopéias, normas e resoluções vigentes. Termos em inglês serão utilizados com o objetivo de proporcionar a relaçãoidiomática direta entre as expressões, siglas e abreviações uma vez que é usual, mesmoem empresas brasileiras, o desenvolvimento de documentos inglês.Esterilização por calor – definição: A Farmacopéia Brasileira define o processo de esterilização como“Método...tem por finalidade remover ou destruir todas as formas de vida, animal ouvegetal,macroscópicas ou microscópicas, saprófitas ou não, presentes no produtoconsiderado, sem garantir a inativação completa de toxinas ou enzimas celulares.” De acordo com o FDA é possível utilizar-se o termo estéril para descrever acondição microbiológica quando um processo de controle microbiológico for executadopor esterilização terminal dentro das Boas Práticas de Manufatura (GMP) e validadocom um ou menos unidades não estéreis em um milhão (106). Na literatura, Pflug, I. J. (1973) e Block, S. S. (1991) consideram que um artigopode ser considerado estéril quando a probabilidade de sobrevivência de ummicroorganismo em um meio de cultura padrão (onde haviam previamente proliferado)é da ordem de 10-6. Este conceito probabilístico igual ou menor a 10-6 em um processo deesterilização recebe a sigla PNSU (Probability of a Non-Sterile Unit) ou, no âmbitoindustrial, de SAL (Sterile Assurance Level).Despirogenização, despirogenação ou depirogenação ? Como descrito na Farmacopéia, a esterilização não garante a inativaçãocompleta de toxinas ou enzimas celulares. Em processos de esterilização por calor secoé possível agregar o processo de eliminação da endotoxina bacteriana em estufasespecíficas. Este processo recebe a denominação mais comum de despirogenização.
  2. 2. Todavia, a discussão quanto o termo adequado é um pouco polêmica. AFarmacopéia Brasileira define o processo pelo nome de depirogenação, no mercado eem algumas publicações nacionais utiliza-se o termo despirogenização e, ainda, deacordo com alguns estudiosos de etimologia a grafia correta seria depirogenação. Nesteartigo seguiremos a Farmacopéia, utilizando o termo despirogenação.Esterilização por calor e a RDC210 de 2003 A Agência Nacional de Vigilância Sanitária publicou em 04 de Agosto de 2003sua resolução número 210 que estabeleceu os novos critérios para as Boas Práticas deProdução de Medicamentos, a chamada RDC210. Nesta resolução estão descritas asformas recomendadas para o processo de esterilização de produtos onde destacam-se asrecomendações para o uso da estilização por calor como via preferencial sempre queaplicável. O capítulo 17 das Diretrizes Complementares da Resolução estabelece, entreoutros, as formas de esterilização para cada processo. Vale ressaltar o item 17.11.1 que estabelece o seguinte: “A esterilização pode serfeita mediante a aplicação de calor seco ou úmido, agentes gasosos, por filtraçãoesterilizante com subseqüente enchimento asséptico dos recipientes finais estéreis, ouatravés de irradiação com radiações ionizantes. Cada método tem suas aplicações elimitações particulares. Quando for possível e praticável, a escolha do método deve sera esterilização por calor.” Mais adiante, na mesma resolução, vemos o seguinte: “17.17.1 Sempre quepossível, os produtos devem ser esterilizados nos recipientes finais, preferencialmentepor esterilização por calor úmido…” A definição do uso do calor como agente esterilizante preferencial na RDC210 eem outras publicações está embasada nas vantagens que este processo apresenta emrelação aos demais agentes esterilizantes, como por exemplo: 1. A esterilização por calor é um método seguro, uma vez que utilizada ar aquecido (no caso das estufas) ou vapor de água (no caso das autoclaves) como agente esterilizante. 2. O agente esterilizante não contamina o produto e não deixa resíduos tóxicos (quando devidamente tratado). 3. É química e biologicamente compatível com uma grande quantidade de materiais. 4. O processo de validação de sistemas térmicos é relativamente simples e amplamente difundido.Validação do processo de esterilização por calor e a RDC: A RDC210 preconiza no item 5 que “Os estudos de validação constituem parteessencial das BPF e devem, portanto ser conduzidos de acordo com protocolos pré-definidos. Deve ser mantido relatório escrito com o resumo dos resultados obtidos e asconclusões”. Estabelece, mais adiante, que os processos críticos devem ser validadosconcorrente, prospectiva e/ou retrospectivamente. Devem ser previstas revalidaçõesperiódicas ou quando houver qualquer mudança no processo/produto. Nas diretrizes complementares, no item 18.6.6 entre outros estabelece que todoprocesso de esterilização deve ser validado e nos itens 17.12 e 17.13 apresenta algunstópicos relevantes do processo de esterilização por calor e calor úmido respectivamente.
