O documento discute vários agentes antifúngicos sistêmicos, incluindo anfotericina B, flucitosina, antifúngicos azólicos como imidazóis e triazóis como itraconazol e fluconazol. Detalha seus mecanismos de ação, espectros de atividade, usos terapêuticos e efeitos adversos.
2. Introdução
Tradicionalmente as infecções fúngicas são divididas em duas classes distintas:
sistêmicas e superficiais.
Consequentemente, os principais antifúngicos são divididos em sistêmicos e tópicos,
embora essa divisão esteja se tornando arbitrária.
Por exemplo, o imidazol e o triazol podem ser utilizados por via sistêmica ou topicamente,
e, de modo semelhante, muitas micoses superficiais podem ser tratadas sistêmica ou
topicamente.
3. Os antifúngicos azólicos são notáveis como classe de fármacos pelo sem amplo espectro,
pela biodisponibilidade oral e pela baixa toxicidade. Porém, novas drogas estão sendo
desenvolvidas devido, além de outros fatos, ao lento aparecimento de resistência a essas
drogas em espécies que antigamente eram sensíveis, sobretudo a Candida albicans.
4. Agentes antifúngicos sistêmicos
Anfotericina B
Atividade antifúngica: tem atividade clínica útil contra Candida spp., Crytococcus
neoformans, Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Sporothrix
schenckii, Coccidioides immitis, Paracoccidioides brasiliensis, Arspergillus spp.,
Penicillium marneffei, e contra os agentes da mucormicose.
5. Mecanismo de ação: age através de interações com os esteróis das membranas
celulares, formando poros ou canais. O resultado consiste em aumento da
permeabilidade da membrana, permitindo o extravasamento de uma variedade de
pequenas moléculas. É possível a ação por lesão oxidativa das células fúngicas.
Absorção: é insignificante pelo trato gastrintestinal (utiliza-se infusões Intra-venosas).
6. Uso terapêutico: a dose terapêutica habitual intra-venosa (IV) de anfotericina B é de
0,5-0,6 mg/kg, administrada em soro glicosado a 5% durante mais de 4 horas .
Nos adultos, a esofagite por Candida responde a 0,15-0,2 mg/kg/dia. Via intratecal,
em pacientes com meningite por Coccidiodes 0,05-0,1 mg, sendo a dose aumentada
em 0,5mg, 3 vezes por semana, de acordo com a tolerância do paciente. Em
seguida, a terapia é mantida em um esquema de 2 vezes por semana.
Efeitos adversos como cefaleia e febre podem ser diminuídos com a administração
de hidrocortisona intratecal de 10-15 mg.
Administração IV constitui tratamento de escolha para: mucormicose, aspergilose
invasiva, esporotricose extracutânea, criptococose,fusariose alternariose,
tricosporonose e Pernicillium marneffei.
7. Blastomicose, histoplasmose, coccidioidomicose e paracoccidioidomicose – quando
avançam rapidamente, ocorrem em hospedeiro imunossuprimido ou comprometem o
sistema nervoso central.
Para previnir recidivas (criptococose e histoplasmose) em pacientes com AIDS,
administra-se 1 vez por semana.
Efeitos Adversos: quando administrada IV consiste em febre e calafrios. Pode
ocorrer hiperpneia e estridor respiratório ou hipotensão moderada. Pacientes com
cardiopatias ou doença pulmonar podem tolerar pouco as demandas metabólicas da
reação e desenvolvem hipoxia ou hipotensão.
O pré-tratamento com paracetamol oral diminuem as reações.
A hepatotoxividade ainda não está firmemente estabelecida.
8. Flucitosina
Atividade antifúngica: tem atividade clinicamente útil contra Cryptococcus
neoformans, Candida spp., e os agentes da cromomicose.
Mecanismo de ação: promove o comprometimento da síntese de DNA em
decorrência da inibição de enzimas envolvidas nesse processo. Não é ativa em
células de mamíferos, fato de suma importância para a ação seletiva da droga.
Resistência fúngica: a resistência do fármaco que surge durante a terapia
(resistência secundária) constitui uma importante causa de fracasso terapêutico
quando a flucitosina é utilizada isoladamente para tratamento de criptococose e
candidíase.
