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Pedro García Ramos
C. de Salud Don Benito Oeste




                   RESPIRATORIO
LAS GUÍAS ACTUALES DE ASMA Y EPOC, PROPONEN UN TRATAMIENTO
ESCALONADO, BASADO EN LOGRAR EL CONTROL ACTUAL Y PREVENIR
LAS FUTURAS EXACERBACIONES Y CON ELLO LA MORBIMORTALIDAD.


  GINA: Global Initiative   GOLD: Global initiative for          GEMA
      For Asthma            chronic Obstructive Lung
                                                          Guía española para el
                                    Disease
                                                            manejo del asma

    Global Strategy for                                           2009
 asthma management and        Global Strategy for the
       prevention            diagnosis, management
                             and prevention of COPD
          2009                        disease
                                      2011
• Enfermedad prevenible y tratable

• Se caracteriza por una obstrucción crónica

• Es generalmente progresiva

• Se asocia con una respuesta inflamatoria
Tabaco y otros irritantes



     Células                        Macrófago Alveolar
    Epiteliales

                              Factores
                              Quimiotácticos


              Linfocito
Fibroblasto     CD8+
                                 Neutrofilo        Monocito
                                            Neutrofilo elastasa
                          PROTEASAS         Catepsinas


   Fibrosis Destrucción pared alveolar      Hipersecreción
(Bronquiolitis  (Enfisema)                  moco
Obstructiva)
Hipersecreción moco         Neutrófilos en esputo



                                 Metaplasia de epitelio escamoso

Hiperplasia
cel epiteliales                    ↑ Macrófagos

                                   ↑ Linfocitos CD8+
          Hiperplasia de las
          glándulas mucosas      Ligera hipertrofia del músculo liso
                                      en la pequeña via aérea
Exudado inflamatorio
                     en la luz bronquial

                          Alteración de las
                        estructuras alveolares


                    Pared engrosada por cél. inflamatorias
                       - macrofagos, CD8+, fibroblastos

                      Fibrosis Peribronquial
Folículo linfoide
Destrucción pared alveolar




           Pérdida de elasticidad

         Destrucción del tejido
         capilar pulmonar

↑ Celulas inflamatorias
 macrofagos, CD8+
Disfunción endotelial


                Hiperplasia de la intima


                Hiperplasia del músculo liso


             ↑ Células inflamatorias
              (macrofagos, CD8+)


                 Alteración de la vía aérea pequeña:
RESULTADOS            Inflamación y remodelado
                Alteración del parénquima pulmonar:
                       La unidad de intercambio
                    alveolo-capilar y la elasticidad
Genes                             Crecimiento de pulmón y
Exposición para partículas        desarrollo
Humo de tabaco                    Sexo
Exposición laboral al polvo,      Edad
  orgánico e inorgánico           Infecciones respiratorias
Contaminación del aire interior   Estado socioeconómico
  calefacción y cocina con        Alimentación
  biomasas en viviendas mal
  ventiladas                      Comorbilidades
Contaminación atmosférica al
  aire libre
EXPOSICION A
   SINTOMAS             FACTORES DE RIESGO
       Tos                   Tabaco
  Expectoración            Ocupación
Disnea de esfuerzo
                     Contaminación Doméstica
                     Contaminación Ambiental
Espirometría normal y en                                                                    Función pulmonar en relación a la edad
                         pacientes con EPOC
           5
                                                             Normal
                                                                                      CVF
                                                             EPOC
                                                                                      CVF
  Litros




           3
                                                                            FEV1/
                                                 FEV1          CVF
                                                                            CVF
                                 Normal            4L           5L              80%
                                  EPOC            2-3 L        3-4 L            60%
           0

                      1                                                     6
                                       Segundos


    FEV1: Volúmen espiratorio forzado en 1segundo.
    CVF: Capacidad vital forzada
    EPOC: Enfermedad pulmonar obstructiva crónica

Adaptado de: Charles Fletcher, Richard Peto. The natural history of chronic airflow obstruction. Br Med J. 1977 Jun 25;1(6077):1645-8
Adaptado de: Global initiative for chronic obstructive lung disease. GOLD 2009. Consultado el 17/02/2011.
PATRONES      CVF    FEV1    FEV1/CVF


                                                  5                  Normal
                                                                                      CVF

                                                                                      CVF


              ↓ ↓ ↓


                                         Litros
                                                                OBSTRUCTIVO
                                                  3
OBSTRUCTIVO

              3,2 L   1,8 L    0,56
                                                  0
                                                      1   Segundos            6



                                                  5
                                                                     Normal
                                                                                       CVF




              ↓ ↓ N
                                         Litros
                                                                 RESTRICTIVO
RESTRICTIVO                                       3
                                                                                       CVF

