[Guidance for Industry Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms] Испытание твердых лекарственных форм для приема внутрь с немедленным высвобождением на растворение

1. Руководство для отрасли
Испытание твердых лекарственных форм для
приема внутрь с немедленным высвобождением
на растворение
Департамент здравоохранения и социальных услуг США
Администрация по пищевым продуктам и лекарственным средствам
Центр по оценке и изучению лекарственных средств (CDER)
август 1997 г.
BP1

2. Руководство для отрасли
Испытание твердых лекарственных форм для
приема внутрь с немедленным высвобождением
на растворение
Дополнительные копии доступны в:
Отделе по обучению и коммуникациям,
Подразделение по управлению коммуникациями,
Филиал информации о лекарствах, HFD-210,
5600 Fishers Lane
Rockville MD 20857
(Тел) 301-827-4573
В Интернете на http://www.fda.gov/cder/guidance.htm
Департамент здравоохранения и социальных услуг США
Администрация по пищевым продуктам и лекарственным средствам
Центр по оценке и изучению лекарственных средств (CDER)
август 1997 г.
BP1

3. Содержание
I. Введение...............................................................................................................................................4
II. Предпосылки .......................................................................................................................................4
III. Биофармацевтическая классификационная система....................................................................5
IV. Разработка спецификаций на растворение ...................................................................................6
A. Подходы к разработке спецификаций на растворение новых химических соединений..........6
B. Подходы к разработке спецификаций на растворение воспроизведенных лекарственных
препаратов................................................................................................................................................7
C. Особые случаи.................................................................................................................................8
D. Методология картирования или поверхности отклика................................................................8
E. Корреляции in vivo–in vitro.............................................................................................................9
F. Валидация и верификация спецификаций....................................................................................9
V. Сравнение профилей растворения.....................................................................................................9
A. Модель-независимый подход с использованием фактора аналогичности (подобия) ..............9
B. Модель-независимая процедура многовариантной доверительной области ..........................10
C. Модель-зависимые подходы ........................................................................................................11
VI. Растворение и SUPAC-IR .............................................................................................................11
VII. Биовейверы ....................................................................................................................................11
Приложение A ...........................................................................................................................................13
Ссылки........................................................................................................................................................15

4. РУКОВОДСТВО ДЛЯ ОТРАСЛИ1
Испытание твердых лекарственных форм для приема внутрь с
немедленным высвобождением на растворение
I. ВВЕДЕНИЕ
Настоящее руководство разработано в отношении лекарственных форм с немедленным
высвобождением (НВ) и направлено на описание (1) общих рекомендаций по испытанию
растворения; (2) подходов к разработке спецификаций на растворение, основанных на
биофармацевтических свойствах фармацевтической субстанции; (3) статистических методов
сравнения профилей растворения и (4) процесса, способствующего установлению случаев
достаточности испытания растворения для освобождения необходимости от проведения
исследования биоэквивалентности in vitro. Настоящий документ также содержит рекомендации по
испытаниям растворения, позволяющим обеспечить непрерывные качество и функциональные
характеристики лекарственного препарата после определенных пострегистрационных
производственных изменений. В Приложении A кратко приведены обобщающие сведения о
методологии растворения, аппаратах и рабочих условиях испытания растворения препаратов с НВ.
Настоящее руководство дополняет руководство для отрасли SUPAC-IR: «Твердые лекарственные
формы с немедленным высвобождением: укрупнение и пострегистрационные изменения:
документация по химическим свойствам, производству и контролю, испытанию растворения
in vitro и биоэквивалентности in vivo», в нем уделено особое внимание получению профилей
растворения в целях сравнения.
II. ПРЕДПОСЫЛКИ
Абсорбция фармацевтической субстанции из твердой лекарственной формы после ее приема
внутрь зависит от высвобождения фармацевтической субстанции из лекарственного препарата, ее
растворения или солюбилизации в физиологических условиях и проницаемости через желудочно-
кишечный тракт. Поскольку первые два этапа являются ключевыми, растворение in vitro может
оказаться значимым при прогнозировании функциональных характеристик in vivo. Основываясь
на таких общих рассуждениях, испытания растворения in vitro в отношении твердых
лекарственных форм для приема внутрь с немедленным высвобождением, таких как таблетки и
капсулы, используется для (1) оценки качества серий лекарственного препарата (lot-to-lot); (2)
сопровождения разработки новых составов и (3) обеспечения непрерывных качества и
функциональных характеристик препарата после определенных изменений, таких как изменения
состава, процесса производства, места производства и укрупнения производственного процесса.
При разработке спецификаций на испытание растворения в целях регистрации лекарственного
препарата следует руководствоваться текущими знаниями о растворимости, проницаемости,
растворении и фармакокинетике лекарственного препарата. Этими знаниями следует также
руководствоваться для обеспечения непрерывной эквивалентности препарата, а также
обеспечения одинаковости препарата после определенных укрупнений и пострегистрационных
изменений.
Заявления о регистрации новых лекарственных препаратов (NDA), подаваемых в Администрацию
по пищевым продуктам и лекарственным средствам (FDA), содержат данные о биодоступности и
растворении in vitro, которые вместе с данными о химических свойствах, производстве и контроле
(ХПК), характеризуют качество и функциональные характеристики лекарственного препарата.
Данные о растворении in vitro, как правило, получают на сериях, использованных в основных
клинических исследованиях и (или) исследованиях биодоступности и других исследований у
1
Настоящее руководство подготовлено Экспертной рабочей группой по немедленному высвобождению
Биофармацевтического координационного комитета Центра по изучению и оценке лекарственных средств
(CDER) Администрации по пищевым продуктам и лекарственным средствам. Настоящий документ
отражает текущее мнение Агентства по вопросу испытания твердых лекарственных форм для приема внутрь
с немедленным высвобождением на растворение. Оно не создает и не наделяет правами лиц и не является
обязательным для FDA и общественности. Допускается использовать альтернативный подход, если он
удовлетворяет требованиям соответствующих законов и постановлений или и тех и других.