  3. 3. Em termos práticos, os protocolos de validação ainda são uma discussão a parteno âmbito industrial, frente aos diferentes processos e critérios estabelecidos. De fato, convém esclarecer que a norma, recomendação ou critério a ser seguidotem muito a ver com o material a ser esterilizado, sua aplicabilidade seu impacto noproduto final. Por exemplo, a esterilização de partes e peças de máquinas utilizadas emum processo produtivo pode seguir uma norma ou protocolo diferente daquele utilizadopara a esterilização de um medicamento em sua embalagem final. A própriametodologia de esterilização pode divergir, sendo que no caso das peças normalmentese utiliza a esterilização por sobremorte (conhecida por Overkill) e no caso do produtofinal pode ser utilizado o método de sobrevivência. As principais diferenças entre osmétodos são que o método de sobremorte é um processo que emprega maior energia etem como alvo um indicador biológico altamente resistente ao agente esterilizante, oque dispensa o levantamento do “bioburden” enquanto o método de sobrevivênciaemprega uma quantidade menor de energia e de forma mais controlada, culminandocom patamares de sub e sobre processamento geralmente bastante próximos. Por outro lado, a vantagem do método de sobrevivência é que ele pode serempregado na esterilização de produtos que podem ser degradados com mais facilidadepelo agente esterilizante. No tocante aos indicadores biológicos, vale lembrar que o item 17.11.4 daRDC210 estabelece que “Os indicadores biológicos devem ser considerados apenascomo um método adicional de monitoramento dos processos de esterilização. Se foremutilizados, devem ser tomadas precauções estritas para evitar a transferência decontaminação microbiana a partir dos mesmos”.Exemplo de validação de esterilizadores por calor Vamos agora desenvolver um exemplo básico de validação prospectiva, ou seja,aquela que define um equipamento ainda não operacionalizado. Independente do tipo de agente esterilizante, os documentos mínimos a seremdesenvolvidos no processo de validação dos equipamentos são: 1. O requerimento com as especificações de utilização ou URS (do inglês User Requirements Specifications); 2. A aprovação do projeto do equipamento ou DQ (do inglês Design Qualification); 3. O teste de aceitação no fabricante do equipamento ou FAT (Factory Acceptance Test); 4. O teste de aceitação no local de utilização ou SAT (Site Acceptance Test); 5. A qualificação de instalação ou IQ (Instalation Qualification); 6. A qualificação de operação ou OQ (Operation Qualification); 7. A qualificação de desempenho ou PQ (Performance Qualification);O requerimento do usuário (URS): É a “certidão de nascimento” do esterilizador. Este documento evidencia todosos parâmetros e especificações que o equipamento deve cumprir para atender asnecessidades de processo e promover um produto estéril. Cada instituição trata sua URS de uma maneira particular. Alguns preferem umdocumento sucinto, evidenciando apenas os papéis que o equipamento deve cumprirsem entrar em detalhes construtivos (ficando estes delegados a um outro documento,geralmente ligados à aprovação de projeto) e outros já preferem desenvolver um
  4. 4. documento que contenha o maior número de dados possíveis a serem verificados na fasede FAT e SAT. A analise de risco também pode estar contemplada neste documento, oucomo seria mais recomendável, estabelecida em um documento separado. A URS tem também como objetivo nortear o desenvolvimento do escopo defornecimento e permitir ao comprador a comparação adequada de diferentes ofertas defornecimento. A minha sugestão a aqueles que estão elaborando pela primeira vez uma URS éque procurem, no instante inicial, tentar contemplar o maior número de dados possíveise depois, em uma análise mais crítica, reduzir o documento aos dados de