1. Neoplasias Intraepiteliales
Neoplasias Intraepiteliales
del Cérvix
del Cérvix
2011
2011
Gioconda Lo Castro
Gioconda Lo Castro
Doctora en Medicina
Doctora en Medicina

2. Cervix Normal
Burghart E. Colposcopy Cervical Pathology. Thieme Verlag Ed. (New York). 1984.

3. Exo y endocérvix UEC y OE

4. Epitelio escamoso original (H&E)
Anderson M. et al. Integrated Colposcopy. Mosby Ed. (Saint Louis MO). 1993.

5. Tipos Celulares Epiteliales del Exocérvix
Superficial
Intermedio
Basal
Anderson M. et al. Integrated Colposcopy. Mosby Ed. (Saint Louis MO). 1993.

6. Células Epiteliales
Células diferenciadas
No se dividen
Maduran
Acumulan queratina
Células Basales (stem cells)
Sí se dividen
Originan células epiteliales

7. Maduración y diferenciación celular
Célula superficial
eosinófila 35 a 60u
Núcleo picnótico 5u
Célula basal, basófila
12 a 25u
Núcleo 8 a 10u
(1/3 del citoplasma)

8. Zona de Transformación
UEC
Singer A. & Monaghan J. Lower Genital Tract Precancer. Blackwell Ed. (Boston, MA). 1994.

9. Estímulo hormonal
Ectopía y nueva UEC
ectopìa
UEC original
Nueva UEC

10. Unión Escamo Columnar
Ideal
Ectopía
ZT y Metaplasia
Anderson M. et al. Integrated Colposcopy. Mosby Ed. (Saint Louis MO). 1993.

11. Unión Escamo Columnar
Burghart E. Colposcopy Cervical Pathology. Thieme Verlag Ed. (New York). 1984.

12. Lesiones Neoplásicas del Cérvix
Prevención del Cáncer Invasor por la Citología
20
Incidencia
CIS
200
Mortalidad
10
1955
300
100
1960
1965
1970
1975
1980
Casos por 100 000
Casos por 100 000
30
1985
British Medical Journal. 1988. 296: 975-978.

13. “Omni cellula ex cellula”
Rudolph Virchow
1855

14. El cáncer es la
manifestación
morfológica final de
alteraciones bioquímicas
progresivas iniciadas en
el genoma de una celula.

15. Etapas de la Carcinogénesis
1. Iniciación
2. Promoción
3. Invasión

16. Metaplasia Escamosa Completa Inmadura
Anderson M. et al. Integrated Colposcopy. Mosby Ed. (Saint Louis MO). 1993.

17. Figura Mitótica Tripolar Anormal
Anderson M. et al. Integrated Colposcopy. Mosby Ed. (Saint Louis MO). 1993.

18. Figura Mitótica Anormal
Anderson M. et al. Integrated Colposcopy. Mosby Ed. (Saint Louis MO). 1993.

19. Queratosis en HGSIL
Anderson M. et al. Integrated Colposcopy. Mosby Ed. (Saint Louis MO). 1993.

20. Metaplasia Escamosa Completa Inmadura
Anderson M. et al. Integrated Colposcopy. Mosby Ed. (Saint Louis MO). 1993.

21. Figura Mitótica Tripolar Anormal
Anderson M. et al. Integrated Colposcopy. Mosby Ed. (Saint Louis MO). 1993.

22. Figura Mitótica Anormal
Anderson M. et al. Integrated Colposcopy. Mosby Ed. (Saint Louis MO). 1993.

23. Queratosis en HGSIL
Anderson M. et al. Integrated Colposcopy. Mosby Ed. (Saint Louis MO). 1993.

24. El Epitelio Normal para poder cumplir su
función protectora sobre el tejido
subyacente debe alcanzar la
 MADURACION
y la
 DIFERENCIACION

25. MADURACIÓN CELULAR
Características morfológicas de la cèlula
pavimentosa superficail madura:
Núcleo: picnótico (cromatina densa inferior a 5u)
Citoplasma: abundante,
glucogénico
Relación N/C baja:
núcleo pequeño,
citoplasma amplio

26. Células Epiteliales
Células diferenciadas
No se dividen
Maduran
Acumulan queratina
Células Basales (stem cells)
Se dividen
Originan células epiteliales

27. DIFERENCIACIÓN CELULAR
Proceso por el cual el epitelio se torna
completamente funcional y protector
mediante sus últimas capas.
1- Principal exponente: las cito
queratinas
aumentan su peso molecular
2- células superficiales planas eosinófilas

28. LA UEC DEL CÉRVIX NORMAL
uec
Epitelio
Escamoso
Normal
Epitelio Endocervical y criptas

29. ENDOCERVIX + CRIPTAS
Cripta, profundidad promedio de 7 a 10 mm

30. HISTOGÉNESIS DE LA ZT
Estímulo Hormonal S/ Ep.Cervical (E2)
1º Eversión mucosa
pH vaginal ácido
endocervical c/criptas
2º Activación e hiperplasia de
las células de reserva
3º
Metaplasia inmadura
semimadura
madura
Carcinógeno
A. Ferenczy Histopathology and Cytopathology of the Cervix WHO