              2,5 L   2L       0,80
                                                  0
                                                      1   Segundos                6
• Determinar la gravedad de la enfermedad, su impacto sobre
el estado de salud del paciente y el riesgo de futuros
eventos.
• Considerar los siguientes aspectos de la enfermedad por
separado:
   1.   Gravedad de los síntomas de paciente
   2.   Gravedad de la anormalidad de espirometrica
   3.   Frecuencia de las exacerbaciones
   4.   Presencia de comorbidilidades.
1. Solamente me fatigo con el ejercicio agotador.
2. Me fatigo cuando camino por una leve pendiente.
3. Camino más despacio que las personas de mi edad.
   He de parar cada 15 minutos para coger aire.
4. He de parar para coger aire después de recorrer
   aproximadamente 100 metros o después de
   algunos minutos caminando sobre el mismo nivel.
5. Estoy demasiado fatigado para salir de casa o para
   vestirme
 FEV1/CVF < 70%

                                                      FEV1/CVF < 70%        FEV1 < 30%
 FEV1/CVF < 70%               FEV1/CVF < 70%                                previsto
                                                      30% < FEV1 < 50%     o FEV1 < 50%
 FEV1 > 80% previsto          50% < FEV1 < 80%       previsto               previsto más fallo
                                previsto                                      respiratorio crónico

100%                        80%                    50%                   30%
Reducción activa de los factores de riesgo; vacunación para la gripe
Añadir bronchodilatadores de acción corta (a demanda)
                              Añadir al tratamiento habitual uno o más broncodilatadores de acción
                              larga (a demanda); Añadir rehabilitación
         5          Normal               CVF           Añadir glucocorticoides inhalados si hay
                                        I              exacerbaciones repetidas
Litros




                                       II
         3
                                       III                                     Añadir oxígeno si hay fallo
                                                                               respiratorio crónico
                                       IV                                      Considerar tratamientos
                                                                               quirúrgicos.
         0
             1   Segundos          6
Clasificación GOLD Limitación del Flujo Aéreo
                                                         4
                                                                                    ≥2
                                                             (C)          (D)




                                                                                         Historia de Exacerbaciones
                                                         3
RIESGO




                                                                                                                      RIESGO
                                                         2                          1
                                                              (A)         (B)
                                                         1                          0