5. человека, проведенных в ходе разработки препарата. В целях регистрации воспроизведенных
лекарственных препаратов (ANDA) требуются удовлетворительные данные по
биоэквивалентности и растворению in vitro, а также данные по ХПК (21 CFR 314.94). Основываясь
на профиле растворения, для досье воспроизведенных лекарственных препаратов необходимо
разработать in vitro спецификации. Спецификации на растворение в досье новых лекарственных
препаратов, а также досье воспроизведенных лекарственных препаратов должны составлять на
основании приемлемых клинических серий, серий биодоступности и (или) биоэквивалентности.
После разработки спецификаций на оригинальные лекарственные препараты, спецификации на
растворение в целях обеспечения качества серий публикуются в Фармакопее Соединенных
Штатов (USP) в качестве фармакопейных стандартов, которые становятся официальными
спецификациями на все последующие препараты с НВ, содержащие те же фармацевтические
субстанции. Такие фармакопейные стандарты растворения, в целом, являются одноточечными
испытаниями растворения, а не профилями.
III. БИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИОННАЯ СИСТЕМА
Исходя из растворимости и проницаемости фармацевтической субстанции, в литературе
рекомендуется следующая биофармацевтическая классификационная система (БКС) (Amidon
1995):
Случай 1: высоко растворимые и высоко проницаемые фармацевтические субстанции
Случай 2: низко растворимые и высоко проницаемые фармацевтические субстанции
Случай 3: высоко растворимые и низко проницаемые фармацевтические субстанции
Случай 4: низко растворимые и низко проницаемые фармацевтические субстанции
Эту классификацию можно заложить в основу разработки спецификаций на растворение in vitro, а
также использовать в качестве основы прогнозирования вероятности достижения успешной
in vitro-in vivo корреляции (IVIVC). Растворимость препарата определяется путем растворения его
наибольшей дозировки в 250 мл буфера, доведенного до диапазона pH 1,0–8,0. Фармацевтическая
субстанция признается высоко растворимой, если объем доза/растворимость раствора меньше или
равен 250 мл. Высоко проницаемыми фармацевтическими субстанциями, как правило, признают
субстанции, степень абсорбции которых превышает 90 % в отсутствие подтвержденной
нестабильности в желудочно-кишечном тракте или чья проницаемость установлена
экспериментально. Согласно БКС 85 %-ное растворение фармацевтических субстанций с высокой
растворимостью, высокой проницаемостью (случай 1) и, в некоторых случаях, с высокой
растворимостью, низкой проницаемостью (случай 3) в 0,1N HCl в течение 15 минут позволяет
обеспечить, что биодоступность фармацевтической субстанции не будет ограничиваться
(лимитироваться) растворением. В подобных случаях лимитирующим скорость абсорбции
фармацевтической субстанции этапом является опорожнение желудка.
Среднее время желудочного удержания (опорожнения), T50 %, натощак равно 15–20 минутам.
Основываясь на этих сведениях, консервативное заключение гласит: лекарственный препарат,
подвергающийся 85 %-ному растворению в течение 15 минут в мягких условиях испытания
растворения при 0,1N HCl, ведет себя подобно раствору и, в целом, не должен иметь проблем с
биодоступностью. Если растворение медленнее, чем опорожнение желудка, профиль растворения
следует определять в нескольких временных точках в различных средах.
В случае с фармацевтическими субстанциями с низкой растворимостью/высокой проницаемостью
(случай 2), лимитирующим скорость абсорбции фармацевтической субстанции этапом может
являться растворение лекарственного препарата; возможна IVIVC. В случае с фармацевтическими
субстанциями с высокой растворимостью/низкой проницаемостью (случай 3), контролирующим
скорость этапом является проницаемость, возможна ограниченная IVIVC (в зависимости от
относительных скоростей растворения и кишечного транзита. При случае 4 (т.е. низкая
растворимость/низкая проницаемость) фармацевтические субстанции вызывают существенные
затруднения при их пероральной доставке.

6. PharmAdvisor
библиотека научно-правовых актов, научных и
административных руководств ICH, EC и США
На этом сайте представлен бесплатный фрагмент документа.
Купите полную версию на www.pharmadvisor.ru
info@pharmadvisor.ru
+7 999 828 0097