9. Uso terapêutico: é administrada via oral (VO) em quantidades de 100-150
mg/kg/dia, fracionada em 4 doses a intervalos de 6 horas. É utilizada
predominantemente em combinação com anfotericina B.
O uso de flucitosina na candidíase profunda foi abandonado devido à toxicidade, à
falta de formulação IV e à disponibilidade de outros agentes.
Efeitos Adversos: pode deprimir a função da medula óssea e levar ao
desenvolvimento da leucopenia (redução no número de leucócitos no sangue) e
trombocitopenia (redução do número de plaquetas no sangue). Também ocorre
exantema, náuseas, vômitos, diarreia e enterocolite grave.
10. Antifúngicos azólicos: imidazólicos e
triazólicos
Ambos compartilham o mesmo espectro antifúngico e o mesmo mecanismo de ação.
Os triazólicos sistêmicos são metabolizados mais lentamente e exercem menos
efeito sobre a síntese de esteróis humanos do que os imidazólicos.
Imidazólicos: clotrimazol, miconazol, cetoconazol, econazol, butoconazol, oxiconazol,
sulconazol.
Triazólicos: terconazol, itraconazol, fluconazol.
11. Atividade antifúngica: os azólicos, como um todo, apresentam atividade
clinicamente útil contra C. albicans, Candida tropicalis, Candida glabrata, C.
neoformans, B. dermatitidis, H. capsulatum, C. immitis, Paracoccidioides brasiliensis
e dermatófitos.
Mecanismo de ação: compromentem as funções de determinados sistemas
enzimáticos ligados à membrana, como a ATPase e as enzimas do sistema de
transporte de elétrons, inibindo assim, o crescimento de fungos.
A resistência aos antifúngicos azólicos: surgiu gradualmente durante a terapia
prolongada e foi responsável por fracassos clínicos em pacientes com infecção
avançada pelo HIV e candidíase orofaríngea e esofágica.
12. Cetoconazol
Foi substituído (administração VO) pelo itraconazol no
tratamentos de todas as micoses (exceto quando o
menor custo do cetoconazol supera as vantagens do
outro medicamento).
O itraconazol carece de hepatotoxicidade e da
supressão dos corticosteróides produzidas pelo
cetoconazol, mas mantém a maioridas das
propriedades farmacológicas deste, com expansão do
espectro antifúngico.
13. Atividade antifúngica: mostra-se eficaz na blastomicose, histoplasmose,
coccidioidomicose, pseudoleisqueríase, paracoccidioidomicose, dermatofitoses, na
tinha versicolor, na candidíase mucocutânea crônica, na vulvovaginite por Candida e
na candidíase oral e esofágica.
14. Uso terapêutico: a dose habitual para adultos é de 400 mg, 1 vez ao dia. As
crianças recebem 3,3-6,6 mg/kg/dia. A duração da terapia é de 5 dias na
vulvovaginite, 2 semanas na esofagite por Candida e de 6-12 meses nas micoses
profundas. A resposta lenta tornou-o inapropriado para pacientes com micoses
graves ou rapidamente progressivas.
Efeitos adversos: consiste em náuseas, anorexia e vômitos. A administração do
fármaco com alimentos, ao deitar ou em doses fracionadas pode melhorar a
tolerância. Pode ocorrer erupção cutânea e perda de cabelos, hepatite depois de
alguns dias ou pode se desenvoler ao longo dos meses. Não é indicado durante a
gravidez devido à secreção do fármaco no leite materno.
15. Itraconazol
Está disponível em forma de cápsulas (melhor absorvido após refeições – pós-
prandial) e em duas formulações de solução, uma para administração oral (melhor
absorção em jejum) e outra para uso IV.
Não é carcinogênico, mas é teratogênico em ratos, sendo contra-indicado na
gravidez.
16. Interações farmacológicas
Concentração aumentada do outro fármaco: Exemplos: alprazolam, ciclosporina,
midazolam, diazepam, lovastatina, triazolam, varfarina, fenitoína, cisaprida, quinidina,
astemizol, e outros.