                                                             mMRC < 2    mMRC ≥ 2
                                                             CAT < 10    CAT > 10

                                                                   SINTOMAS
Los pacientes con EPOC tienen riesgo aumentado
  de:
  •   Enfermedad Cardiovascular (HTA y FA)
  •   Osteoporosis
  •   Infecciones Respiratorias
  •   Ansiedad y Depresión
  •   Diabetes
  •   Cáncer de pulmón
Estas comorbilidades condicionan sus exacerbaciones, su
    mortalidad, hospitalizaciones y calidad de vida .
Grado    Característica    Clasificación   Exacerbaciones   mMRC   CAT
                          Espirométrica       por año
         Bajo Riesgo
 A                          GOLD 1-2            ≤1           0-1   < 10
        Menos síntomas
          Bajo Riesgo
 B                          GOLD 1-2            ≤1           >2    ≥ 10
         Mas síntomas
         Alto Riesgo
 C                          GOLD 3-4            >2           0-1   < 10
        Menos síntomas
          Alto Riesgo                                              ≥ 10
 D                          GOLD 3-4            >2           >2
         Mas síntomas
1. Dejar de fumar                        1. Valoración y supervisión de la
2. Tratar los síntomas.                     enfermedad.
3. Prevenir la progresión de la          2. Reducción de los factores de riesgo.
   enfermedad.                           3. Tratamiento de la EPOC estable.
4. Mejorar la tolerancia al ejercicio.   4. Tratamiento de las exacerbaciones.
5. Mejorar el estado de salud.
6. Prevenir y tratar las
   complicaciones.
7. Prevenir y tratar las
   exacerbaciones.
8. Reducir la mortalidad.
9. Prevenir o reducir al mínimo los
   efectos adversos del tratamiento.
Presentaciones de fármacos de uso habitual en la EPOC
         Fármaco                    Inhalado (μg)            Solución Nebulizador (mg/ ml)             Oral              Viales para inyección (mg)   Duración de Acción (horas)
β2-agonistas
Acción Corta
         Fenoterol                  100-200 (MDI)                         1                                                    0.05% (Syrup)                    4a6
       Levalbuterol                  45-90 (MDI)                      0.21, 0.42                                                                                6a8
   Salbutamol (albuterol)        100, 200 (MDI & DPI)                     5                  5mg (Pill), 0.024%(Syrup)            0.1, 0.5                      4a6
        Terbutalina                 400, 500 (DPI)                                                  2.5, 5 (Pill)                                               4a6
Acción Prolongada
       Formoterol                 4.5-12 (MDI & DPI)                    0.01±                                                                                   12+
       Arformoterol                                                     0.0075                                                                                  12+
       Indacaterol                  150-300 (DPI)                                                                                                                24
        Salmeterol                25-50 (MDI & DPI)                                                                                                             12+
       Tulobuterol                                                                             2 mg (transdermico)                                               24
Anticholinergicos
Acción corta
    Ipratropium bromide              20, 40 (MDI)                      0.25-0.5                                                                                 6a8
    Oxitropium bromide                100 (MDI)                           1.5                                                                                   7a9
Acción Prolongada
        Tiotropium                 18 (DPI), 5 (SMI)                                                                                                            24+
Combinación β2-agonistas de Acción corta mas anticolinérgico inhalado
  Fenoterol/ Ipratropium            200/80 (MDI)                       1.25/0.5                                                                                 6a8
  Salbutamol/ Ipratropium        75/15 (MDI) 0.75/0.5                                                                                                           6a8
Metilxantinas
        Aminofillina                                                                             200-600 mg (Pill)                240 mg                Variable, mas de24
       Theofilina (SR)                                                                           100-600 mg (Pill)                                      Variable, mas de 24
Glucocorticosteroides Inhalados
      Beclometasona              50-400 (MDI & DPI)                     0.2-0.4
        Budesonida               100, 200, 400 (DPI)                0.20. 0.25, 0.5
        Fluticasona              50-500 (MDI & DPI)
Combinación β2-agonistas acción Prolongada con glucocorticosteroides inhalados
  Formoterol/ Budesonida         4.5/160, 9/320 (DPI)
                             50/100, 250. 500 (DPI) 25/50,
  Salmeterol/ Fluticasonea
                                   125, 250 (MDI)
Glucocorticosteroides Sistémicos
        Prednisona                                                                                5-60 mg (Pill)
    Metil-prednisolona                                                                           4, 8, 16 mg (Pill)
Inhibidores de la Fosfodiesterasa-4
   Roflumilast (DAXAS)          500 mcg (Pill)                                                                                                                  24
Presentaciones de fármacos de uso habitual en la EPOC
                                                                                                  Duración de
                                             Fármaco                     Inhalado (μg)
                                                                                                 Acción (horas)
                                  β2-agonistas
                                 Acción Corta
                                      Salbutamol (albuterol)         100, 200 (MDI & DPI)             4a6                  VENTOLIN
                                            Terbutalina                 400, 500 (DPI)                4a6                 TERBASMIN
                                 Acción Prolongada
                                            Formoterol                4.5-12 (MDI & DPI)               12+              OXIS de 4,5 y 9
                                            Indacaterol                  150-300 (DPI)                 24               OMBREZ y OSLIF
                                             Salmeterol               25-50 (MDI & DPI)                12+
                                  Anticholinergicos
                                 Acción corta
                                       Ipratropium bromide               20, 40 (MDI)                 6a8                 ATROVENT
                                 Acción Prolongada
                                             Tiotropium                18 (DPI), 5 (SMI)               24+                  SPIRIVA
Combinación β2-agonistas de Acción corta mas anticolinérgico inhalado
           COMBIPRASAL
                                     Salbutamol/ Ipratropium         75/15 (MDI) 0.75/0.5             6a8
     (Ipratropio + Salbutamol)
                                  Metilxantinas
                                                                                                 Variable, mas de
                                           Theofilina (SR)                                                            THEODUR y THEOLAIR
                                                                                                        24
                                 Glucocorticosteroides Inhalados
                                         Beclometasona               50-400 (MDI & DPI)                              BECOTIDE Y BLECOASMA
                                           Budesonida                100, 200, 400 (DPI)                                   PULMICORT
                                           Fluticasona               50-500 (MDI & DPI)                               FLIXOTIDE y FLUXONAL
Combinación β2-agonistas acción Prolongada con glucocorticosteroides inhalados
      RILAST y SYMBICORT
                                     Formoterol/ Budesonida         4.5/160, 9/320 (DPI)
   (Budesonida + Formoterol)
        PLUSVENT y BRISAIR                                       50/100, 250. 500 (DPI) 25/50,
                                      Salmeterol/ Fluticasona
     (salmeterol + fluticasona)                                        125, 250 (MDI)
                                  Glucocorticosteroides Sistémicos
                                            Prednisona                                                                    ESTILSONA
                                        Metil-prednisolona                                                          URBASON y SOLUMODERIN
                                  Inhibidores de la Fosfodiesterasa-4
                                           Roflumilast                  500 mcg (Pill)                 24                   DAXAS
1.   Vaccines. Influenza vaccines (Evidence A). Pneumococcal polysaccharide (Evidence B).
2.   Alpha-1 antitrypsin augmentation therapy. Young patients with severe hereditary alpha-1 antitrypsin
     deficiency and established emphysema (Evidence C).
3.   Antibiotics. Prophylactic, continuous use of antibiotics concluded that there was no benefit. (Evidence A).
4.   Mucolytic (Evidence D). There is some evidence, however, that in COPD patients who have not been
     treated with inhaled glucocorticosteroids, treatment with mucolytics such as carbocisteine may reduce
     exacerbations.
5.   Antioxidant agents. Antioxidants, in particular N-acetylcysteine, (Evidence B). However, a large
     randomized controlled trial found no effect of N-acetylcysteine on the frequency of exacerbations, except in
     patients not treated with inhaled glucocorticosteroids.
6.   Antitussives. Thus the regular use of antitussives is not recommended in stable COPD (Evidence D).
7.   Vasodilators. Including inhaled nitric oxide, but the results have been uniformly disappointing. In patients
     with COPD, in whom hypoxemia is caused primarily by ventilationperfusion mismatching rather than by
     increased intrapulmonary shunt (as in noncardiogenic pulmonary edema), inhaled nitric oxide can worsen
     gas exchange because of altered hypoxic regulation of ventilationperfusion balance. Therefore, based on
     the available evidence, nitric oxide is contraindicated in stable COPD.
8.   Narcotics (morphine). Oral and parenteral opioids are effective for treating dyspnea in COPD patients
     with advanced disease
9.   Others. Nedocromil and leukotriene modifiers have not been adequately tested in COPD patients and
     cannot be recommended. There was no evidence of benefit and some evidence of harm (malignancy and
     pneumonia) from an anit-TNF-alpha antibody (infliximab) tested in moderate to severe COPD413. Use of
     endothelin-receptor antagonist bosentan fails to improve exercise capacity and may increase hypoxemia; it
     should not be used to treat patients with severe COPD. There is no evidence of the effectiveness of herbal
     medicines for treating COPD and other alternative healing methods (e.g., acupuncture and homeopathy)
     have not been adequately tested.
Grupo        Definición           Microorganismos                  Tratamiento                    Alternativa Oral                Parenteral
                                                                                      • ß-lactam/ß-lactamase
                                                          Si hay que utilizar algún  inhibitor (Co-amoxiclav)
                                                          antobiótico:               • Macrolides:
                              H. influenzae S. pneumoniae
                                                          • ß-lactam (Penicillin,    (Azithromycin,
 A      Leves exacervaciones: Moraxella catarrhalis,
        NO factores de riesgo Chlamydia pneumoniae,
                              Viruses
                                                          Ampicillin/ Amoxicillind)
                                                          • Tetracycline
                                                                                     Clarithromycin,
                                                                                     Roxithromycine)
                                                                                                                  Oral Treatment