31. ACTIVACION DE LAS CÉLULAS DE RESERVA

32. ZT metaplasia inmadura e Hiperplasia cel. reserva
Epitelio
cilíndrico

33. Carcinogénesis
Etapas
1. Iniciación
Mutación del DNA
2. Promoción
Proliferación y desdiferenciación
3. Invasión
Infiltración y destrucción de tejidos

34. Nomenclatura en Citología
Evolución
Clases I a V
Papanicolaou
1943
Displasia – CIS
1953
Reagan *
CIN continuum
1968
Richardt
Diskariosis
1970
BSCC
Bethesda System III 2001
NCI
ASCUS SIL LGSIL
* Adoptada por la OMS en 1973
HGSIL

35. CIN
Neoplasia Cervical Intraepitelial
1965
I, II, III y IV
1967
I, II y III
1988
Alto Grado y Bajo Grado
Ralph Richart
Cancer. 1965, 18: 950-954.
Clin Obstet Gynecol. 1967, 10: 748-784.

36. Displasia
Alteración de la forma, tamaño
y organización de las células
en un tejido.
George Papanicolaou 1949.
Koss LG. Diagnostic Cytology.
Lippincott Ed (Philadelphia). 1992.

37. Carcinoma in situ
Lesión del epitelio cervical que,
en ausencia de invasión, muestra
alteración de la diferenciación y
maduración en todo el espesor del
epitelio.
Acta Cytologica. 1962, 6: 235-236.

38. Significado Clínico
Displasia morfología atípica de
CIN1 LGSIL pronóstico incierto en
general benigno
Ca in situ
CIN 2 y 3
HGSIL
precursor con alta
probabilidad de una
lesión invasora
Todas ellas son INTRAEPITELIALES

39. Bethesda 2001
Células escamosas atípicas.
ASC – US
significado indeterminado
ASC – H
no puede excluir HGSIL
AGC – NOS
AGC favorable a neoplasia
AIS
LGSIL y HGSIL
Se recomienda tipificar HPV
The Bethesda System. JAMA. 2001, 287: 2120-29.

40. SIL
Squamous Intraephitelial Lesion
Lesión Intraepitelial Escamosa.
HG SIL
LG SIL
lesión de alto grado
lesión de bajo grado
The Bethesda System I
JAMA. 1989, 262: 931-934.

41. SIL
Término de uso citológico
CIN
Término de uso histológico
Ralph Richart
Comunicación personal

42. Ectopía y Zonas de Transformación
UEC
Singer A et al. Lower Genital Tract Precancer. Blackwell Ed. (Boston, MA). 1994.

43. Metaplasia Escamosa Completa Inmadura
Anderson M. et al. Integrated Colposcopy. Mosby Ed. (Saint Louis MO). 1993.

44. Metaplasia Escamosa Madura
con Cripta Abierta
Anderson M. et al. Integrated Colposcopy. Mosby Ed. (Saint Louis MO). 1993.

45. Carcinoma in situ, CIN III o HGSIL
Anderson M. et al. Integrated Colposcopy. Mosby Ed. (Saint Louis MO). 1993.

46. n

47. HPV
Factores de Desarrollo Tumoral
Infección
tipo y subtipo viral
sitio anatómico
extensión
Huesped
inmunidad
hormonas
epitelio
edad
genética
Externos
trauma
esteroides
tabaco
infecciones

48. Cáncer de Cérvix
Factores de Riesgo (Riesgo Relativo)
HG-SIL
HPV DNA (alto riesgo)
HPV por Biopsia o Citología
Parejas Múltiples
Inmunodeficiencia Celular
Cigarrillo
Anticonceptivos Hormonales
Inicio Sexual Precoz
Paridad
Anticonceptivos de Barrera
Ca INV
138.0
78.0
16.8
14.0
5.50
4.00
3.40
151.0
120.0
9.00
13.2
3.20
3.00
3.00
2.80
0.60
Crum CP et al. Genital Papillomaviruses and
Related Neoplasms. Raven Press, New York. 1993.

49. Cáncer de Cérvix
El HPV es el Principal Factor de Riesgo





HPV-DNA en 95% de cánceres de cérvix
HPV-DNA en 99% de lesiones preneoplásicas
Oncoproteínas E6 y E7 presente en material tumoral
Oncogenes E6 y E7 inducen neoplasia in vitro
Epidemiología, fuerte correlación HPV-cáncer
Zur Hausen H. Journal of the National Cancer Institute. 2000, 92: 690-8.
Wu TC. Journal of the National Cancer Institute. 1997, 89: 185-7.
Bosch FX. Journal of the National Cancer Institute. 1995, 87: 796-802.
Bauer HM. JAMA. 1991, 265: 472-7.