Concentração diminuída do itraconazol: Exemplos: fármacos que diminuem a
acidez gástrica (bloqueadores dos receptores H2, bloqueadores de bomba de
prótons), carbamazepina, fenitoína (rifampicina e rifabutina), fenobarbital, e outros.
Concentração aumentada do itraconazol: Exemplos: claritromicina, indinavir,
ritonavir.
Muitas das interações podem causar toxicidade grave do fármaco, bem como
arritmias cardíacas potencialmente fatais com a cisaprida, quinidina ou o astemizol.
17. Atividade antifúngica: na forma de cápsula, constitui o fármaco de escolha para
infecções não-meníngeas indolentes causadas por B. dermatitidis, H. capsulatum, P.
brasiliensis e C. immitis. A formulação IV é útil para as primeiras 2 semanas de
terapia de pacientes com blastomicose, histoplasmose e aspergilose indolente, é
utilizada para pacientes intolerantes a formulação oral ou incapazes de absorvê-la,
devido à redução do ácido gástrico.
Os pacientes infectados pelo HIV com histoplasmose disseminada apresentam uma
incidência reduzida da recidiva quando submetidos a terapia de “manutenção”
prolongada com itraconazol (não indicado a mesma terapia quando houver meningite
criptocócica em pacientes infectados com HIV).
A solução de itraconazol é eficaz e aprovada para uso na candidíase orofaríngea e
esofágica. Como os efeitos adversos gastrintestianis são maiores do que os
comprimidos de fluconazol, a solução costuma ser usada em pacientes que não
respondem a este fármaco.
18. Posologia: para tratar micoses profundas, são administradas 2 cápsulas de 100 mg
2 vezes ao dia com alimento. Durante os 3 primeiros dias, administra-se uma dose
de ataque de 200 mg 3 vezes aos dia. Para a terapia de manutenção de pacientes
infectados pelo HIV com histoplasmose disseminada, utiliza-se uma dose de 200 mg
1 vez ao dia.
A forma IV é reservado para pacientes gravemente enfermos, é administrado em
uma infusão de 200 mg durante 1 hora, 2 vezes ao dia, durante 2 dias, seguida de
200 mg 1 vez ao dia, durante 12 dias.
A solução oral de itraconazol deve ser tomada em jejum, em uma dose de 100 mg
em 10 ml, 1 vez ao dia, e deve-se agitá-la bem na boca antes de degluti-la, para
otimizar o efeito tópico. Os pacientes com candidíase orofaríngea ou esofágica
resistente ao fluconazol recebem 100 mg 2 vezes ao dia, durante 2 a 4 semanas.
19. Efeitos adversos: a formulação em cápsulas pode gerar desconforto gastrintestinal,
náuseas, vômitos, hipertrigliceridemia, hipopotassemia, aumento das
aminotransferases séricas. Pode ocasionar a hepatotoxicidade ou a ocorrência de
exantema levando à interrupção do uso do fármaco ou diminuindo a dose. Além
disso, pode gerar hipopotassemia profunda quando administrados 600 mg/dia ou
mais e naqueles que haviam recebido terapia prolongada com anfotericina B durante
muito tempo.
A formulação IV tem sido bem tolerada, à exceção da flebite (uma inflamação de
uma veia) química, sendo necessário o uso de um cateter especial.
A solução oral é bem tolerada, mas apresenta todos os efeitos adversos das
cápsulas. Os pacientes queixam-se do sabor e os efeitos gastrintestinais são
comuns. A diarreia, as cólicas abdominais, a anorexia e a náusea são mais comuns
do que com as cápsulas.
20. Fluconazol
É quase completamente absorvido pelo trato gastrintestinal. As concentrações
plasmáticas são essencialmente iguais, seja o fármaco administrado por VO ou por
IV, e a biodisponibilidade não é alterada pela presença de alimento nem pela acidez
gástrica.
21. Interações: aumenta significativamente as
concentrações plasmáticas de astemizol,
cisaprida, ciclosporina, rifampicina, rifabutina,
sulfonilureias (glipizida, tolbutamida), teofilina,
tacrolimus e varfarina.