desempenhoesperado, operação, características técnicas a nível de construção geral, instalaçãobásica e normas pertinentes, deixando dados técnicos a nível de especificidade para afase seguinte, ou seja, para a fase de aprovação do projeto. Um fator muito importante é que o desenvolvimento do processo de validaçãoenvolva todas as áreas da empresa, formando-se uma equipe multidisciplinar queconduzirá o processo. Esta questão do envolvimento de todos os setores está colocadana RDC210: “19.3.5 Os processos de validação requerem a colaboração mútua de todosos setores envolvidos tais como: desenvolvimento, produção, engenharia, manutenção,garantia da qualidade e controle de qualidade”.A qualificação do projeto (DQ): A qualificação do projeto deve levar em consideração o detalhamento doequipamento de esterilização, mostrando detalhes do projeto, da construção, da formade ação do agente esterilizante, os fluxos operacionais, os sistemas de controle, sistemasde segurança, materiais utilizados e todas as respostas à análise de risco. Nesta fase,uma equipe multidisciplinar deve tratar junto ao fornecedor dos dados para adocumentação e aprovação do equipamento antes da fase de construção.A elaboração do FAT e do SAT: Esta é a atividade formal de confrontação entre os dados aprovados naqualificação do projeto e parte dos dados elaborados na URS. Quando o equipamento for dotado de sistema eletrônico digital com softwareembutido, pode-se utilizar esta fase para uma verificação mais detalhada do processo devalidação do programa, executando-se todos os desafios de verificação de entradas esaída digitais (I/O) e medição dos sinais analógicos. Caso ocorram não conformidades no FAT, o equipamento só poderá ser liberadodepois da apresentação do plano e evidências de correção.A qualificação da instalação (IQ): A qualificação da instalação deve evidenciar que todos os suprimentos estão emconformidade com as premissas necessárias para o bom funcionamento do esterilizador.Esta é uma fase muito importante do processo de validação (não que as outras nãosejam), porque no caso dos esterilizadores a calor o agente esterilizante é um dossuprimentos a ser validado. Na RDC210 existem algumas referências específicas quanto ao agenteesterilizante. No caso de esterilização pro calor úmido, por exemplo, no item 17.13.3 aRDC coloca que “deve ser assegurado que o vapor utilizado na esterilização seja dequalidade adequada ao processo e que não contenha aditivos em quantidades quepossam causar contaminação do produto ou do equipamento”. Neste caso, o suprimento
  5. 5. de água para geração de vapor deve estar em conformidade com o produto a seresterilizado e devidamente qualificado. Outros suprimentos que devem ser verificados, dependendo do tipo deequipamento, são água para sistema de vácuo ou refrigeração, ar de circulação,instalação física na barreira, ar comprimido, energia elétrica, aterramento elétrico, etc. Todos os parâmetros a serem verificados devem estar dentro de uma faixa deaceitação prevista pelos documentos anteriores e devem ser verificados porinstrumentos calibrados dentro da certificação da RBC (Rede Brasileira de Calibração).A qualificação de operação (OQ): Esta é uma fase bastante ampla e deve ser muito bem explorada para a corretaobtenção do sucesso do processo por esterilização por calor. A qualificação de operaçãopode, inclusive, ser dividida em atividades menores tais como: Verificação dosparâmetros de funcionamento, distribuição de calor a vazio e com carga, estudo daletalidade de processo (com a verificação dos controles físicos e microbiológicos),treinamento de pessoal e protocolo de liberação de uso. A fase de verificação de funcionamento pode incluir a verificação dainstrumentação com a confrontação dos certificados de calibração, testes dehermeticidade e Bowie & Dick (para