Farmacologia

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Farmacologia

  1. 1. CENTRO UNIVERSITÁRIO FEDERAL EFOA/CEUFE FARMACOLOGIA Profª Drª Olinda Maria Costa Vilas BoasProfa do Depto de Farmácia da EFOA/CEUFE Colaboradores: José Geraldo Borges Oswaldo Miguel Júnior Fabiana de Souza Santos Francisca Helena Calheiros Zanin Zuleica Raquel de Novaes Maria Betânia de Freitas Mariana Queiroz Silva ALFENAS - MG 2003
  2. 2. I - Princípios gerais História da Farmacologia As civilizações antigas usavam uma mistura de magia, religião e drogas para o tratamento de doenças e as drogas freqüentemente eram tidas como mágicas, sendo oriundas de plantas ou animais. Aquele que detinha o conhecimento sobre as drogas e poções era respeitado e temido, uma vez que o envenenamento intencional era uma prática conhecida. O conhecimento das drogas cresceu paralelamente ao conhecimento das funções orgânicas como anatomia, fisiologia, bioquímica, e ao desenvolvimento da química.11- PAGE, C; CURTIS, M; SURTER, M; WALKER, M; HOFFMAN, B.Farmacologia Integrada. São Paulo:Manole, 1999.? Pesquisar sobre os personagens importantes na história da farmacologia. Farmacologia é a ciência voltada para o estudo das drogas sob todos osaspectos, desde as suas origens até os seus efeitos no homem. Atualmente, afarmacologia é estudada em seus aspectos de farmacodinâmica e farmacocinética.1) CONCEITOS- Droga – Qualquer substância que interaja com o organismo produzindo algumefeito.- Medicamento – É uma droga utilizada com fins terapêuticos ou de diagnóstico.Muitas substâncias podem ser consideradas medicamentos ou não, depende dafinalidade com que foram usadas.Por exemplo:A vitamina C se for obtida por meio dos alimentos é considerada um nutriente, masse for administrada na forma pura para correção de estados carenciais ou comoestimulante das defesas orgânicas é definida como um medicamento- Efeitos adversos ou colaterais : Efeitos provocados pelo medicamento diferentedo efeito principal.Às vezes o efeito tóxico não é devido ao efeito colateral e simao efeito principal, como por exemplo casos de hemorragias devido ao uso deanticoagulante, e casos de coma hipoglicêmico com a insulina.
  3. 3. Muitas interações podem ocorrer no sentido de aumentar ou diminuir os efeitoscolaterais dos medicamentos, portanto é interessante ter uma visão bem clara doque são efeitos colaterais.Por exemplo, um paciente que tomou Cataflam® poderá sentir como efeito adversodores de estômago, uma vez que as prostaglandinas atuam também inibindo asecreção gástrica e aumentam a resistência da mucosa do estômago. Portanto, éinteressante neste caso associar um inibidor de secreção ácida como a ranitidina(Anti-histamínico H2). Convém observar que os antiinflamatórios não esteróidespodem provocar irritação gástrica, mesmo se forem administrados por viaintramuscular.2) Farmacodinâmica A farmacodinâmica estuda a inter-relação da concentração de uma droga e aestrutura alvo, bem como o respectivo mecanismo de ação. No que concerne ao mecanismo de ação, os fármacos podem serclassificados em dois grandes grupos.a-) Fármacos estruturalmente inespecíficos, cuja atividade resulta da interaçãocom pequenas moléculas ou íons encontrados no organismo. As ações dessasdrogas dependem, em última análise, de suas propriedades físico-químicas taiscomo a solubilidade, o pKa, o poder oxi-redutor e a capacidade de adsorção.b-) Fármacos estruturalmente específicos, cuja atividade resulta da interaçãocom sítios bem definidos apresentam, portanto, um alto grau de seletividade. Asdrogas desse grupo também apresentam uma relação definida entre sua estrutura ea atividade exercida.b.1. Drogas que interagem com enzimasb.2. Drogas que interagem com proteínas carregadorasb.3. Drogas que interferem com os ácidos nucléicosb.4. Drogas que interagem com receptores? Cite exemplos de fármacos de estruturas específicas e fármacos de estruturasinespecíficas
  4. 4. 2.1) Receptores Receptores são estruturas moleculares altamente especializadas, que tem noorganismo afinidade de interar-se com substâncias endógenas com funçãofisiológica, e que podem também reagir com substâncias exógenas, que tenhamcaracterísticas químicas e estruturais comparáveis às substâncias que ocorremnaturalmente no organismo. Os receptores ligados diretamente ao canal iônico são constituídos pormacromoléculas contendo várias subunidades que, pelo modo como se distribuem,formam um canal central (ionóforo). Em pelo menos uma dessas subunidadesencontra-se o local de reconhecimento de ligantes ou de fármacos. Os receptores vinculados às proteínas G, quando ativados, desencadeiam umprocesso de transdução e amplificação, cujo resultado final resulta de uma ativaçãoem cascata de sistemas enzimáticos.- Receptores ligados às proteínas de transdução- Receptores nucleares2.2) Ligação fármaco-receptor Tipos: Ligações covalentes Ligações iônicas Ligações de H ou pontes de H Ligações dipolo-dipolo Ligações de Van der Walls A ligação covalente é uma ligação forte e estável podendo ser irreversível, asoutras ligações não são permanentes por isso as mais observadas. Isso decorre nointervalo e na regularidade das doses. Assim tem-se:♦ Uma molécula de fármaco combina-se reversivelmente com um único receptor.♦ Todos os receptores são idênticos e acessíveis ao fármaco.♦ Somente pequena fração do fármaco participa da formação de complexos.♦ A resposta biológica é proporcional ao grau de ocupação.
  5. 5. 2.3) Conseqüências da ligação fármaco-receptor A afinidade de uma droga por algum componente macromolecularespecífico da célula e sua atividade estão intimamente relacionados a sua estruturaquímica. A configuração espacial, o arranjo atômico, e a disposição da moléculadeterminam especificidade e encaixe com o receptor farmacológico. Se a estrutura do fármaco for específica ao receptor ocorrerá uma açãofarmacológica adequada à situação, podendo ou não decorrer em atividadeintrínseca. Chama-se agonista a droga que apresenta afinidade pelo receptor e atividadeintrínseca na célula; agonista parcial é aquela que possui afinidade e atividadeintrínseca reduzida; o agonista inverso é a droga que apresenta afinidade eatividade intrínseca contrária a ação original da mesma. O antagonista possuiafinidade mas não apresenta mesma atividade intrínseca do agonista, ou atémesmo não apresenta nenhuma atividade. O conhecimento da localização e função do receptor de fármacos permite aoclínico prever com segurança os efeitos colaterais e interações que possam ocorrercom o uso clínico dos medicamentos. O conhecimento do mecanismo de ação da droga é de grande importância,não só para o uso racional adequado e consciente da droga, como para a elucidaçãode fenômenos fisiológicos e bioquímicos nos diversos níveis da estrutura doorganismo? Exemplos de medicamentos que atuam sobre receptor3) Farmacocinética A farmacocinética estuda o caminho percorrido pelo medicamento noorganismo, desde a sua administração até a sua eliminação. Pode ser definida, deforma mais exata, como o estudo quantitativo dos processos de absorção,distribuição, biotransformação e eliminação dos fármacos "in natura" ou dos seusmetabólitos. O fármaco não cria ações no organismo, ele atua aumentando oudiminuindo o metabolismo em determinada situação. Existem conceitos básicos na farmacocinética cuja compreensão éfundamental para a utilização dos medicamentos. O primeiro deles refere-se ao queé chamado de biodisponibilidade: a quantidade de uma substância que, introduzidano organismo, ganha a circulação e, portanto, torna-se disponível para exercer suaatuação terapêutica. Com a via intravenosa a biodisponibilidade é de 100%, poistoda substância alcança a corrente circulatória . Mas no caso da via oral (ou outravia que não a intravenosa), a absorção nunca é total e, portanto, a substância nãoficará 100% disponível, pois é certo que parte não conseguirá chegar à correntesangüínea.
  6. 6. ⇒ Biodisponibilidade : É a fração da droga não alterada que atinge seu local deação após a administração por qualquer via. A concentração máxima (Cmax) que a substância atinge no plasma e otempo máximo (Tmax) para aquela concentração ser atingida, são aspectos docomportamento das drogas dentro do organismo utilizados como parâmetros quedefinem as doses terapêuticas, as reações adversas e as intoxicações commedicamentos . Bioequivalência é o aspecto no qual comparamos a biodisponibilidade dedois medicamentos, isto é, como ambos se comportam no organismo em termos dedisponibilidade para exercer sua ação terapêutica. Caso ambos tenham Cmax eTmax semelhantes, são considerados bioequivalentes. Assim tem-se ummedicamento genérico, caso tenha passado pela prova da bioequivalência, sendosua biodisponibilidade semelhante àquela do medicamento padrão ou de referência. Para ilustrar, usaremos um paciente que toma um comprimido de diclofenaco (Cataflam®):Cinética:Ele é desintegrado pelo estômago, absorvido pelo intestino vai para a correntesangüínea onde é transportado até o local da inflamação.Dinâmica:Lá o diclofenaco atua inibindo a atividade da ciclooxigenase e consequentementediminui a produção de prostaglandinas as quais, por serem vasodilatadorespotentes, aumentam a permeabilidade vascular e causam as reações inflamatórias,ou seja, o diclofenaco diminue a produção de prostaglandinas e a inflamação.Cinética:Depois de exercer sua função o diclofenaco é metabolizado pelo fígado e depoiseliminado pelos rins.
  7. 7. Farmacodinâmica Farmacocinética3.1) Absorção e distribuição das drogas A absorção é definida como a passagem de um fármaco de seu local deadministração para o plasma. A absorção deve ser considerada para todas as viasde administrção exceto para a endovenosa. Há casos, como a inalação de umaerossol, ou para aplicação tópica, em que a absorção não é necessária para a açãodo fármaco, mas para grande maioria, só ocorre ação farmacológica se houverabsorção. Dessa forma, a via de administração é um fator importante na açãoterapêutica do fármaco.