Uso terapêutico
Candidíase: na dose de 200mg no primeiro e,
em seguida, 100 mg/dia durante pelo menos 2
semanas, mostra-se eficas na candidíase
orofaríngea. Na candidíase esofágica responde a
100-200 mg/dia. A administração de uma dose
única de 150 mg mostra-se eficaz para a
candidíase vaginal. Uma dose de 400 mg/dia
diminui a incidência de candidíase profunda em
receptores de transplantes de medula óssea
alogênicos e mostra-se útil no tratamento de
candidemia em pacientes não-
imunossuprimidos.
22. Outras micoses: tem atividade contra a histoplasmose, blastomicose, esporotricose
e a dermatofitose, todavia, a resposta é menor do que a obtida com doses
equivalentes de itraconazol.
Efeitos adversos: ocorrência de vômitos e náuseas, cefaleia, erupções cutâneas,
dor abdominal e diarreia, após 7 dias de tratamento.O fluconazol é teratogênico em
roedores e deve ser evitado na gravidez.
23. Antifúngicos tópicos
O tratamento tópico é útil em muitas infecções fúngicas superficiais, aquelas
confinadas ao extrato córneo, à mucosa escamosa ou à córnea. Essas doenças
incluem dermatofitoses e candidíase, por exemplo.
Imidazólicos e triazólicos tópicos
Utilizados na candidíase mucocutânea.
Uso oral: o uso de pastilas orais de clotrimazol é apropriadamente considerado como
terapia tópica. Indicação: candidíase orofaríngea, pastilha de 10 mg. Deve-se chupar
a pastilha até que ela se dissolva.
24. Clotrimazol
Pode ocasionar irritação gastrintestinal por VO, em pacientes que usam pastilhas e
incidência desse efeito colateral é muito baixa (5%).
Uso terapêutico: é disponível na forma de creme, loção e solução a 1% e pastilhas
de 10mg. As pastilhas devem ser dissolvidas na boca, 5 vezes ao dia, durante 14
dias. O índice de cura com as pastilhas orais no tratamento da candidíase oral e
faríngea pode atingir 100% no hospedeiro imunocompetente.
25. Ciclopirox olamina
Atividade antifúngica de amplo espetctro
É fungicida para C. albicans, Microsporum canis , Epidermophyton floccosum,
Trichophyton rubrum e Trichophyton mentagrophyte.
Encontra-se disponível na forma de creme e loção a 1% para o tratamento de
candidíase e para tinhas do corpo. Taxa de cura variam de 81 a 94% nas
dermatomicoses e nas infecções por Candida. Não se constatou toxicidade tópica.
26. Antibióticos antifúngicos poliênicos
Nistatina
Assemelha-se estruturalmente à anfotericina B e apresenta o mesmo mecanismo de
ação. Só tem utilidade na candidíase e é fornecida em preparações destinadas a
administração cutânea, vaginal ou oral.
As preparações tópicas incluem pomadas, cremes e pós, que contêm 100.000 U/g.
Os pós são preferidos para lesões úmidas e aplicados 2 ou 3 vezes ao dia. Os
cremes ou as pomadas são utilizados 2 vezes ao dia. Existem também combinações
de nistatina com antibacterianos ou corticosteróides.
27. Uma suspensão oral que contém 100.000 U de nistatina por mililitro é administrada 4
vezes ao dia. Os prematuros e os recém-nascidos de baixo peso devem receber 1 ml
dessa preparação, os lactentes, 2 ml, e as crianças ou adultos, 4-6 ml por dose. Para
esses últimos pacientes, deve-se instruir a bochecar o fármaco na boca para degluti-
lo em seguida.
A suspensão de nistatina costuma ser eficaz na candidíase oral do hospedeiro
imunocompetente. Além do gosto amargo e de queixas ocasionais de náusea,
efeitos adversos são incomuns.
28. Anfotericina B
O uso tópico também é utilizado na candidíase cutânea e mucocutânea. É
disponibilizada na forma de loção, creme e pomada, todas as preparações contêm
3% de anfotericina B e são aplicadas à lesão 2-4 vezes ao dia.