                                                          • Trimethoprim/ Sulfameth- • Cephalosporins - 2nd or
                                                          oxazole                    3rd generation
                                                                                      • Ketolides (Telithromycin)


                                 Group A plus, presence of                                                                   • ß-lactam/ ß-lactamase
                                * resistant organisms                                                                       inhibitor (Co-amoxiclav,
                                (ß-lactamase : producing,                                                                   ampicillin/ sulbactam)
        Moderadas                                                                               • Fluoroquinolonese
 B      exacervaciones:
        SI factores de riesgo
                                penicillin-resistant S.
                                pneumoniae)
                                * Enterobacteriaceae
                                                             • ß-lactam/ -lactamase
                                                            inhibitor (Co-amoxiclav)
                                                                                               (Gemifloxacin, Levofloxacin,
                                                                                               Moxifloxacin)
                                                                                                                             • Cephalosporins - 2nd or
                                                                                                                            3rd generation
                                                                                                                             • Fluoroquinolonese
                                (K.pneumoniae, E. coli,                                                                     (Levofloxacin,
                                Proteus, Enterobacter, etc)                                                                 Moxifloxacin)


                                                                                                                             • Fluoroquinol-onese
         Severas                                               In patients at risk for
                                                                                                                            (Ciprofloxacin,
        exacervaciones:                                       pseudomonas infections:
 C      factores de riesgo para Group B plus: P. aeruginosa
        infección por P.
                                                              • Fluoroquinol-onese
                                                              (Ciprofloxacin, Levofloxacin -
                                                                                                                            Levofloxacin -high dosef)
                                                                                                                            or
                                                                                                                            • ß-lactam with
        aeruginosa                                            high dosef)
                                                                                                                            P.aeruginosa activity
Una exacerbación de la EPOC es:

“Un evento en el curso natural de la enfermedad, caracterizado
por un cambio en el estado basal del paciente de disnea, tos y/o
expectoración, de inicio agudo y que tiene como consecuencia un
cambio en la medicación regular que recibe el paciente para la
EPOC”.
Afecta por tanto a:
•La calidad de vida
•Pronóstico de la enfermedad
Roflumilast

                                Adenin
                                                                  -
                                Cliclasa
                                                              PDE4
   ATP                              3,5 c-AMP                               5 AMP


P P P
                                                                             P



                         PKA (Inactiva)                   PKA (Activa)


                                           Proteína

                                           Proteína PO4


          ↓Actividad                      Inhibición de               Relajación del
         inflamatoria                        fibrosis                  músculo liso
          de la célula
LA ENZIMA PDE4 SE EXPRESA EN LAS CÉLULAS INFLAMATORIAS
                   CLAVE QUE PARTICIPAN EN LA EPOC

       LEUCOCITO                    ISOFORMA DE PDE               CÉLULAS ESTRUCTURALES ISOFORMA DE
                                                                                             PDE

                    Mastocitos                         4, 7                Músculo liso de las vías respiratorias 1, 2, 3, 4, 5, 7

                    Eosinófilos                        4, 7                 Células epiteliales                 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8


                    Neutrófilos                        4, 7                 Células endoteliales                       2, 3, 4, 5

                    Monocitos                        1, 3, 4, 7             Nervio sensitivo                          1, 3, 4

                    Macrófagos                   1, 3, 4, 5, 7
                                                                            Nervios colinérgicos                      1, 3, 4
                    Linfocitos T
                    (CD4+ y CD8+)                     3, 4, 7