  8. 8. Vias de Administração de Fármacos a-) Administração sublingual É necessária uma resposta rápida, uma vez que a região sublingual éextremamente irrigada e conectada aos vasos de bom calibre, especialmente se ofármaco é instável ao pH gástrico ou é metabolizado rapidamente pelo fígado. b-) Administração oral Na grande maioria, os fármacos são tomados pela boca e engolidos. Via deregra cerca de 75% de um fármaco oralmente administrado são absorvidos em 1-3h. Deve-se considerar a motilidade gastrintestinal, o fluxo sanguíneo esplâncnico, otamanho das partículas, a formulação e fatores físico-químicos. As formas de administração por via oral, como comprimidos, drágeas,cápsulas, xaropes são simples e práticos, conferindo comodidade ao usuário. Devido às necessidades terapêuticas, as preparações farmacêuticas sãoformuladas normalmente de modo a produzir as características de absorçãodesejadas.Assim, as cápsulas podem ser elaboradas de modo a permanecerem intactas poralgumas horas após a ingestão, para retardar sua absorção ou os comprimidospodem ter um revestimento resistente com a mesma finalidade. Pode-se terincluído numa cápsula uma mistura de partículas de liberação lenta e rápida , paraproduzir absorção prolongada.Essas preparações podem reduzir a frequência deadministração necessária, e diminuir os efeitos adversos relacionados com elevadasconcentrações plasmáticas logo após a administração. c-) Administração retal A administração retal é utilizada para fármacos que têm, necessariamente,produzir um efeito local, ou para a produção de efeitos sistêmicos. A absorção porvia retal muitas vezes não é confiável, mas esta via pode ser útil em pacientesincapazes de tomar medicações pela boca (apresentando vômitos, crianças, idosos,portadores de transtornos psiquiátricos ou em estado de coma). d-) Administração cutânea Esta é utilizada principalmente quando se quer um efeito local sobre a pele.A absorção é considerável, podendo levar aos efeitos sistêmicos. Muitas drogas sãomal absorvidas pela pele devido à baixa solubilidade das mesmas. Tem-se aumentado o uso de formas de administração transdérmica, em que ofármaco é incorporado a uma embalagem presa com fita adesiva a uma área de pelefina. Essas embalagens adesivas produzem um estado de equilíbrio estável e têm
  9. 9. diversas vantagens, especialmente a facilidade de retirada no caso de efeitosindesejáveis. Contudo, o método só é adequado para certos fármacos relativamentelipossolúveis, e essas preparações são caras. Muitos fármacos podem ser aplicados como gotas oculares, baseando-se naprodução de seus efeitos pela absorção através do epitélio do saco conjuntival. e-) Administração por inalação A inalação é a via usada para anestésicos voláteis e gasosos. Para essesagentes o pulmão serve como via de administração e eliminação, e as trocasrápidas que são possíveis em conseqüência da grande área de superfície e dogrande fluxo sangüíneo permitem a obtenção de ajustes rápidos na concentraçãoplasmática. f-) Administração por injeção A injeção endovenosa é a via mais rápida e mais precisa para administraçãode um fármaco. A concentração máxima eficaz que chega aos tecidos dependefundamentalmente da rapidez da injeção. Na administração endovenosa não ocorreabsorção, apenas distribuição. A injeção subcutânea ou intramuscular de fármacos produz geralmente umefeito mais rápido que a administração oral, mas a taxa de absorção depende muitodo local de injeção e de fatores fisiológicos , especialmente do fluxo sangüíneolocal. Os fatores que limitam a velocidade na absorção a partir do local de injeçãosão: difusão através do tecido, remoção pelo fluxo sangüíneo local, formação decomplexos entre fármacos (ex: insulina + protamina, benzilpenicilina) ou injeçõesoleosas (para hormônios). As drogas comumente utilizadas apresentam um tamanho molecularpequeno e portanto essas drogas deixam facilmente a circulação por filtraçãocapilar, embora isso possa ser modificado pela extensão de ligação da droga àsproteínas plasmáticas como a albumina. Em presença de ligação às proteínas, aconcentração de droga livre é menor, a atividade farmacológica diminui, e adepuração da droga por filtração glomerular e por processos ativos também estádiminuída. A proteína ligada serve como reservatório de fármaco. Uma drogaextensamente ligada às proteínas plasmáticas pode ser deslocada de formacompetitiva por outra droga que também apresente ligação extensa. Após absorção o fármaco se distribui nos líquidos corporais podendo serarmazenado nos tecidos, metabolizado ou excretado diretamente. O volume dedistribuição é um volume aparente, pois a distribuição não se dá de formahomogênea nos líquidos corporais, e este parâmetro é definido como o volume delíquido necessário para conter a quantidade total do fármaco no corpo na mesmaconcentração presente no plasma.
  10. 10. 3.2) Fatores que influenciam na absorção e distribuição das drogas Existem propriedades químicas do fármaco e variações fisiológicas doorganismo que interferem na sua absorção. Sabe-se que as drogas são absorvidas na sua forma íntrega, não ionizada,uma vez que as membranas celulares são essencialmente bicamadas lipídicascontendo várias moléculas protéicas que regulam a homeostasia celular. Dessaforma o pH do local no qual a droga desintegra-se e dissolve-se, determina a fraçãoda mesma na forma não ionizada que pode se difundir através das membranascelulares. Um conceito útil é o de que as substâncias tendem a existir na formaionizada quando expostos a ambientes que apresentam pH oposto ao seu. Portantoas drogas ácidas são crescentemente ionizadas com o aumento do pH, ou seja, emlocais básicos; enquanto as drogas básicas tornam-se crescentemente ionizadascom a diminuição do pH, em locais ácidos. A solubilidade da droga, parâmetro conhecido como coeficiente de partição,pode exercer papel importante na absorção da droga, pois reflete a solubilidade damolécula em um solvente lipídico em relação à sua solubilidade em água ou em umtampão fisiológico. Outros fatores devem ser considerados: ♦ Natureza química da molécula ♦ Peso molecular ♦ Motilidade gástrica ♦ Área da superfície de absorção ♦ Fluxo sangüíneo ♦ Eliminação pré-sistêmica ♦ Ingestão com ou sem alimentos4) TRANSPORTE DE FÁRMACOS ATRAVÉS DASMEMBRANAS A absorção, a distribuição, a biotransformação e a eliminação de uma substânciaenvolvem a sua passagem através das membranas celulares. Por conseguinte, éessencial conhecer os mecanismos pelos quais os fármacos atravessam asmembranas e as propriedades físico-químicas das moléculas e das membranas queinfluenciam esta transferência. A capacidade da droga em atravessar as paredescapilares, membranas celulares e outras barreiras, para circular livremente,depende em grande parte do tamanho e forma moleculares e da sua solubilidade emmeios aquosos e lipídicos.Os seguintes mecanismos de transporte através de membranas são relevantes para otransporte das drogas.
  11. 11. 4.1) Difusão passiva de drogas hidrossolúveis: Depende, em grande parte, do tamanho molecular da droga. Isto se deve ao fatode canais aquosos da membrana celular ter aproximadamente 8 Å e restringirem apassagem de qualquer molécula maior do que as que possuem peso molecular de150. Esses canais da membrana celular consistem em vias através das proteínas. Não é o principal mecanismo de transporte de drogas.4.2) Difusão passiva das drogas lipossolúveis: Principal mecanismo de transporte dos fármacos. A velocidade de difusãodepende dos seguintes fatores: • Concentração da droga • Coeficiente de partição óleo/água • Concentração de prótons (pH) • Área para difusão da droga4.3) Outros mecanismos menos envolvidos com as drogas exógenas - Transporte Ativo : Ocorre entre membranas neuronais, células tubulares renais e hepatócitos. Ascaracterísticas do transporte ativo: • Seletividade Inibição competitiva • Demanda de energia • Saturabilidade • Movimento contra um gradiente eletroquímico - Pinocitose e Fagocitose: A pinocitose envolve a invaginação de uma parte da membrana celular e oencerramento, no interior da célula, de uma pequena vesícula contendo
  12. 12. componentes extracelulares .O conteúdo da vesícula pode então ser liberado nacélula ou expulso pelo outro lado desta. Este mecanismo parece ser importante notransporte de algumas macromoléculas, mas não há nenhuma evidência de quecontribua de modo apreciável para o movimento de moléculas pequenas. - Difusão Facilitada: Transporte mediado por transportadores, no qual não existe demanda de energiae o movimento da substância é a favor do gradiente eletroquímico. É um processopassivo e pode haver competição. A difusão facilitada ocorre principalmente parasubstâncias endógenas, que têm baixa velocidade de difusão simples pelasmembranas. - Passagem através de lacunas intercelulares: Nos capilares o fluxo maciço através dos poros intercelulares é o principalmecanismo de passagem de fármacos, com exceção do Sistema Nervoso Central.Estas lacunas intercelulares são suficientemente grandes para que a difusão atravésda maioria dos capilares seja limitada pelo fluxo sangüíneo e não pelalipossolubilidade ou pH (não precisa ocorrer passagem pelas membranas). Isto éum fator importante na filtração pelos glomérulos nos rins e na absorção de drogasadministradas por via IM e SC.6) Biotransformação de Fármacos A maioria das drogas é metabolizada antes da catabolização no organismo.Após as reações de metabolização, todos os compostos formados tendem a sermais hidrossolúveis e com menor atividade biológica. As reações de metabolização das drogas foram classificadas em duascategorias com processos de fases 1 e 2. Os processos de fase 1 envolvem oxidação, redução, e hidrólise. Essas reaçõesfornecem um grupo funcional que aumenta a polaridade da droga, e um sítio que éutilizado em reações para o metabolismo de fase 2. Nessa fase ocorre conversão dofármaco original em um metabólito mais polar através de oxidação, redução ouhidrólise.O metabólito resultante pode ser farmacologicamente inativo, menos ativo ou, àsvezes, mais ativo que a molécula original.Quando o próprio metabólito é a forma ativa, o composto original é denominadopró-droga (p. ex. enalapril). Assim, as pró-drogas são compostos químicosconvertidos em substâncias farmacologicamente ativas após a biotransformação.
  13. 13. Os processos de fase 2 envolvem a conjugação ou reações sintéticas em que umgrupamento químico grande é ligado à molécula. Isto também aumenta asolubilidade em água e facilita a excreção do metabólito. Deve-se ressaltar que um mesmo fármaco pode sofrer várias vias demetabolização no organismo, e que não necessariamente ambas as fases ou naordem que elas se apresentam. As enzimas que metabolizam as drogas apresentam uma multiplicidade deformas e diferenças inter-individuais na expressão genética que podem contribuirpara as diferenças inter-individuais no metabolismo das mesmas. A síntese enzimática elevada como resultado da presença de um compostoquímico exógeno é referida como indução, e pode ser decorrente de alterações nosácidos nucléicos, ou nos processos pós-tradução, por exemplo. Esta estimulaçãopode ser produzida por certas drogas e constituintes alimentares, álcool etabagismo. Embora o fígado seja considerado o órgão máximo de metabolização dasdrogas, a maioria dos tecidos é capaz de metabolizar drogas específicas, isso vaidepender da expressão genética da enzima no tecido.a-) Metabolismo de fase 1- Oxidação: Grande parte do metabolismo oxidativo das drogas é catalisada pelos citocromosP-450, que constituem uma superfamília de isoformas enzimáticas das proteínas.As enzimas do citocromo são susceptíveis à indução enzimática.Os fármacos são catalisados por um grupo importante de enzimas oxidativas quefazem N- e O- desalquilação, hidroxilação de cadeia lateral e de anel aromático,formação de sulfóxido, N- oxidação, N- hidroxilação, desaminação de aminasprimárias e secundárias e substituição de um átomo de enxofre por um de oxigênio(dessulfuração). A maioria das reações oxidativas é realizada por um grupo de hemoproteínasestreitamente relacionadas denominadas de Citocromo P-450 que são encontradasprincipalmente no retículo endoplasmático hepático, porém podem ocorrer tambémno córtex adrenal, nos rins, na mucosa intestinal, os quais são locais demetabolização de droga. Outras enzimas oxidativas incluem a Monoaminooxidase (MAO) e aDiaminooxidase (DAO) que são mitocondriais e desaminam oxidativamenteaminas primárias e aldeídos. A MAO está envolvida no metabolismo dascatecolaminas ealguns antidepressivos são seus inibidores e podendo interferir no metabolismo deoutras drogas.A DAO metaboliza histamina.