esterilizadores a vapor de vácuo pulsante),integridade do filtro esterilizante (para esterilizadores de calor seco) e desafios deoperação a vazio e com carga (para verificação dos parâmetros de tempo deaquecimento e resfriamento). O estudo de distribuição de calor a vazio tem por finalidade verificar ahomogeneidade do agente esterilizante dentro do equipamento. Os critérios de aceitaçãodevem ser estabelecidos em função do perfil de processo ou de uma norma específica.Quando a fonte de referência for uma NBR, eu recomendo a NBR-ISO11.134 paraesterilizadores a vapor e a NBR8165 para estufas de circulação forçada de ar. Se oscritérios de norma e de processo forem divergentes, deve-se adotar o mais desafiador aoprocesso (que geralmente é aquele onde as variações permitidas são menores). Vale ressaltar que o estudo de distribuição térmica em vazio deve ser feito porinstrumentos adequadamente calibrados e rastreados pela RBC. Outro ponto importante(e muitas vezes esquecido pelas empresas prestadoras de serviço) é que os dadoscoletados pelos instrumentos devem ter seus desvios eliminados (com a conseqüentecorreção dos dados) antes da elaboração dos relatórios de distribuição.
  6. 6. Uma vez aprovado no teste de distribuição térmica, deve-se iniciar o estudo deletalidade de processo. Este estudo consiste basicamente no levantamento do desafiomicrobiológico, na definição da letalidade de processo esperada (F0 para esterilizadoresa vapor e Fh para estufas de circulação forçada) e do estudo de penetrabilidade de cargapara todos os diferentes ciclos a serem realizados. Caso o processo de esterilização seja pelo método de sobremorte (Overkill) odesafio microbiológico fica restrito ao uso de indicadores biológicos comerciais, quesão os mais resistentes para cada processo. Na esterilização por vapor, o indicadorbiológico utilizado é o Bacillus stearothermophilus ATCC7953 enquanto que naesterilização por calor seco é o Bacillus atropheus ATCC9372. Caso a estufa tambémseja utilizada para despirogenação, o teste de presença de endotoxina bacteriana (outeste de pirogênio como também é conhecido) também deve ser executado. Geralmente,no âmbito industrial utiliza-se o teste in vitro ou teste LAL (Limulus Amebocyte Lisate). O estudo da letalidade de processo deve considerar os fatores relativos àresistência do indicador biológico, como valor D, valor Z, população inicial e final. Esteestudo é basicamente estatístico (vide artigo Esterilização por calor e a cinética demorte microbiana – Revista Controle de Contaminação número 77, ano 7) e servirá debase para determinar o valor de letalidade a ser esperado durante o estudo depenetrabilidade de carga. A verificação da letalidade na carga a ser processada pode combinar a integraçãoda energia térmica entregue ao produto monitorado por sensores, o uso de indicadoresbiológicos e de monitores químicos. O resultado final deve demonstrar claramente a correspondência entre os valoresesperados no estudo de letalidade e os parâmetros preconizados no requerimento dousuário. A qualificação de operação deve evidenciar também que todos os profissionaisenvolvidos no processo de esterilização foram devidamente treinados e que todos osProcedimentos Operacionais Padrão (POPs) foram desenvolvidos e disponibilizadospara a equipe. Finalmente, com todos os parâmetros funcionais qualificados e os colaboradorestreinados pode-se passar para a fase final da qualificação de operação que é a etapa degeração da documentação de liberação, onde podem ser produzidos lotes pilotos domaterial a ser processado e verificação da esterilidade. Toda a documentação geradatem que ser devidamente conferida e assinada pelos responsáveis.Qualificação de desempenho (PQ):