Giembycz MA. Monaldi Arch Chest Dis 2002;57:48-64.
Beneficios                      Riesgos
• Reducción de las              • Efectos adversos similares a
  exacerbaciones y mejora de       otros tratamientos crónicos
  la función pulmonar              – Diarrea
• Adicional a lo ya existente      – Pérdida de peso y apetito
                                   – Cefaleas
• Nuevo mecanismo de
  acción
• Fácil cumplimiento
  terapéutico
Saudi Arabia    Bangladesh
 Slovenia     Germany    Brazil Ireland
 United States Australia                  Yugoslavia Croatia
                             Canada
                                        Austria    Taiwan ROC
   Philippines
                     Thailand   Portugal
           Norway                         Yeman      Malta
Moldova                     Greece
                   Syria                 China     South Africa
      Kazakhstan
United Kingdom                            Hong Kong ROC
Italy      New Zealand                  Nepal Chile Israel
  Argentina      Mexico
                                         Pakistan Russia
United Arab Emirates
                                                  Peru     Japan
Poland Korea GOLD National Leaders               Netherlands
                                   Egypt
Switzerland India Venezuela                      Georgia
                               Macedonia France
                   Iceland
 Turkey Czech                     Belgium
                                                 Denmark
          Republic     Slovakia
        Romania     Columbia Ukraine       Singapore Spain
 Uruguay         Sweden    Albania     Kyrgyzstan       Vietnam
Group             FIRST CHOICE*                             SECOND CHOICE*                        ALTERNATIVE CHOICE†
                                                1º.- Long-acting anticholinergic or
        1º.- Short-acting anticholinergic prn
 A                                              2º.- Long-acting beta2-agonist or
        2º.- or Short-acting beta2-agonist prn 3º.- Short-acting beta2-agonist + Short-acting
                                               anticholinergic
                                                                                                            Theophylline



                                                                                                 1º.- Theophylline Short-acting
 B      1º.- Long-acting anticholinergic or
         2º.- Long-acting beta2-agonist
                                                1º.- Long-acting anticholinergic + Long-acting
                                                beta2-agonist
                                                                                                 beta2-agonist +/or
                                                                                                  2º.- Short-acting anticholinergic

                                                                                                 1º.- Theophylline Short-acting
         1º.- Inhaled corticosteroid + Long-
                                                1º.- Long-acting anticholinergic + Long-acting beta2-agonist +/or
 C      acting beta2-agonist or
         2º.- Long-acting anticholinergic
                                                beta2-agonist
                                                                                                 2º.- Short-acting anticholinergic
                                                                                                 Consider Phosphodiesterase4-
                                                                                                 inhibitor

                                                1º.- Inhaled corticosteroid + Long-acting
                                                anticholinergic + Long-acting beta2-agonist or
                                                 2º.- Inhaled corticosteroid + Long-acting
                                                beta2-agonist + Phosphodiesterase4-inhibitor
                                                                                                 1º.- Theophylline Short-acting
        1º.- Inhaled corticosteroid + Long-     or
 D      acting beta2-agonist or
         2º.- Long-acting anticholinergic
                                                 3º.- Long-acting anticholinergic +
                                                Phosphodiesterase4-inhibitor or
                                                                                                 beta2-agonist +/or
                                                                                                 2º.- Short-acting anticholinergic
                                                                                                 Carbocysteine
                                                 4º.- Inhaled corticosteroid + Long-acting
                                                anticholinergic or
                                                5º .-Long-acting anticholinergic + Long-acting
                                                beta2-agonist
1. La identificación y la reducción de los factores de
   riesgo en la prevención y la tratamiento de la
   EPOC. Abandono tabáquico

2. El FEV1 es uno descriptor inadecuado del impacto
   de la enfermedad. Hay que hacer una evaluación
   de síntomas y riesgo de exacerbación como
   estrategia en el manejo de la EPOC estable.

3. Objetivos: ↓ los síntomas, ↓ frecuencia y
   gravedad de las exacerbaciones, y mejorar el
   estado de salud y la tolerancia de ejercicio.
4. Combinar broncodilatadores de diferentes clases
   farmacológicas mejora la eficacia y disminuye el
   riesgo de efectos secundarios comparado con el
   ↑de dosis de un broncodilatador aislado.

5. β2 agonistas y anticolinérgicos prolongado >
   acción corta. Sobre la base de la eficacia y los
   efectos secundarios  inhalados > sobre orales.

6. A largo plazo corticosteroide inhalado añadido a
   broncodilatores   de    efecto   prolongado   es
   recomendado para pacientes con el riesgo alto de
   las exacerbaciones.
7. El tratamiento con corticosteroide inhalado
   mejora   los   síntomas   y    reduce    las
   exacerbaciones cuando FEV1 < 60 %.

8.Se     desaconseja     la    monoterapia  con
  corticosteroides. Se asocia a ↑ de neumonías.

9.El roflumilast es útil para reducir las
  exacerbaciones en pacientes con FEV1 < 50 %.

10.El uso de antibióticos solo está aconsejado
  cuando hay síntomas de infección bacteriana.
11.Las vacunas de gripe reducen el riesgo de
  enfermedad y muerte en pacientes de EPOC.