  14. 14. - Redução: As reações de redução são muito mais raras que as de oxidação, mas algumasdelas são importantes, por exemplo as que envolvem a conversão de um grupocetona em hidroxila. Os glicocorticóides ainda são administrados como cetonasque tem de ser reduzidas a compostos hidroxilados correspondentes para poderagir. Essas reações de redução também envolvem enzimas microssômicas. Comoexemplo, o fármaco warfarina é inativa por conversão de um grupo cetônico emum grupo hidroxila.- Hidrólise: As reações hidrolíticas não envolvem enzimas microssômicas hepáticas, masocorrem no plasma e em muitos tecidos. Tanto ligações éster, como amida sãosusceptíveis à hidrólise, as primeiras mais facilmente que as últimas. Ésteres comoa procaína e amidas como a lidocaína são hidrolisadas por várias esterasesinespecíficas. As proteases hidrolisam os polipeptídeos e proteínas e tem grande importância naaplicação terapêutica.b-) Metabolismo de fase 2- Conjugação: Se houver um sítio adequado, que pode decorrer da fase 1 ou que ela já podepossuir naturalmente, a molécula do fármaco é susceptível à conjugação, isto é, afixação de um grupo substitutivo. Os grupos mais freqüentes envolvidos na formação de conjugados são:glicuronil, sulfato, metil, acetil, glicil, e glutamil.
  15. 15. Representação esquemática do metabolismo dos fármacos. Exemplo:Exemplo do ácido acetilsalicílico que por hidrólise é metabolizado a ácidosalicílico (que ainda possui atividade farmacológica) e depois é conjugado ao ácidoglicurônico ou a glicina, gerando, portanto, dois metabólitos diferentes, que já nãoapresentam atividade e são mais hidrossolúveis, sendo facilmente excretados pelosrins.
  16. 16. 9) Excreção das drogas As drogas podem ser excretadas por vias incluindo os rins(urina), o tratogastrintestinal(bile e fezes), os pulmões(ar exalado), glândula mamária e suor,sendo as mais comuns a via renal e fecal. A pele e o cabelo não são órgãos deexcreção, mas servem de depósito para algumas substâncias.9.1) Excreção renal Os produtos do metabolismo de fase 1 e de fase 2 , são quase sempre eliminadosmais rapidamente que o composto original. Há três processos responsáveis poressas grandes diferenças na excreção renal: Filtração glomerular Reabsorção ou secreção tubular ativa Difusão passiva através do epitélio tubular pH compatível com o da urina: a influência do pH na excreção de drogas é notória.O pH final da urina, entretanto, pode variar de 4,5 a 8 de acordo com a acidez ou alcalinidade da urina. Se esta estiver ácida, teremos reabsorção de ácidos fracos (salicílico,barbitúrico,sulfonamidas.); se estiver básica, teremos a reabsorção de bases fracas (anfetamina.). A presença de nefropatias pode prejudicar a excreção de algumas drogas. As interações entre drogas podem alterar a velocidade de eliminação das drogaspor qualquer uma das vias excretoras (por exemplo fezes, bile, suor, lágrimas epulmões). Todavia, as únicas interações desse tipo que foram alvo de estudoscuidadosos são as que envolvem a excreção renal. As unidades anatômicas funcionais do rim são os néfrons. O sangue arterial passa em primeiro lugar pelos glomérulos, que filtram parte daágua plasmática e seu conteúdo. Muitas substâncias também são excretadas nostúbulos proximais. A maior parte da água é reabsorvida ao longo do néfron, seqüencialmente pelostúbulos proximais distais e coletores. Numerosas substâncias também podem ser reabsorvidas pelo epitélio tubular eliberadas no líquido intersticial renal e, a seguir, no plasma. Consequentemente, a excreção renal de drogas resulta de três processos: filtraçãoglomerular, secreção tubular e reabsorção tubular.
  17. 17. Assim: A) FILTRAÇÃO GLOMERULAR A filtração glomerular é limitada pelo tamanho dos poros no endotélio capilar epela membrana de ultrafiltração (400 – 600 A°). Desse modo, somente as pequenasmoléculas são filtradas pelos glomérulos no líquido tubular. As macromoléculas,inclusive a maioria das proteínas, não podem atravessar o filtro. Assim somente asdrogas livres que não estão ligadas às proteínas plasmáticas podem ser filtradas. O processo de filtração é passivo e relativamente lento, é limitado pelavelocidade de difusão através do filtro e fluxo sangüíneo. B) SECREÇÃO TUBULAR As células dos túbulos contornados proximais transportam ativamente certassubstâncias do plasma para a urina tubular. Neste local, a transferência das drogasocorre contra o gradiente de concentração pois as drogas tornam-se relativamenteconcentradas no interior da luz tubular.O processo de transporte ativo caracteriza-se por: • Necessidade de energia • Cinética de saturação, ou seja , uma droga precisa de um transportador (proteína da membrana celular) para atravessar as membranas, portanto se duas drogas utilizarem o mesmo transportador elas competirão entre si.
  18. 18. A secreção tubular ativa é um processo relativamente rápido, que depurarapidamente toda a droga do sangue. Existe pelo menos dois mecanismos de transporte, um para substâncias ácidas eoutra para substâncias básicas. Os ácidos orgânicos (como a penicilina) e metabólitos (como os glicuronídeossão transportados pelo sistema que secreta substâncias endógenas (como porexemplo o ácido úrico)). Bases orgânicas, como o tetraetilamônio, são transportadas por um sistemaseparado que secreta colina, histamina e outras bases endógenas. C) REABSORÇÃO TUBULAR Pode ocorrer via transporte ativo principalmente para substâncias endógenascomo a glicose e ácido úrico. A maioria da reabsorção é um processo de modo passivo. Essas substânciasdeixam o filtrado para penetrar nas células tubulares e devem ser capazes de sairnovamente da célula para circular no sangue. Desse modo, devem atravessar pelomenos duas membranas lipídicas. Como devemos lembrar as substâncias lipossolúveis são capazes de atravessar asmembranas celulares e, por tal motivo, sofrem reabsorção passiva. Em geral, as moléculas com cargas não têm capacidade de atravessar asmembranas das células epiteliais tubulares e, por isto, são excretadas na urina. Foram observados os seguintes tipos principais de interações ao nível deexcreção: A filtração glomerular de drogas aumenta em conseqüência de seudeslocamento da albumina. A secreção tubular de drogas é diminuída por competição pelos sistemas detransporte ativo (por exemplo, a probenecida bloqueia a secreção de penicilinas),com conseqüente prolongamento de sua meia-vida no organismo. A reabsorção tubular das drogas é diminuída em alguns casos por diuréticos.As drogas ácidas (salicilatos, barbitúricos) têm sua reabsorção diminuída poralcalinizantes da urina como NaHCO3, acetazolamina, etc.As drogas de caráter básico (anfetaminas, metadona, quinidina e procainamida)têm sua reabsorção diminuída por acidificantes da urina como por exemplo, ácidoascórbico, NH4Cl. Esses processos decorrem de alterações na ionização da droga, modificandoconsequentemente a sua lipossolubilidade e a sua capacidade de ser reabsorvida nosangue a partir dos túbulos renais aumentado assim a depuração renal da droga. A alteração significativa da eliminação do fármaco por causa de mudança do pHurinário depende da magnitude e da persistência dessa mudança. Em alguns casos a alcalinização da urina pode produzir uma elevação de quatroa seis vezes na excreção de uma droga ácida como o salicilato, enquanto a
  19. 19. cimetidina e amiodarona podem inibir a excreção de drogas básicas como aprocainamida. Um exemplo da exploração deste tipo de interação é a utilização de bicarbonatocomo alcalinizante da urina para aumentar a eliminação de barbitúricos em casosde intoxicação. A determinação da velocidade de excreção de certas drogas pelos rins servecomo valioso subsídio no diagnóstico da função renal. Pode ser obtido pelo métodode depuração ou Clearance, que consiste em medir a quantidade absoluta de umasubstância excretada pelos rins em um minuto, relacionando-a com suaconcentração plasmática.♦ DEPURAÇÃO OU CLEARANÇE Quantidade de fármaco removida do organismo/ unidade de tempo. CL=VD.Kel * constante de eliminação:é a fração da droga eliminada do corpo ,emqualquer período de tempo. Kel = 0.69 t1/2 * volume de distribuição:é o volume aparente de distribuição.. VD = dose. co 10) INIBIÇÃO ENZIMÁTICA A inibição das enzimas microssomais:- Diminui a velocidade de produção de metabólitos- Diminui a depuração total- Aumenta a meia vida da droga no soro- Aumenta as concentrações séricas da droga livre e total- Aumenta os efeitos farmacológicos se os metabólitos forem inativosOs inibidores clinicamente importantes da biotransformação de drogas incluem: • Exposição aguda ao etanol • Cloranfenicol e alguns outros antibióticos • Cimetidina • Dissulfiram • Propoxifeno • Metronidazol
  20. 20. O dissulfiram inibe a enzima mitocondrial Acetaldeído Desidrogenase e provocaa acúmulo de acetaldeído após o consumo de álcool. Dentre as numerosas enzimas que sofrem interferência de inibidores, assumemespecial importância as colinesterases, a Monoaminooxidase (MAO), AldeídoDesidrogenase, Álcool Desidrogenase e o Citocromo P450.11) INDUÇÃO ENZIMÁTICA A estimulação da atividade das enzimas microssomais por medicamentos e outrassubstâncias representa importante problema clínico. Centenas de drogas, inclusiveanalgésicos, anticonvulsivantes, hipoglicemiantes orais, sedativos e tranqüilizantes,estimulam a sua própria biotransformação e a de outras drogas. A indução enzimática:- Aumenta a velocidade de biotransformação hepática da droga- Aumenta a velocidade de produção dos metabólitos- Aumenta a depuração hepática da droga- Diminui a meia-vida sérica da droga- Diminui as concentrações séricas da droga livre e total- Diminui os efeitos farmacológicos se os metabólitos forem inativos. As drogas que produzem aumentos significativos das enzimas envolvidas nabiotransformação de drogas no ser humano incluem os barbitúricos (por exemplo,fenobarbital), hidrocarbonetos da fumaça de cigarro, carbamazepina, ingestãocrônica e excessiva de etanol e rifampicina. No caso dos barbitúricos são necessários cerca de 4 a 7 dias para que surja algumefeito clinicamente significativo e podem ser necessários duas a quatro semanaspara que desapareça a indução enzimática. Muitas enzimas são capazes de aumentar em quantidade e em atividade respostasa certas substâncias conhecidas como indutoras. Um indutor pode estimular ativamente a síntese de uma enzima.Em muitos casos, um indutor é também um substrato para a enzima que ele induz,porém alguns substratos não são bons indutores e alguns indutores não sãosubstratos. O citocromo P450 é rapidamente induzido por muitas drogas.12) Interações de medicamentos com alimentos O alimento pode causar alterações nos efeitos farmacológicos ou nabiotransformação do fármaco e este , por sua vez, pode modificar a utilização donutriente, com implicações clínicas tanto na eficácia terapêutica medicamentosacomo na manutenção do estado nutricional. A ocorrência dessas interferências progride ao longo do trato gastrointestinal,sendo desprezível ao nível da boca, garganta e esôfago, maior no estômago eintensa durante a passagem pelo intestino.