  7. 7. Esta qualificação deve ocorrer ao longo da operação do equipamento deesterilização e tem como um dos principais objetivos comprovar que o processo, daforma com que foi concebido e tem sido realizado, atende todas as exigências descritasno requerimento de usuário (URS).Manutenção: Complementam os protocolos de desempenho os planos de manutençãopreventiva e os registros de manutenção corretiva. Também fazem parte dos registros detreinamento de novos colaboradores. Quanto ao plano de manutenção, inclusive, este é colocado na RDC210 comouma exigência das Boas Práticas como segue: “17.8.11 Todos os equipamentos,incluindo os esterilizadores, os sistemas de filtração de ar e os sistemas de produção deágua, devem ser submetidos a um plano de manutenções periódicas, validação emonitoramento. A aprovação do uso dos equipamentos deve ser documentada, após oserviço de manutenção”.Revalidação: O plano e o processo de revalidação também são exigidos na RDC210, e suaprática está preconizada no item 19.4.4 da mesma. O principal objetivo da revalidação dos equipamentos de esterilização por caloré garantir que desvios intencionais ou não do processo, instrumentos, suprimentos, etc.,não tenham afetado o resultado da esterilização. A revalidação dos esterilizadores deve ocorrer periodicamente baseado nosdados históricos de desvios de processo. Na prática a revalidação dos equipamentosgeralmente ocorre com periodicidade anual e são verificados a instrumentação (com arecalibração por instrumentos rastreados pela RBC), a distribuição térmica, o estudo depenetrabilidade de carga, a revisão dos POPs e dos planos de manutenção, quem são ospontos críticos do processo.Conclusão: O processo de esterilização é um dos fatores importantes a serem controladospara o sucesso das Boas Práticas de Produção de Medicamentos e a resolução que tratado assunto busca cobrir parte dos requisitos essenciais de uso e validação do mesmo.Todavia, os conceitos básicos de validação podem ser aplicados em outros setores,como laboratórios de microbiologia (atendendo as Boas Práticas de Laboratório),hospitais e diferentes segmentos industriais que utilizam equipamentos de esterilizaçãopor calor, como química fina, alimentícia, cosmética, etc., adaptando-se os protocolos àsnecessidades operacionais. Além da RDC210 (amplamente explorada no nosso artigo), da FarmacopéiaBrasileira e das normas da ABNT, existem inúmeras fontes de consulta para todos ossetores onde podem ser explorados os temas de esterilização e validação. Na internetexistem algumas fontes bastante interessantes, como por exemplo o Food and DrugAssociation (www.fda.gov) , o Parental Drug Association (www.pda.org) que temexcelentes materiais (como o Technical Monograph no. 1 sobre validação de autoclavese o Technical Report no. 3 sobre validação de esterilizadores de calor seco), o FPA paraa área de esterilização de alimentos e afins (www.fpa-food.org) , o IFTPS
  8. 8. (www.iftps.org) onde eu recomendo a verificação do protocolos de processos térmicosdisponíveis para download gratuito, o site da ANVISA (www.anvisa.gov.br), do ISPE(www.ispe.org.br) e de outras inúmeras associações.Referências: • Pflug, I. J. Microbiology and Engeneering of Sterilization Processes, 10th Edition – 1999. • Block, S. S. Disinfection, Sterilization and Preservation, 10th Edition – 1991. • PDA – Technical Monograph No.1 – Validation of Steam Sterilization Cycles. • PDA – Technical Report No.3 – Validation of Dry Heat Processes used for sterilization and Depyrogenation. • ABNT – NBR ISO11134:2001 • ABNT – NBR8166:1995 • Resolução RDC no. 210 de 04 de agosto de 2003 – ANVISA. • Institute of Thermal Processes Specialists – Protocols (via internet).Engº. Gerson Roberto Luqueta- Engenheiro eletricista, é especialista em termobacteriologia, professor de Mecatrônicae membro do conselho editorial da Revista Controle de Contaminação.

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