12.Todos pacientes de EPOC con la dificultad
  respiratoria parecen beneficiarse de la
  rehabilitación y el mantenimiento de la actividad
  física. Reduciendo la disnea y fatiga.

13.El consejo de abandono tabáquico de 3
  minutos para instar a un fumador a que lo deje,
  consigue reducciones de entre 5-10 %.
Group          FIRST CHOICE*                    SECOND CHOICE*                ALTERNATIVE CHOICE†
                                                                            1º.- Theophylline Short-
                                                                            acting beta2-agonist +/or
         1º.- Inhaled corticosteroid +
                                                                            2º.- Short-acting
        Long-acting beta2-agonist or 1º.- Long-acting anticholinergic +
 C       2º.- Long-acting              Long-acting beta2-agonist
                                                                            anticholinergic
                                                                            Consider
        anticholinergic
                                                                            Phosphodiesterase4-
                                                                            inhibitor
                                        1º.- Inhaled corticosteroid + Long-
                                       acting anticholinergic + Long-acting
                                       beta2-agonist or
                                        2º.- Inhaled corticosteroid + Long- 1º.- Theophylline
         1º.- Inhaled corticosteroid + acting beta2-agonist +               Short-acting beta2-
        Long-acting beta2-agonist or Phosphodiesterase4-inhibitor or agonist +/or
 D       2º.- Long-acting               3º.- Long-acting anticholinergic + 2º.- Short-acting
        anticholinergic                Phosphodiesterase4-inhibitor or anticholinergic
                                        4º.- Inhaled corticosteroid + Long- Carbocysteine
                                       acting anticholinergic or
                                        5º .-Long-acting anticholinergic +
                                       Long-acting beta2-agonist
Indicaciones para el ingreso hospitalario por
            Exacerbaciones de EPOC
• Incremento en la intensidad de los síntomas o aumento de la
disnea
• Aparición de nuevos signos (cianosis, edema periférico)
• Falta de respuesta en el tratamiento inicial de las
exacerbaciones
• Co-morbilidades significativas
• Exacerbaciones frecuentes
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Guía para el manejo de la EPOC