  21. 21. As interações são dependentes de: • Natureza dos nutrientes • Elementos que compõem o alimento • Características do fármaco • Tempo de trânsito nos diferentes segmentos do tubo digestivo • Freqüência de contato com as vilosidades intestinais • Mecanismos de absorção intestinal O volume, a temperatura, a viscosidade, a pressão osmótica, o caráter ácidobásico dos alimentos, altera o tempo de esvaziamento gastrintestinal e as condiçõesde solubilização através da formação de quelatos ou complexos e,consequentemente, absorção de fármacos. De forma semelhante, os fármacos modificando a motilidade gastrointestinal, opH intra-lumenal, a morfologia celular da mucosa e a atividade de enzimasintestinais, a flora bacteriana e formando complexos mais ou menos insolúveis,alteram a solubilização e a absorção de nutrientes. Os alimentos alcançando o intestino após um período de tempo variável deacordo com a natureza do bolo alimentar, estimulam mais ou menos a secreção dabile. Os ácidos e sais biliares, pelas suas propriedades tensoativas e a capacidadede formar meio coloidal, aumenta a dissolução e favorecem a absorção denutrientes e de fármacos. Esse mecanismo explica o aumento da absorção de certosfármacos lipossolúveis quando administrados durante uma refeição gordurosa. O estado nutricional, por exemplo, aumenta ou retarda as funções digestivas,hepáticas e pancreáticas, influenciando o metabolismo ou a biotransformação tantona mucosa intestinal, como no fígado. Desta forma, a meia-vida plasmática demuitos fármacos pode ser reduzida quando dietas forem predominantes protéicasou aumentado com dietas ricas em açúcares e gorduras, uma vez que osaminoácidos aumentam a atuação enzimática do sistema citocromo P450 hepático,enquanto os glicídios e ácidos graxos exercem efeitos opostos no mesmo sistemaenzimático. As interações por competição pelas proteínas plasmáticas podem serintensificadas em estado subnutricionais devido a hipoalbuminemia. Do ponto de vista clínico, as interações entre os alimentos e fármacos sãoimportantes quando houver diminuição da eficácia terapêutica, aumento de efeitostóxicos ou quando resultarem em má absorção e utilização incompleta denutrientes, comprometendo o estado nutricional ou acentuando a desnutrição jáexistente. Tais situações despertam interesse particularmente em pacientes comidade avançada, devido à presença muitas vezes de doenças crônicas e utilização demúltiplos medicamentos. Em algumas circunstâncias, recomenda-se a administração de determinadosmedicamentos com o estômago cheio, a fim de minimizar a ação irritativa destasdrogas sobre a mucosa gastrointestinal.
  22. 22. Em muitos casos, a própria ação pretendida do medicamento exige que ele sejaadministrado de forma seqüencial com as refeições. Tal seria o caso dos digestivos(eupépticos ou antidispépticos) e muitas vezes dos antieméticos, antiácidosgástricos, medicamentos utilizados no tratamento da hiper acidez gástrica e úlcerapéptica, antiflatulentos (antifiséticos), hepatoprotetores etc. Além disso, o tipo de alimentação ingerida pode dificultar ou impedir a ação demedicamentos como, por exemplo, a ingestão excessiva de açucares em pacientesfazendo uso de antidiabéticos, dieta inadequada no caso de doentes usandomedicamentos hipocolesterolemiantes, antigotosos, antihipertensivos e diuréticosetc. Assim, a ingestão de um medicamento longe, próximo, imediatamente antes oudepois e durante as refeições pode ter muita importância na obtenção de efeitodesejado. Tais fatos devem ser do conhecimento do profissional que deve advertirseus pacientes a respeito.⇒ Exemplos de interações entre alimentos e medicamentos:- Medicamentos ácidos fracos: Como ácido acetilsalicílico, aminoglicosídeos, barbitúricos, diuréticos,penicilinas, sulfonamidas, podem ter sua excreção aumentada por dietaspredominantemente alcalinas, devido à alcalinização da urina pelos resíduosalcalinos dos alimentos.- Bases fracas: Amitriptilina, anfetamina, cloroquina, morfínicos, teofilina podem ter suaexcreção aumentada por dietas predominante ácida ou que gerem metabólitosácidos (como a ameixa, carnes, frutos do mar, pães, biscoitos, bolachas) devido àacidificação da urina. A tiramina presente em alimentos com queijos fermentados, iogurte, chocolate,vinho tinto, cerveja, carnes e peixes embutidos ou defumados, atuam liberandonoradrenalina nas terminações adrenérgicas, o que pode potencializar os efeitosdos IMAO causando crises hipertensivas. A Piridoxina (Vit. B6) acelera a conversão da L-Dopa em dopamina plasmáticapela ativação da Dopa Descarboxilase. O ácido tânico presente no café, chá, mate, frutas e vinhos pode precipitar váriostipos de medicamentos como clorpromazina, flufenazina, prometazina, alcalóides,entre outros. As tetraciclinas, apesar de irritarem o estômago, devem ser administrada longedas refeições, pois além de formar complexos insolúveis com o cálcio de leite ederivados, as tetraciclinas são instáveis em meio ácido e a diminuição damotilidade gastrointestinal pelos alimentos diminui a sua absorção.
  23. 23. A L-Dopa e a Metildopa competem com os aminoácidos provenientes de umadieta protéica, pelo transporte para o Sistema Nervoso Central. Penicilina V deve ser administrada pelo menos com 2 horas de diferença com asrefeições, pois estas aumentam a ocorrência da inativação (abertura do anel beta-lactâmico). Os alimentos causam retardo do esvaziamento gástrico, da liberação e dadissolução de muitos medicamentos diminuindo e/ou prolongando o seu tempo deabsorção. Medicamentos muito lipossolúveis, como Carbamazepina, Fenitoína,Griseofulvina, Nitrofurantoína, tem sua absorção aumentada com dietashiperlipídicas, pois aumenta a excreção de sais biliares, a formação de micélios e asolubilização. Medicamentos de difícil absorção gastrointestinal ou instáveis em meio ácidodevem ser administrados longe das refeições. Os medicamentos que causam efeitos irritativos sobre a mucosa gastrointestinalcomo os Antiinflamatórios não esteróides (AINE) devem ser administrados juntocom as refeições. A ingestão de alimentos com o propranolol reduz o efeito de primeira passagem eaumenta a sua biodisponibilidade.⇒ Interações de medicamentos com álcool.- Etanol O Etanol sob a forma de bebida alcoólica, é a substância psicoativa maisconsumida no mundo. Além do comprometimento de órgãos como o fígado, coração e pâncreas, oconsumo excessivo e crônico de etanol ocasiona dano cerebral, levando aincapacidade física e intelectual. Ademais, as deficiências nutricionais,particularmente as vitamínicas, comuns em alcoólatras, são responsáveis porsíndromes neuropsiquiátricas como a psicose de Korsakoff, a polineuropatia e aencefalopatia de Wernicke. Devido a seu baixo peso molecular (46) CH3CH2OH , o etanol atravessafacilmente os canais de água das membranas celulares. Consequentemente,distribui-se e se equilibra rapidamente em todo o líquido contido no organismo; sedifunde para todos os tecidos e compartimentos, incluindo o SNV, suor, urina erespiração . Sob o ponto de vista farmacológico, o etanol é um depressor do sistema nervosocentral. A ação depressora do etanol se exerce de modo não seletivo. Em doses moderadas, o etanol tem efeito euforizante. Esta desinibição éresultante da depressão dos sistemas inibitórios. Com o aumento da dose, evolui
  24. 24. para fala incompreensível, diminuição da acuidade visual e mental, incoordenaçãomotora, perda de consciência, coma e morte. Doses moderadas de etanol provocam vasodilatação periférica com ruborização eperda de calor, acarretando a instalação de hipotermia, que pode levar à morte,dependendo das condições climáticas. Estimulam as secreções gástricas e salivares. O etanol tem efeito diurético, pois inibe a liberação do hormônio antidiuréticopela hipófise posterior.Muitos efeitos do álcool se devem a seu metabolismo:∗ Biotransformação do Etanol Uma quantidade insignificante de etanol é conjugada aos ácidos glicurônico esulfúrico e excretada pela urina. De longe, a reação de biotransformação maisimportante é, entretanto, a oxidação em acetaldeído e daí para acetato, que ocorreprimariamente no fígado. Os três principais mecanismos enzimáticos responsáveis por sua oxidação emacetaldeído são; álcool desidrogenase, catalase e sistema microssomal deoxidação do etanol (SMOE) que essencialmente parte do citocromo P450. Aálcool desidrogenase é a enzima mais importante para a oxidação do etanol.Entretanto a ingestão crônica de álcool leva a uma indução e aumento da taxa deoxidação pelo Citocromo P450.