50. Los agentes oncogénicos son
factores necesarios pero no
suficientes para inducir la
aparición de un cáncer.

51. Interacción Carcinogénica
HPV–Huésped
Semilla
Suelo
Nutrientes
Agente
huésped
co-factores
HPV
ZT
Genotipo
Fenotipo
Inmunidad
Cigarrillo
Estrógenos
Inmunosupresión
Microflora
Promiscuidad

52. HPV
Características
 Se transmite por contacto (sexual)
 Cápside proteica desnuda con 72 capsómeros
 Una molécula de DNA doble cadena
 Genoma circular de 8000 pares de bases
 Infecta capa basal de epitelios
 >85 tipos conocidos y secuenciados
 40 tipos anogenitales
 15 tipos asociados a Ca de cervix

53. HPV
Eventos Celulares Carcinogénicos
 Expresión de proteínas E6 y E7
 Activación de oncogenes del huésped
 Interacción entre proteínas virales y
antioncogenes del huésped.
Richart R. Cancer. 1993, 71: 4.

54. Neoplasia Cervical
Hombre de Alto Riesgo
 Promiscuidad sexual
 Verrugas genitales
 Infección por HPV
 Pareja previa con Ca cervix

55. Genoma del HPV
E1
E5
E2
E7
E6
0
L2
L1
E4
1
2
3
RE
4
5
6
8.000 pares de bases
DNA circular, una molécula doble cadena
7
8

56. HPV Genitales
Lista Parcial
Tipo
Año
Lesiones
Malignidad
6
1981
Condiloma exofítico
+
1
1983
Condilomas
–
16
1983
90% asociado a HGSIL
+++++
18
1984
Cánceres agresivos, Adeno Ca y CP +++++
31
1986
Asociado a HPV 16 (en 5% HGSIL)
++++
39
1987
Ca de cervix y Ca de pene
+++
42
1987
Condilomas vulvares y peneanos
+
51
1988
Condilomas y lesiones precursoras
++
52
1993
Condilomas y lesiones precursoras
++
58
1993
Condilomas y lesiones precursoras
++

57. Oncoproteínas E6 y E7
E6
Degradación de p53
Inhibición de pRB
Activación de ciclinas
+
Inestabilidad cromosomal
Mutagénesis
Inmortalización celular
Integración DNA viral a huésped
+
+
+
+
E7
+
+
+
+
+
+
Zur Hausen H. Journal of the National Cancer Institute. 2000, 92: 690-8.

58. HPV Carcinogénesis
Eventos Celulares Críticos
 Desregulación del ciclo celular
 Inmortalización celular
 Invasión y metástasis
Zur Hausen H. Journal of the National Cancer Institute. 2000, 92: 690-8.
Richart R. Cancer. 1993, 71: 4.

59. HPV
Proteína E6
Proteína E7
Inactiva p53
Inactiva pRB
Evita apoptosis
celular
Protein-kinasa
permanece activa
Acumula
mutaciones
Activa
ciclo celular
Scheffner M et al. PNAS. 1994, 91: 8797.
Cobrinik D et al. TIBS. 1992. 17: 312-5.

60. Condiloma
Koilocito en LGSIL
Burghart E. Colposcopy Cervical Pathology. Blackwell Ed. (Melbourne). 1994.

61. Queratosis en HGSIL
Anderson M. et al. Integrated Colposcopy. Mosby Ed. (Saint Louis MO). 1993.

62. Carcinoma in situ, CIN III o HGSIL
Anderson M. et al. Integrated Colposcopy. Mosby Ed. (Saint Louis MO). 1993.

63. Figura Mitótica Tripolar
Anderson M. et al. Integrated Colposcopy. Mosby Ed. (Saint Louis MO). 1993.

64. Control Inmune de HPV
Evidencias
 HPV es muy frecuente en inmunodeprimidos
 Inmunización, previene infección o neoplasias
 Inmunización, regresiona lesiones preneoplásicas
 Lesiones en regresión, infiltradas por linfocitos
Wu TC. Journal of the National Cancer Institute. 1997, 89: 185-7.

65. Citología Exfoliativa
( Papanicolaou )
Ventajas
 Identifica pacientes con riesgo de invasión
ALTA especificidad.
 POCA Sensibilidad para detectar anomalías
celulares

66. CITOLOGIA
Desventajas






Proceso complejo de múltiples pasos
Poco sensible para cáncer
Requiere alta capacitación
Operador dependiente
Control de calidad debe ser estricto
Falsos negativos (30 al 70%)

67. Lesiones Intraepiteliales
Conclusiones
 Precede en años a lesión invasora
 No avanza necesariamente a forma invasora
 Puede desaparecer luego de una biospia
 Hallazgo más frecuente que lesión invasora
 HPV, principal factor de riesgo TIPIFICAR
 El tratamiento es escisional
 Puede evadir el sistema inmune e invadir