  • 1. Pedro García Ramos C. de Salud Don Benito Oeste RESPIRATORIO
  • 2. LAS GUÍAS ACTUALES DE ASMA Y EPOC, PROPONEN UN TRATAMIENTO ESCALONADO, BASADO EN LOGRAR EL CONTROL ACTUAL Y PREVENIR LAS FUTURAS EXACERBACIONES Y CON ELLO LA MORBIMORTALIDAD. GINA: Global Initiative GOLD: Global initiative for GEMA For Asthma chronic Obstructive Lung Guía española para el Disease manejo del asma Global Strategy for 2009 asthma management and Global Strategy for the prevention diagnosis, management and prevention of COPD 2009 disease 2011
  • 3. • Enfermedad prevenible y tratable • Se caracteriza por una obstrucción crónica • Es generalmente progresiva • Se asocia con una respuesta inflamatoria
  • 4. Tabaco y otros irritantes Células Macrófago Alveolar Epiteliales Factores Quimiotácticos Linfocito Fibroblasto CD8+ Neutrofilo Monocito Neutrofilo elastasa PROTEASAS Catepsinas Fibrosis Destrucción pared alveolar Hipersecreción (Bronquiolitis (Enfisema) moco Obstructiva)
  • 5. Hipersecreción moco Neutrófilos en esputo Metaplasia de epitelio escamoso Hiperplasia cel epiteliales ↑ Macrófagos ↑ Linfocitos CD8+ Hiperplasia de las glándulas mucosas Ligera hipertrofia del músculo liso en la pequeña via aérea
  • 6. Exudado inflamatorio en la luz bronquial Alteración de las estructuras alveolares Pared engrosada por cél. inflamatorias - macrofagos, CD8+, fibroblastos Fibrosis Peribronquial Folículo linfoide
  • 7. Destrucción pared alveolar Pérdida de elasticidad Destrucción del tejido capilar pulmonar ↑ Celulas inflamatorias macrofagos, CD8+
  • 8. Disfunción endotelial Hiperplasia de la intima Hiperplasia del músculo liso ↑ Células inflamatorias (macrofagos, CD8+) Alteración de la vía aérea pequeña: RESULTADOS Inflamación y remodelado Alteración del parénquima pulmonar: La unidad de intercambio alveolo-capilar y la elasticidad
  • 9. Genes Crecimiento de pulmón y Exposición para partículas desarrollo Humo de tabaco Sexo Exposición laboral al polvo, Edad orgánico e inorgánico Infecciones respiratorias Contaminación del aire interior Estado socioeconómico calefacción y cocina con Alimentación biomasas en viviendas mal ventiladas Comorbilidades Contaminación atmosférica al aire libre
  • 10. EXPOSICION A SINTOMAS FACTORES DE RIESGO Tos Tabaco Expectoración Ocupación Disnea de esfuerzo Contaminación Doméstica Contaminación Ambiental
  • 11. Espirometría normal y en Función pulmonar en relación a la edad pacientes con EPOC 5 Normal CVF EPOC CVF Litros 3 FEV1/ FEV1 CVF CVF Normal 4L 5L 80% EPOC 2-3 L 3-4 L 60% 0 1 6 Segundos FEV1: Volúmen espiratorio forzado en 1segundo. CVF: Capacidad vital forzada EPOC: Enfermedad pulmonar obstructiva crónica Adaptado de: Charles Fletcher, Richard Peto. The natural history of chronic airflow obstruction. Br Med J. 1977 Jun 25;1(6077):1645-8 Adaptado de: Global initiative for chronic obstructive lung disease. GOLD 2009. Consultado el 17/02/2011.
  • 12. PATRONES CVF FEV1 FEV1/CVF 5 Normal CVF CVF ↓ ↓ ↓ Litros OBSTRUCTIVO 3 OBSTRUCTIVO 3,2 L 1,8 L 0,56 0 1 Segundos 6 5 Normal CVF ↓ ↓ N Litros RESTRICTIVO RESTRICTIVO 3 CVF 2,5 L 2L 0,80 0 1 Segundos 6
  • 13. • Determinar la gravedad de la enfermedad, su impacto sobre el estado de salud del paciente y el riesgo de futuros eventos. • Considerar los siguientes aspectos de la enfermedad por separado: 1. Gravedad de los síntomas de paciente 2. Gravedad de la anormalidad de espirometrica 3. Frecuencia de las exacerbaciones 4. Presencia de comorbidilidades.
  • 14. 1. Solamente me fatigo con el ejercicio agotador. 2. Me fatigo cuando camino por una leve pendiente. 3. Camino más despacio que las personas de mi edad. He de parar cada 15 minutos para coger aire. 4. He de parar para coger aire después de recorrer aproximadamente 100 metros o después de algunos minutos caminando sobre el mismo nivel. 5. Estoy demasiado fatigado para salir de casa o para vestirme
  • 15.
  • 16.  FEV1/CVF < 70%  FEV1/CVF < 70%  FEV1 < 30%  FEV1/CVF < 70%  FEV1/CVF < 70% previsto  30% < FEV1 < 50% o FEV1 < 50%  FEV1 > 80% previsto  50% < FEV1 < 80% previsto previsto más fallo previsto respiratorio crónico 100% 80% 50% 30% Reducción activa de los factores de riesgo; vacunación para la gripe Añadir bronchodilatadores de acción corta (a demanda) Añadir al tratamiento habitual uno o más broncodilatadores de acción larga (a demanda); Añadir rehabilitación 5 Normal CVF Añadir glucocorticoides inhalados si hay I exacerbaciones repetidas Litros II 3 III Añadir oxígeno si hay fallo respiratorio crónico IV Considerar tratamientos quirúrgicos. 0 1 Segundos 6
  • 17. Clasificación GOLD Limitación del Flujo Aéreo 4 ≥2 (C) (D) Historia de Exacerbaciones 3 RIESGO RIESGO 2 1 (A) (B) 1 0 mMRC < 2 mMRC ≥ 2 CAT < 10 CAT > 10 SINTOMAS
  • 18. Los pacientes con EPOC tienen riesgo aumentado de: • Enfermedad Cardiovascular (HTA y FA) • Osteoporosis • Infecciones Respiratorias • Ansiedad y Depresión • Diabetes • Cáncer de pulmón Estas comorbilidades condicionan sus exacerbaciones, su mortalidad, hospitalizaciones y calidad de vida .