  25. 25. O Acetato é convertido em acetil-CoA no fígado, que é oxidada ou convertida emaminoácidos, ácidos graxos ou glicogênio da mesma forma que a acetil-CoAproveniente de outros tecidos.⇒ Efeitos metabólicos do álcool. • Elevação de lactato e de acidose metabólica. Como o lactato inibe a secreção renal de ácido úrico, pode precipitar ataques de gota. • O aumento do nível de NADH, estimula a síntese de ácidos graxos no fígado, enquanto a oxidação via ciclo de Krebs está bloqueada. • Acúmulo de Triglicerídios neutros no fígado e lipidemia. • O aumento de NADH e a diminuição de piruvato provocam redução de gliconeogênese. Consequentemente, se o suprimento de glicogênio hepático estiver depletado pela falta de uma ingestão alimentar adequada, o etanol causará hipoglicemia. • A ingestão crônica e acentuada de álcool aumenta não somente a oxidação mas também o consumo de O2. Consequentemente, o risco de hipóxia no fígado está aumentado, causando necrose das células hepáticas nos alcoólatras.⇒ Interações medicamentos e etanolAs interações do álcool com os medicamentos podem se dar nos seguintessentidos:- Ingestão aguda de álcool concomitante com medicamentos
  26. 26. • O etanol estimula a secreção ácida, desnatura certos fármacos, retarda o esvaziamento gástrico e facilita a dissolução de substâncias lipossolúveis, causando, ocasionalmente, a absorção de substâncias que, em outras circunstâncias, não seriam absorvidas.• Na presença de etanol no organismo o metabolismo de muitas drogas como benzodiazepínicos, barbitúricos, tetraciclinas, antidepressivos, hipoglicemiantes orais, etc. estão com o seu metabolismo diminuído, podendo exacerbar seus efeitos.• Uma interação muito relevante é potencialização do efeito depressor do SNC do álcool por ansiolíticos, hipnóticos e sedativos. A depressão resultante desta interação é bem maior que a simples soma dos efeitos. Consistindo, com freqüência, grave ameaça à vida. Nessas circunstâncias, a morte pode advir por falência cardiovascular, depressão respiratória ou grave hipotermia.
  27. 27. Concentrações sanguíneas de barbitúricos e etanol associados àocorrência de morte em vários grupos de pacientes comsuperdosagem. Concentração média de barbitúrico no sangue (mg/l) Morte por Barbitúrico apenas 3,67 Morte por Barbitúrico + 2,55 Etanol Concentração média de barbitúrico no sangue (mg/l) Morte por Etanol apenas 6500 Morte por Barbitúrico + 1750 Etanol • O álcool pode interferir no tratamento da gota, uma vez que diminui a excreção do ácido úrico devido ao aumento de lactato (que compete pela secreção de ácido úrico) • A vasodilatação produzida pela nitroglicerina é aumentada pelo etanol, podendo levar a hipotensão. • O álcool diminui acentuadamente a capacidade motora e alerta em pacientes usando anti-histamínicos, anticonvulsivantes, anfetaminas e antidepressivos. • Devido ao efeito hipoglicemiante do álcool, ele pode aumentar o risco de hipoglicemia grave em pacientes diabéticos, que fazem uso de hipoglicemiantes. - Ingestão crônica de álcool que causam mudanças bioquímicas efisiológicas e alteram a ação dos medicamentos. • Consumo excessivo de etanol interfere com a absorção de nutrientes essenciais, levando a deficiências minerais e vitamínicas.
  28. 28. • Ácido acetilsalicílico pode causar hemorragia gastrointestinal devido a seu efeito aditivo de irritação gástrica. • Aceleração de biotransformação de fármacos, em decorrência da indução de enzimas hepáticas. • Os consumidores crônicos de bebidas alcoólicas desenvolvem tolerância ao etanol e a outros fármacos (tolerância cruzada). Essa tolerância é devida, em parte, à adaptação do sistema nervos central (tolerância farmacodinâmica) e à indução enzimática (tolerância metabólica). Assim os alcoólatras, quando sóbrios, necessitam de doses maiores que os abstêmios para evidenciar efeitos farmacológicos de anticoagulantes, anticonvulsivantes, antidiabéticos, antimicrobianos e outros fármacos biotransformados pelo sistema oxidase de função mista. Tendo em vista que a tolerância persiste por vários dias ou mesmo semanas, após a interrupção do consumo abusivo do álcool, esses fármacos devem ser prescritos em doses maiores para pacientes em fase de recuperação do alcoolismo. • Medicamentos e produtos que têm efeitos hepatotóxicos como Clorofórmio, Paracetamol, Isoniazida tem sua hepatotoxicidade aumentada pelo efeito aditivo do álcool.⇒ Interações em nível de biotransformação do etanol • Alguns fármacos como ácido etacrínico, fenilbutazona, clorpromazina, hidrato de cloral, inibem a álcool desidrogenase, promovendo o acúmulo de etanol no organismo elevando a exacerbação de seus efeitos. • Algumas substâncias ,Dissulfiram, Metronidazol, Griseofulvina, Tolbutamida, Fentolamina, Cloranfenicol, Quinacrina, Cefalosporinas, inibem a aldeído desidrogenase, elevando a concentração sangüínea em 5- 10 vezes de acetaldeído e desencadeando a síndrome do acetaldeído ou Antabuse. Essa síndrome caracteriza-se por intensa vasodilatação, cefaléia, dificuldade respiratória, náusea, vômito e taquicardia. • Interações medicamentosas potencialmente perigosas podem ocorrer durante o tratamento com o dissulfiram, pois este interfere com o sistema oxidase de função mista e inibe a biotransformação de antidiabéticos, anticonvulsivantes, benzodiazepínicos, antimicrobianos e outros fármacos.
  29. 29. II - Farmacologia de sistemasFármacos que atuam sobre o SNA A divisão autônoma do sistema nervoso é amplamente independente nosentido de que suas atividades não estão sob controle voluntário direto. Ela dizrespeito fundamentalmente às funções viscerais necessárias à vida. Anatomicamente, o sistema nervoso autônomo consiste em duas divisõesprincipais: a divisão simpática, que parte da região tóracolombar da colunavertebral, e a divisão parassimpática , crâniossacral. Os termos simpático eparassimpático, são anatômicos, e não necessariamente apresentam açõesantagonistas. A atividade simpática tende a predominar no estresse (resposta deluta ou fuga), sendo altamente catabólico. Já a atividade parassimpática predominadurante a saciedade e o repouso, sendo anabólico. Entretanto ambos sistemasfuncionam continuamente, quando o corpo não está em nenhum extremo. As fibras pré ganglionares do SNA são colinérgicas, ou seja agem porliberação de acetilcolina. As fibras pós ganglionares do simpático são adrenérgicas,agem por liberação da norepinefrina, e as do parassimpático são tambémcolinérgicas. É importante lembrar que numa terminação nervosa ocorrem os processos desíntese, armazenamento, e liberação. Junto aos neurotransmissores pode haverliberação de outras moléculas, como peptídeos p.ex., que podem atuar como co-transmissores, ainda não totalmente conhecidos. As terminações dos neurônios colinérgicos possuem um grande número depequenas vesículas ligadas à membrana, concentradas perto da porção sináptica dacélula, elas contêm acetilcolina em alta concentração e alguns co-transmissores. Amaior parte da acetilcolina é sintetizada no citoplasma a partir da colinaproveniente da alimentação, e do acetil CoA que é sintetizada nas mitocôndrias apartir do ciclo de Krebs, através da ação catalítica da enzima colina-acetiltransferase. A liberação do transmissor ocorre quando um potencial de açãoatinge o terminal e dispara um influxo de íons Ca2+ que desestabiliza as vesículasde armazenamento. Ocorre a fusão das membranas vesiculares com a membrananeuronal e expulsão das moléculas para a fenda sináptica, a acetilcolina liberadapode ligar-se aos receptores, colinoceptores, e finalmente encontram uma moléculade acetilcolinesterase que degrada a acetilcolina em colina, que será utilizada paraa síntese de outra molécula, e acetato que é muito hidrossolúvel e se difunde nocitoplasma. Os neurônios adrenérgicos também estocam suas substâncias transmissorasem vesículas ligadas à membrana, mas a síntese de catecolaminas é mais complexaque a da acetilcolina. Na medula adrenal e em certas áreas do cérebro, anorepinefrina é convertida em epinefrina. Vários mecanismos de transporte noterminal nervoso adrenérgico são sítios de ação de drogas. Um deles transportanoradrenalina para o citoplasma da célula, e pode ser inibido por fármacos do tipo
  30. 30. da cocaína e antidepressivos tricíclicos. Um outro transporte de alta afinidade paracatecolaminas é localizado dentro da vesícula de armazenamento, e pode serinibido pela classe dos alcalóides da reserpina. O mecanismo de liberação de NORna fenda sináptica parece ser cálcio dependente como para a acetilcolina, apósserem liberadas ligam-se aos adrenoceptores e são metabolizadas por váriasenzimas, em especial pela monoamino-oxidase. Os produtos metabólicos sãoexcretados na urina, uma estimativa da renovação das catecolaminas pode serobtida por análise laboratorial. O VMA (ácido vemil mandélico) é um metabólitousado como elemento de diagnóstico, é dosado na urina de 24h, e em altos níveissignifica liberação em excesso de NOR, que pode ser devida a uma situação deestresse, hipertensão ou tumor na glândula supra renal conhecido comofeocromocitoma. O fim da transmissão noradernérgica resulta em vários processosincluindo a difusão para longe do sítio receptor, com metabolização final noplasma ou fígado, e recaptação para a terminação nervosa (captação 1) ou para aglia ou músculo liso perissináptico (captação 2).FISIOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO♦ O sistema autônomo controla: músculo liso (visceral e vascular); secreções exócrinas (e algumas endócrinas); freqüência e força do coração; alguns processos metabólicos (por ex. utilização da glicose).♦ Os sistemas simpático e parassimpático possuem ações opostas em algumas situações. Por exemplo, controle da freqüência cardíaca, músculo liso gastrointestinal, mas não em outros (como glândulas salivares, músculo ciliar).♦ A atividade simpática tende a predominar no estresse - resposta de luta ou fuga - enquanto a atividade parassimpática predomina durante a saciedade e o repouso. Entretanto, ambos os sistemas funcionam continuamente, quando o corpo não está em nenhum extremo.- Transmissores do sistema nervoso autônomo♦ Os principais transmissores são a acetilcolina e a noradrenalina.♦ Os neurônios pré-ganglionares são colinérgicos; a transmissão ganglionar ocorre via receptores nicotínicos da Ach, embora também haja receptores muscarínicos da Ach excitatórios presentes nas células pós-ganglionares.
  31. 31. ♦ Os neurônios parassimpáticos pós-ganglionares são colinérgicos, atuando em receptores muscarínicos de órgãos-alvo.♦ Os neurônios simpáticos pós-ganglionares são principalmente noradrenérgicos, embora alguns sejam colinérgicos, como exemplo, as glândulas sudoríparas.♦ Outros transmissores além da noradrenalina e acetilcolina (transmissores NANC) ocorrem em várias situações, principalmente no sistema nervoso entérico, mas também em várias partes dos sistemas simpático e parassimpático. Os transmissores NANC incluem 5 - HT, ATP, dopamina, GABA e vários neuropeptídeos.♦ A co-transmissão pode ser um fenômeno geral. RECEPTORES DA ACETILCOLINA• A principal subdivisão é em subtipos nicotínicos (nAChR) e muscarínicos (mAChR).• Os nAChR são diretamente acoplados aos canais catiônicos e medeiam transmissão sináptica excitatória rápida na junção neuromuscular, gânglios autônomos e em vários sítios do SNC. Os nAChR musculares e neuronais diferem em sua estrutura molecular e farmacológica.∗ Os mAChR são receptores acoplados à proteína G, causando: → ativação da fosfolipase C (portanto, a formação de InsP3 e DAG como segundos mensageiros) → inibição da adenilato-ciclase → ativação dos canais de potássio ou inibição dos canais de cálcio.• Os mAChR medeiam efeitos da Ach nas sinapses, causando secreção,contração do músculo liso visceral, relaxamento vascular.• Todos os mAChR são ativados pela Ach e bloqueados pela atropina. Há também agonistas e antagonistas seletivos para os subtipos.
  32. 32. DROGAS QUE ATUAM NOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS- AGONISTAS MUSCARÍNICOS♦ Importantes compostos incluem a ACh, carbacol, metacolina, muscarina e pilocarpina. Variam em seletividade muscarínica / nicotínica e na susceptibilidade a colinesterase.♦ Os principais efeitos são bradicardia e vasodilatação endotélio-dependente, levando à redução da pressão arterial; contração do músculo liso vesical (intestino, bexiga, brônquios, etc.); secreções exócrinas; constrição pupilar e contração do músculo ciliar, levando à redução da pressão intra-ocular.♦ O principal uso é no tratamento do glaucoma (principalmente a pilocarpina).- ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS♦ As substâncias mais importantes são atropina, hioscina e pirenzepina.♦ Os principais efeitos são: inibição das secreções, taquicardia, dilatação pupilar e paralisia de acomodação; relaxamento do músculo liso (intestino, brônquios, vias biliares, bexiga); inibição da secreção de ácido gástrico (principalmente pirenzepina); efeitos no SNC (principalmente excitatórios com a atropina; depressor, incluindo amnésia, com a hioscina), incluindo efeito antiemético e anti-parkinsoniano.♦ Principais usos: pré-medicação anestésica (principalmente hioscina); úlcera péptica (principalmente pirenzepina); hipermotilidade gastrointestinal; em oftalmologia, para produzir midríase; cinetose (principalmente hioscina); distúrbios motores extrapiramidais.? Exemplo de especialidades farmacêuticas de colinérgicos diretos muscarínicos.? Citar alguns exemplos de especialidades farmacêuticas que encerram atropina ouhomatropina ou hiosciamina ou mesmo beladona com alcalóides totais.
  33. 33. COLINESTERASE E DROGAS ANTICOLINESTERÁSICAS• Há duas formas principais de colinesterase (ChE): acetilcolinesterase (AChE), que se liga à membrana, relativamente específica para a ACh e responsável pela rápida hidrólise da Ach nas sinapses colinérgicas; butilcolinesterase (BChE) ou pseudocolinesterase, que é relativamente não seletiva e está presente no plasma e vários tecidos. Ambas as enzimas pertencem à família das hidrolases séricas.• As drogas anticolinesterásicas são de três tipos principais: ação curta (edrofônio); ação média (neostigmina, fisostigmina); irreversível (organofosforados, diflos, ecotiopato). Diferem na natureza de sua interação química com o local ativo da ChE.• Os efeitos das drogas anti-ChE decorrem principalmente do estímulo da transmissão colinérgica em sinapses autônomas colinérgicas e na junção neuromuscular. Os anti-ChE que atravessam a barreira hematoencefálica (por ex.: fisostigmina, organofosforados) também possuem acentuados efeitos no SNC. Os efeitos autônomos incluem bradicardia, hipotensão, secreções excessivas, broncoconstrição, hipermotilidade gastrointestinal, redução da pressão intra-ocular. A ação neuromuscular causa fasciculação muscular e aumento da tensão de contração, podendo produzir bloqueio por despolarização.
  34. 34. • Usos de drogas anti-ChE: reversão da ação de bloqueadores neuromusculares não despolarizantes usados em anestesia; glaucoma (geralmente na forma de colírios); tratamento de miastenia grave.• Pode haver envenenamento por anti-ChE causado pela exposição a inseticidas ou gases nervosos.? Os anticolinesterásicos ou inibidores de acetilcolinesterase são usados comoinseticidas e pesticidas e, acidentalmente, podem provocar intoxicações. Tambémpode ocorrer superdosagem no seu uso terapêutico.∗ Quais são os sintomas da intoxicação aguda provocada pelo acúmulo de acetilcolina nas sinapses?∗ Como deve ser o tratamento desta?∗ Se a intoxicação é causada por um organofosforado, qual deve ser a conduta?? Cite exemplos de especialidades farmacêuticas anticolinesterásicas TRANSMISSÃO ADRENÉRGICA• Síntese do transmissor: ∗ A L-tirosina é convertida em DOPA pela tirosina-hidroxilase (etapa de limitação da velocidade). A tirosina-hidroxilase só é encontrada nos neurônios catecolaminérgicos. ∗ A DOPA é convertida em dopamina pela dopamina-descarboxilase. ∗ A dopamina é convertida em NA pela dopamina-β-hidroxilase (DBH), localizada em vesículas sinápticas. ∗ Na medula supra-renal, a NA é convertida em adrenalina pela feniletanolamina-M-metiltransferase.• Armazenamento do transmissor: A NA é armazenada em altas concentrações em vesículas sinápticas juntamente com ATP, cromogranina e DBH, todos liberados por exocitose. O transporte da NA no interior das vesículas ocorre por um transportador sensível a reserpina. Em condições normais, o conteúdo de NA do citosol é baixo, em virtude da presença de monoamino-oxidase nas terminações nervosas.
  35. 35. • Liberação do neurotransmissor: Ocorre normalmente através do processo de exocitose mediada por cálcio a partir das varicosidades existentes na rede terminal. A probabilidade de liberação em resposta a um potencial de ação pré-sináptico é bem menor do que nas terminações colinérgicas. Ocorre liberação não-exocitótica em resposta a drogas simpaticomiméticas de ação indireta (por exemplo, anfetaminas) que deslocam a NA das vesículas.• A ação do transmissor termina principalmente com a recaptação de NA nas terminações nervosas. Essa captação (captação1) é bloqueada por antidepressivos tricíclicos.• A liberação de NA é controlada por retroalimentação auto-inibitória, mediada por receptores α2.• Ocorre co-transmissão em numerosas terminações nervosas adrenérgicas, com freqüente liberação concomitante de ATP e neuropeptídeo Y juntamente com a NA. CLASSIFICAÇÃO DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS• Principal classificação farmacológica em subtipos α e β, baseada originalmente na ordem de potência entre agonistas e, mais tarde, em antagonistas seletivos.• Tanto os receptores α quanto os receptores β são divididos em dois subtipos : α1, α2, β1 e β2. Estudos de clonagem mostram que todos se assemelham quanto a sua estrutura e pertencem à superfamília de receptores acoplados à proteína G.• Segundos mensageiros: os receptores α ativam a fosfolipase C, produzindo IP3 e DAG como segundos mensageiros; os receptores α1 inibem a adenilato ciclase e, por conseguinte, reduzem a formação de AMPc; ambos os tipos de receptores β estimulam a adenilato ciclase.• Os principais efeitos da ativação dos receptores incluem: ∗ receptores α1: vasoconstrição, relaxamento do músculo liso gastrointestinal, secreção salivar e glicogenólise hepática; ∗ receptores α2: inibição da liberação de transmissor (incluindo liberação de NA e Ach dos nervos autônomos), agregação plaquetária;
  36. 36. ∗ receptores β1: aumento da freqüência e da força cardíacas, relaxamento da musculatura lisa gastrointestinal e lipólise; ∗ receptores β2: broncodilatação, vasodilatação, relaxamento da musculatura lisa visceral, glicogenólise hepática e tremor muscular. AGONISTAS DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS• Existem drogas seletivas para todos os quatro subtipos principais de receptores α1, α2, β1 e β2. A própria NA exibe certa seletividade pelos receptores α em relação aos receptores β; a adrenalina possui pouca seletividade.• Os agonistas α1-seletivos incluem a fenilefrina e a oximetazolina, que podem ser utilizadas como descongestionantes nasais. A adrenalina é por vezes utilizada em conjunção com anestésicos locais para produzir vasoconstrição e retardar a dissipação do anestésico.• Os agonistas α2-seletivos incluem a clonidina, guanfacina, metilnoradrenalina. Provocam queda da pressão arterial, em parte, através de uma ação central. A metilnoradrenalina é formada como falso transmissor a partir da metildopa, utilizada como droga hipotensora.• Os agonistas β1-seletivos incluem a dobutamina. A ação cardíaca pode ser útil no tratamento de certos tipos de choque circulatório. Entretanto, todos os agonistas β1 podem causar disritmias cardíacas.• Os agonistas β2-seletivos incluem salbutamol, terbutalina, utilizados principalmente pela sua ação broncodilatadora na asma.• A dopamina exerce alguma ação sobre os receptores β1 e α, sendo utilizado no choque circulatório.
  37. 37. ? Citar exemplos de especialidades farmacêuticas: • agonistas α1-seletivos • agonistas α2-seletivos • agonistas β1-seletivos • agonistas β2-seletivos ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS• A maioria dos antagonistas é seletiva para os adrenorreceptores alfa e beta (exceção: labetalol).• Drogas que bloqueiam os receptores α1 e α2: fenoxibenzamina (antagonista haloalquilamina irreversível), fentolamina, tolazolina (antagonistas competitivos
  38. 38. reversíveis). Essas drogas podem ser utilizadas para produzir vasodilatação no tratamento da doença vascular periférica, porém não são empregadas na hipertensão, em virtude da hipotensão postural e taquicardia reflexa.• Alguns alcalóides do esporão do centeio (em particular a ergotamina e a diidroergotamina) são antagonistas dos adrenorreceptores α, com alguns efeitos agonistas parciais. Além disso, afetam os receptores de 5-HT e de dopamina.• Os antagonistas α1 seletivos incluem o prazosin, que é utilizado no tratamento da hipertensão. A hipotensão postural e a impotência constituem efeitos adversos.• A ioimbina é um antagonista α2- seletivo. Não é utilizada clinicamente.• Os antagonistas dos receptores β incluem o PROPANOLOL, alprenolol. oxprenolol (não seletivos entre β1 e β2), atenolol (β1-seletivo). Alguns como alprenolol e oxprenolol possuem atividade agonista parcial, tida como vantajosa por algumas autoridades. Essas drogas são utilizadas principalmente no tratamento da ansiedade. Os riscos associados incluem broncoconstrição, bradicardia e insuficiência cardíaca (possivelmente de menor grau com agonistas parciais). Os efeitos colaterais incluem extremidades frias, insônia, depressão. Podem sofrer rápido metabolismo durante a sua primeira passagem, com consequente biodisponibilidade baixa.• O labetalol bloqueia ambos os receptores α e β. É utilizado na hipertensão, sobretudo no feocromocitoma.? Citar exemplos de especialidades farmacêuticas antagonistas dos receptoresadrenérgicos. DROGAS QUE ATUAM SOBRE TERMINAÇÕES NERVOSAS ADRENÉRGICAS• As drogas que inibem a síntese de NA incluem: ∗ α-metiltirosina bloqueia a tirosina-hidroxilase; não é utilizada clinicamente; ∗ carbidopa bloqueia a dopa descarboxilase, sendo utilizada como adjuvante no tratamento do parkinsonismo com L-dopa, a fim de evitar a descarboxilação periférica. Não tem muito efeito sobre a síntese de NA.
  39. 39. • A metildopa dá origem a um falso transmissor (metil-NA) que é um potente agonista α2, produzindo uma poderosa retroalimentação inibidora pré-sináptica (também exerce ações centrais), Utilizada como agente anti-hipertensivo.• A reserpina bloqueia o acúmulo de NA nas vesículas mediado por transportador, com conseqüente depleção das reservas de NA e bloqueio da transmissão. Eficaz na hipertensão, embora possa causar grave depressão.• As drogas bloqueadoras de neurônios adrenérgicos, como a guanetidina e bretílio são seletivamente concentradas nas terminações pela captação 1 e bloqueiam a liberação de transmissor, em parte através de sua ação anestésica local. Eficazes na hipertensão, todavia provocam efeitos colaterais graves, como hipotensão postural, diarréia, congestão nasal, etc., de modo que são atualmente pouco utilizadas.• A 6-hidroxidopamina é seletivamente neurotóxica para neurônios adrenérgicos, uma vez que é captada e convertida em metabólito tóxico. Utilizadas experimentalmente para eliminar os neurônios adrenérgicos. Não tem nenhuma aplicação clínica.• As aminas simpaticomiméticas de ação indireta, como anfetamina, efedrina, tiramina, são acumuladas pela captação 1 e deslocam a NA das vesículas, permitindo o seu escapamento. O efeito é intensificado por inibição da MAO, podendo resultar em grave hipertensão após a ingestão de alimentos ricos em tiramina por pacientes tratados com inibidores da MAO.• As drogas que inibem a captação1 incluem cocaína e antidepressivos tricíclicos. Os efeitos simpáticos são intensificados por tais drogas.? Citar exemplos de especialidades farmacêuticas que atuam sobre as terminaçõesnervosas adrenérgicas.
  40. 40. BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES• Substâncias que bloqueiam a captação de colina: hemicolínio, trietilcolina - não usadas clinicamente.• Substâncias que bloqueiam a liberação de ACh: antibióticos aminoglicosídeos, toxina botulínica.• Drogas usadas para causar paralisia durante a anestesia: ∗ bloqueadores neuromusculares não despolarizantes: tubocurarina, galamina, pancurônio, atracúrio. Estas atuam como antagonistas competitivos em nAChR e diferem principalmente na duração de ação; ∗ bloqueadores neuromusculares despolarizantes: suxametônio, succinilcolina.⇒ Importantes características das drogas bloqueadoras não despolarizantes edespolarizantes: ∗ O bloqueio não despolarizante é reversível por drogas anticolinesterásicas; o bloqueio por despolarização não; ∗ O bloqueio despolarizante produz fasciculações iniciais e freqüentemente dor muscular pós-operatória.• Principais efeitos colaterais: ∗ tubocurarina: causa bloqueio ganglionar, liberação de histamina e, portanto, hipotensão, broncoconstrição. ∗ suxametônio: pode causar bradicardia, arritmias cardíacas por liberação de potássio (principalmente em pacientes queimados e traumatizados), aumento da pressão intraocular, hipertermia maligna (rara).? Citar :→ UFT dos bloqueadores neuromusculares→ interações medicamentosas→ reações adversas→exemplos de especialidades farmacêuticas bloqueadores neuromusculares
  41. 41. Casos Clínicos: 1) Amanda C., uma oftalmologista de 58 anos, apresentou dificuldades motoras.Seus movimentos tornaram-se lentos e sua postura rígida. Ela começou aapresentar dificuldades para levantar-se de sofás e cadeiras, ou acompanhar seusamigos em caminhadas. Ela também notou um irritante tremor em suas mãos.Reconhecendo os sinais precoces do mal de Parkinson, ela consultou seu médico,que prescreveu o tratamento com L-dopa. Entretanto, o tratamento não foi bemsucedido pois ela não tolerou a náusea persistente e vômitos ocasionais. Eladecidiu, então, diminuir a dose de L-dopa e combiná-lo com carbidopa. Destamaneira, conseguiu trabalhar, apesar de sentir, às vezes, tonturas. Gradualmente,entretanto, ela começou a apresentar movimentos anormais involuntários(discinesia), durante o tempo em que a droga está presente, e também uma perda damobilidade como se o efeito do fármaco parasse repentinamente (síndrome on/off).Bromocriptina foi então prescrita iniciando com uma dose de 2,5 mg/dia egradualmente aumentando até 40 mg. Isto aliviou o problema, mas com altas doses,ela começou a ter alucinações visuais e confusão, que desapareciam quando a doseera reduzida. Durante os próximos 2 anos, ela começou a queixar de deterioraçãogradual de memória, e com 65 anos ela aposentou-se de suas atividadesprofissionais e públicas. 2) Uma senhora de 55 anos observou que seus ciclos menstruais estavam maiscurtos, e consultou seu médico após 4 meses de amnorréia. Ela queixou-se deondas de calor, distúrbios do sono e ressecamento vaginal. Foram, então, prescritoestrógenos conjugados 0,625 mg diariamente e medroxiprogesterona 5 mg nos dias16 a 25 de cada mês. Este tratamento produziu um retorno do sangramentomenstrual normal ao final de cada ciclo. Inicialmente, ela sentiu algumas náuseas, eengordou 3 kg, mas o desconforto desapareceu após 3 ciclos de tratamento. Quatro anos após, a paciente notou uma pequena massa com aproximadamente 2cm de diâmetro no seu seio esquerdo. A investigação radiológica e uma biópsia deaspiração revelaram um carcinoma de seio. O estrógeno e a progestina foramsuspensos, e a paciente submeteu-se a uma mastectomia e recebeu tratamentoradioativo pós-operatório. O carcinoma provou ser fortemente positivo paraestrógenos, e ela iniciou o tratamento com tamoxifeno 40 mg diariamente. Elapermaneceu bem com este tratamento, e não houve sinais de metástases durante ospróximos 5 anos. O tamoxifeno foi retirado e ela continuou sentindo-se bem.
  42. 42. 3) Um homem de 30 anos queixou-se de dor epigástrica que o acometia durante anoite. Em geral, a dor não se estendia às costas nem para os lados do corpo. Eledisse que poderia comer alimentos gordurosos sem sentir dor, muito embora eletenha abandonado os alimentos muito picantes e quentes durante algum tempo. Naverdade, a dor parecia acontecer quando ele passava mais tempo sem se alimentar,e comer fazia com que se sentisse melhor. Ocasionalmente, ele tomava algumantiácido líquido por sua própria conta, mas, ultimamente isso não estavaresolvendo. Ele negou que apresentasse fezes endurecidas ou vômitos com sangue. O exame clínico revelou um homem com bom estado físico, bem nutrido. Oabdômen não estava distendido, mas havia sensibilidade epigástrica comapalpação. Testes laboratoriais foram solicitados. A taxa de hemoglobina estavaum pouco baixa (12,2 mg/mL) e a contagem de plaquetas, ligeiramente elevada. Aendoscopia do estômago e do duodeno mostraram gastrite nodular com uma úlcerade 1 cm na parte superior do duodeno. Biópsia de antro foi coletada para histologiae cultura. O paciente iniciou o tratamento com ranitidina (300 mg) na hora de deitar, ànoite. Ele sentiu-se melhor. Após 7 dias, os dados laboratoriais estavamdisponíveis: as biópsias gástricas foram positivas para Helicobacter pylori. Destaforma, o tratamento foi alterado: a ranitidina foi suspensa e a terapia trípliceincluído um supressor ácido e antibiótico foi substituído. Uma vez que o pacienteera alérgico à penicilina, amoxicilina foi substituída pela claritromicina. Com umacombinação de omeprazol, claritromicina e metronidazol, o paciente sentiu-se bemapesar da queixa de náusea persistente. Quando tentou beber vinho no jantar, elevomitou. Após 2 semanas, o tratamento foi suspenso e ele sentiu-se melhor. Seis meses depois, os sintomas dispépticos retornaram. A endoscopia do tratogastrointestinal superior foi repetida, mas o estômago e o duodeno pareciamnormais. Em particular, nenhuma úlcera foi encontrada. A biópsia gástrica foi feitae mostrou-se novamente positiva para H. pylori. O tratamento foi reinstituído comsubsalicilato de bismuto, claritromicina e tetraciclina. O tratamento cessou após 2semanas e os sintomas não recorreram.
  43. 43. 4) Uma mulher com 48 anos, com menopausa precoce, aparentava boa saúde eestava fazendo reposição hormonal, apresentou alergia sazonal nos últimosinvernos e outonos. Nestes períodos ela se auto medicava com difenidramina, ououtros anti-histamínicos relacionados, que proporcionava melhora dos sintomas,mas acompanhados de moderado grau de sedação. Uma propaganda veiculada emuma revista a convenceu que os novos anti-histamínicos poderiam causarsignificante melhora sem sedação ao longo do dia. Assim, ela passou a usarterfenadina (60 mg) 3 vezes ao dia. Uma vez que esse medicamento é vendido semprescrição médica, ela não se importou em avisar seu médico. Ela estava feliz coma sua escolha porque não se sentia sedada nem apareceu outros fenômenoscolaterais. Ao final do período alérgico, ela foi acometida de uma infecção agudado trato respiratório superior, para qual seu médico prescreveu claritrmicina (250mg) 3 vezes ao dia. Após 3 dias, tomando terfenadina e claritromicina, elaqueixou-se de fadiga, dor de cabeça, palpitação e fraqueza nos membrosinferiores. Um ECG mostrou um prolongamento significante no intervalo QT, comdisritmia ventricular (torsades de pointes). Quando questionada, ela contou ao seumédico sobre a terfenadina, e ele trocou por difenidramina durante a terapia comantibiótico. Ela foi avisada para não misturar anti-histamínicos chamados nãosedativos com outros medicamentos sem antes consultar seu médico. 5) Um garoto de 6 anos com um histórico de febre feno médica, tratadasucessivamente com vários tipos de medicamentos, teve uma reação anafiláticacomo resultado de uma picada de abelha. Num pronto-socorro, foi ordenado que seadministrasse adrenalina 0,3 mg, em água estéril por via subcutânea. Entretanto,por um erro, a adrenalina foi administrada intravenosa, por uma jovem enfermeiraatendente de emergência. Isto resultou em um perigoso aumento da pressãoarterial (180/125 mmHg) e aumento dos batimentos cardíacos. O garoto estavabastante assustado e tenso. Ele estava com finos tremores nas mãos, a pele estavafria e pareceu estar com dificuldade respiratória. Foi administrado imediatamente nitroprussiato de sódio por infusão contínua,numa taxa de 0,5 µKg/min, assim como propranolol por infusão endovenosa lentanuma concentração em torno de 1,0 mg/min. Houve cuidadosa monitorização da pressão sanguínea, da função cardíaca comECG acompanhada de intervenção quando necessário. Atropina foi deixada paraser utilizada se a diminuição dos batimentos cardíacos se tornasse muito intensa eum problema se iniciasse. A hipertensão e a taquicardia foram sucessivamente controladas, as condições dogaroto se tornaram estáveis em algumas horas e, então, ele estava pronto pararetornar a sua casa. O médico da família sugeriu que os pais do garoto tivessemsempre um kit contendo adrenalina SC e orientou para que o usasse no caso dogaroto sofrer um ataque subsequente.
  44. 44. 6) Uma mulher com 55 anos de idade,fumava mais de 20 cigarros ao dia, até trêsmeses antes de sentir dores no peito. A dor era localizada atrás do esterno irradiadapara o braço esquerdo. A dor aparecia quando subia escadas e era notada quandoela caminhava ao vento frio. A sensação melhorava após 2 ou 3 minutos de cessaro exercício. Ao exame médico, a paciente demonstrou sobrepeso (30% acima deseu peso ideal), a pressão estava em 180/100 mmHg (tomada após 4 minutos naposição supina) e o coração, avaliado : o ECG demonstrou um desvio nosbatimentos dos ventrículos esquerdos, mas nenhuma evidência de doença valvular. A paciente foi instruída para usar nitroglicerina sublingual ao sentir a dor nopeito, ou antes de iniciar qualquer atividade que sabidamente produzisse dor. Ela permaneceu bem por vários meses durante o verão e outono. Mas no iníciodo inverno, apareceram novamente as dores no peito que ocorriam ao se exercitar.Um fármaco bloqueador do canal de cálcio (diltazem) foi prescrito começandocom a dose de 180 mg de Cardizem CD, o que promoveu redução significativa nafreqüência e severidade da dor ao exercício. 7) Um senhor de 64 anos foi ao consultório médico devido à dificuldade derespiração, cansaço e aparecimento de edema periférico. Há 20 anos apresenta umahistória de Diabetes Melitus não insulino-dependente, tratada comhipoglicemiantes orais. No passado ele teve 2 infartos do miocárdio, e desde entãovem utilizando Captopril 50 mg, duas vezes ao dia, e ocasionalmente Furosemida ,quando necessário. Ao exame, foi observada fibrilação atrial, que não havia sidovista anteriormente. Os batimentos cardíacos eram 130 bpm na sístole e 100 nadiástole. O exame clínico revelou edema em ambas pernas e joelhos e finosestentores na base de ambos pulmões. Ao paciente foi prescrita Digoxina na dosede 0,25 mg ao dia , e Furosemida 40 mg duas vezes ao dia, e foi recomendadodiminuir a ingestão de sal. Dez dias após a consulta, o paciente queixou-se de palpitações pois estavasentindo períodos de batimentos cardíacos irregulares várias vezes ao dia. Umeletrocardiograma (ECG) realizado mostrou batimentos cardíacos ventricularesprematuros com taquicardia ventricular. Ele foi encaminhado ao cardiologista deplantão no hospital , e os exames mostraram que a creatinina sérica estava duasvezes acima do normal. Os níveis de Digoxina eram 3,8 nmol/L (faixa terapêutica:1,0 a 2,6 nmol/L); o potássio sérico estava normal. O cardiologista retirou aDigoxina e internou o paciente no hospital para monitorização do ECG. Após 6dias as arritmias ventriculares desapareceram e os níveis de Digoxina estavam em1,8 nmol/L. O paciente recebeu alta com 0,125 mg de Digoxina diariamente, e avelocidade dos batimentos cardíacos passou a 80-90 bpm.
  45. 45. 8) Um homem de 53 anos e história de hipertensão grave por pelo 20 anos,geralmente bem controlada com medicamentos, interrompia periodicamente otratamento, às vezes por períodos prolongados. Algumas semanas antes deadmissão ao hospital, ele resolveu interromper os medicamentos que incluíamlisinopril, nifedipina e atenolol. Alguns dias antes do internamento esse homemapresentou cefaléia, e sua esposa observou um certo grau de confusão mental. Nointernamento foram encontrados sinais neurológicos multifocais. A pressãosangüínea estava em 240/135 mmHg, e o paciente apresentava papiledema, ruídosem ambos os pulmões e inúmeros eritrócitos na urina.1 ) A condição clínica desse paciente representa risco de vida imediato?2 ) Que tipos de exames adicionais para fins de diagnóstico poderiam sersolicitados imediatamente?3 ) Quais seriam as propriedades ideais de uma droga nesse contexto?Exemplifique4 ) Qual é o principal objetivo no acompanhamento da pressão sangüínea?5 ) Depois de suficientemente reduzida a pressão sangüínea, qual seria a estratégiaa longo prazo para esse paciente? 9) Um homem de 45 anos consultou o médico, pois estava apresentando muitavontade de urinar durante a noite, muita sede e fadiga. Nesta época, ele apresentavasobrepeso e seus hábitos eram sedentários. Os testes laboratoriais mostraram queos níveis de glicose em jejum estavam em 180 mg/dL (normal 70 – 110 mg/dL),mas não havia presença de cetonas na urina, ou outro desvio metabólico. DiabetesMelitos foi o diagnóstico, e o paciente foi orientado a seguir uma dieta comrestrições de açúcar e gorduras. Após 2 meses com esta dieta ele apresentou umnível de glicose em jejum de 115 mg/dL, e 2 horas após o lanche seu nível foi de188 mg/dL. Os níveis de hemoglobina Alc estavam em 10,5% (normal < 6%).Iniciou-se então o tratamento com Glibenclamida na dose de 5 mg antes do café damanhã e 5 mg antes do jantar, mas os níveis de glicose ainda permaneceramelevados. A dose foi então aumentada para 10 mg, duas vezes ao dia, quandoapresentou um bom resultado. No ano seguinte, durante visitas de rotina ao médico, sua pressão estava 140/190mmHg, 150/95 mmHg, 150/100 mmHg. Seu médico iniciou terapia anti-hipertensiva com enalapril e propanolol. Três semanas depois, o paciente foiencontrado em casa em estado semi-consciente, como resultado de uma severahipoglicemia, porque havia caminhado um pouco mais durante a manhã. Após serreanimado, ele relatou que não sentiu qualquer sintoma de hipoglicemia.
  46. 46. 10) Um senhor de 65 anos de idade, com história de DPOC e DMNID, procurou seumédico com queixa de excreção urinária entrecortada e nocturia. Ao exame físico, apróstata demonstrou aumento na palpação. Ele foi encaminhado ao urologista eagendado para prostatectomia transuretal. Três semanas antes da cirurgia, ele desenvolveu disuria e hematúria. A cultura deurina confirmou cistite por E. coli, sensível a ampicilina e quinolonas e resistente aosulfametoxazol-trimetropim. A infecção foi tratada com ampicilina oral (250 mg) 4vezes ao dia, por 7 dias, e a recuperação ocorreu totalmente. Três semanas após, opaciente foi internado para prostatectomia, que foi realizada sob profilaxia antibióticaperioperativa intravenosa, com ampicilina (1g) e gentamicina (80 mg) administradas1 hora antes e nas 6 horas após a cirurgia. Ele recuperou bem deste procedimento. Uma semana após a alta, ele foi ao urologista para retorno. Um teste de VDRL(“Veneral Diseases Research Laboratory”) e um teste confirmatório, que havia sidofeitos como parte da rotina hospitalar, mostraram-se positivos. O paciente não selembrava de história de sífilis, mas havia se relacionada com prostitutas quandoserviu como soldado na Segunda Guerra. Ele não apresentava nenhuma evidênciaclínica de sífilis terciária no SNC e SCV. Muito embora, um resultado falso positivono teste VDRL não pudesse ser descartado, ele foi tratado com penicilina Gbenzatina 2.400.000U, semanalmente por 3 semanas, devido à possibilidade de sífilislatente não tratada. Três anos depois, ele deu entrada à emergência com sintomas de dor retroesternalno peito por 3 horas. Foi feito um diagnóstico de angina peitoral instável. Após umcateterismo coronário de urgência, foi confirmada uma disfunção vascular.Procedimento de ponte arteriolar foi feito, durante o qual ele recebeu profilaxiaantibiótica endovenosa com cefazolina 1g antes e 1 g após, de 6 em 6 horas, até 48horas. A cirurgia foi bem sucedida, mas 48h após ele apresentou febre e elevação nacontagem da série branca, bem como um infiltrado pulmonar observado pelo examede raio X peitoral. O diagnóstico de pneumonia nosocomial foi feito, e ele foi tratadocom cefotaxima (1g) a cada 8 horas. Tal decisão foi baseada no conhecimento de queorganelas Gram-negativas são os patógenos usuais em pneumonias hospitalares. Umacefalosporina de terceira geração foi escolhida neste caso, porque o pacienteapresentou elevação da creatinina sérica para 300µmol/mL após a cirurgia, e seumédico preferiu descartar os aminoglicosídeos devido a nefrotoxicidade. Quarenta eoito horas após, a cultura do exudato mostrou-se positiva para Klebsiella pneumoniaeresistente à ampicilina e sensível à cefotaxina, e uma cepa de Pseudomonasaeroginosa sensível à tobramicina e imipenem, e resistente a cefotaxima eceftazidima. Cefotaxima foi então alterada para imipenem (500 mg) a cada 6h por48horas. Apesar de continuar o tratamento antibacteriano, a incisão no local da remoção daveia ficou vermelha e quente. Uma coleta foi feita do exudato purulento e mostroucultura positiva de staphylococcus aureus, meticilina-resistente. Vancomicinaintravenosa, 1g a cada 12h, foi adicionada ao regime antibiótico e o paciente foimantido no isolamento. A situação melhorou com a pneumonia resolvida, e opaciente teve alta do hospital após mais 2 semanas de terapia.
  47. 47. Referências Bibliográficas:PAGE, C; CURTIS, M; SURTER, M; WALKER, M; HOFFMAN,B.Farmacologia Integrada. São Paulo: Manole, 1999.RANG, H.P; DALE, M. M; RITTER, J.M; Farmacologia. 3° ed. Rio de Janeiro:Guanabara Koogan , 1997.FARMACOLOGIA. Disponível em : <http: //www.farmacologia.com.br>. Acessoem: 02 outubro 2002.KATSUNG, B.G;Farmacologia Básica e Clínica. 2º ed. São Paulo: EditoraGuanabara S.A, 1986.

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