  • 19. Grado Característica Clasificación Exacerbaciones mMRC CAT Espirométrica por año Bajo Riesgo A GOLD 1-2 ≤1 0-1 < 10 Menos síntomas Bajo Riesgo B GOLD 1-2 ≤1 >2 ≥ 10 Mas síntomas Alto Riesgo C GOLD 3-4 >2 0-1 < 10 Menos síntomas Alto Riesgo ≥ 10 D GOLD 3-4 >2 >2 Mas síntomas
  • 20. 1. Dejar de fumar 1. Valoración y supervisión de la 2. Tratar los síntomas. enfermedad. 3. Prevenir la progresión de la 2. Reducción de los factores de riesgo. enfermedad. 3. Tratamiento de la EPOC estable. 4. Mejorar la tolerancia al ejercicio. 4. Tratamiento de las exacerbaciones. 5. Mejorar el estado de salud. 6. Prevenir y tratar las complicaciones. 7. Prevenir y tratar las exacerbaciones. 8. Reducir la mortalidad. 9. Prevenir o reducir al mínimo los efectos adversos del tratamiento.
  • 21. Presentaciones de fármacos de uso habitual en la EPOC Fármaco Inhalado (μg) Solución Nebulizador (mg/ ml) Oral Viales para inyección (mg) Duración de Acción (horas) β2-agonistas Acción Corta Fenoterol 100-200 (MDI) 1 0.05% (Syrup) 4a6 Levalbuterol 45-90 (MDI) 0.21, 0.42 6a8 Salbutamol (albuterol) 100, 200 (MDI & DPI) 5 5mg (Pill), 0.024%(Syrup) 0.1, 0.5 4a6 Terbutalina 400, 500 (DPI) 2.5, 5 (Pill) 4a6 Acción Prolongada Formoterol 4.5-12 (MDI & DPI) 0.01± 12+ Arformoterol 0.0075 12+ Indacaterol 150-300 (DPI) 24 Salmeterol 25-50 (MDI & DPI) 12+ Tulobuterol 2 mg (transdermico) 24 Anticholinergicos Acción corta Ipratropium bromide 20, 40 (MDI) 0.25-0.5 6a8 Oxitropium bromide 100 (MDI) 1.5 7a9 Acción Prolongada Tiotropium 18 (DPI), 5 (SMI) 24+ Combinación β2-agonistas de Acción corta mas anticolinérgico inhalado Fenoterol/ Ipratropium 200/80 (MDI) 1.25/0.5 6a8 Salbutamol/ Ipratropium 75/15 (MDI) 0.75/0.5 6a8 Metilxantinas Aminofillina 200-600 mg (Pill) 240 mg Variable, mas de24 Theofilina (SR) 100-600 mg (Pill) Variable, mas de 24 Glucocorticosteroides Inhalados Beclometasona 50-400 (MDI & DPI) 0.2-0.4 Budesonida 100, 200, 400 (DPI) 0.20. 0.25, 0.5 Fluticasona 50-500 (MDI & DPI) Combinación β2-agonistas acción Prolongada con glucocorticosteroides inhalados Formoterol/ Budesonida 4.5/160, 9/320 (DPI) 50/100, 250. 500 (DPI) 25/50, Salmeterol/ Fluticasonea 125, 250 (MDI) Glucocorticosteroides Sistémicos Prednisona 5-60 mg (Pill) Metil-prednisolona 4, 8, 16 mg (Pill) Inhibidores de la Fosfodiesterasa-4 Roflumilast (DAXAS) 500 mcg (Pill) 24
  • 22. Presentaciones de fármacos de uso habitual en la EPOC Duración de Fármaco Inhalado (μg) Acción (horas) β2-agonistas Acción Corta Salbutamol (albuterol) 100, 200 (MDI & DPI) 4a6 VENTOLIN Terbutalina 400, 500 (DPI) 4a6 TERBASMIN Acción Prolongada Formoterol 4.5-12 (MDI & DPI) 12+ OXIS de 4,5 y 9 Indacaterol 150-300 (DPI) 24 OMBREZ y OSLIF Salmeterol 25-50 (MDI & DPI) 12+ Anticholinergicos Acción corta Ipratropium bromide 20, 40 (MDI) 6a8 ATROVENT Acción Prolongada Tiotropium 18 (DPI), 5 (SMI) 24+ SPIRIVA Combinación β2-agonistas de Acción corta mas anticolinérgico inhalado COMBIPRASAL Salbutamol/ Ipratropium 75/15 (MDI) 0.75/0.5 6a8 (Ipratropio + Salbutamol) Metilxantinas Variable, mas de Theofilina (SR) THEODUR y THEOLAIR 24 Glucocorticosteroides Inhalados Beclometasona 50-400 (MDI & DPI) BECOTIDE Y BLECOASMA Budesonida 100, 200, 400 (DPI) PULMICORT Fluticasona 50-500 (MDI & DPI) FLIXOTIDE y FLUXONAL Combinación β2-agonistas acción Prolongada con glucocorticosteroides inhalados RILAST y SYMBICORT Formoterol/ Budesonida 4.5/160, 9/320 (DPI) (Budesonida + Formoterol) PLUSVENT y BRISAIR 50/100, 250. 500 (DPI) 25/50, Salmeterol/ Fluticasona (salmeterol + fluticasona) 125, 250 (MDI) Glucocorticosteroides Sistémicos Prednisona ESTILSONA Metil-prednisolona URBASON y SOLUMODERIN Inhibidores de la Fosfodiesterasa-4 Roflumilast 500 mcg (Pill) 24 DAXAS
  • 23. 1. Vaccines. Influenza vaccines (Evidence A). Pneumococcal polysaccharide (Evidence B). 2. Alpha-1 antitrypsin augmentation therapy. Young patients with severe hereditary alpha-1 antitrypsin deficiency and established emphysema (Evidence C). 3. Antibiotics. Prophylactic, continuous use of antibiotics concluded that there was no benefit. (Evidence A). 4. Mucolytic (Evidence D). There is some evidence, however, that in COPD patients who have not been treated with inhaled glucocorticosteroids, treatment with mucolytics such as carbocisteine may reduce exacerbations. 5. Antioxidant agents. Antioxidants, in particular N-acetylcysteine, (Evidence B). However, a large randomized controlled trial found no effect of N-acetylcysteine on the frequency of exacerbations, except in patients not treated with inhaled glucocorticosteroids. 6. Antitussives. Thus the regular use of antitussives is not recommended in stable COPD (Evidence D). 7. Vasodilators. Including inhaled nitric oxide, but the results have been uniformly disappointing. In patients with COPD, in whom hypoxemia is caused primarily by ventilationperfusion mismatching rather than by increased intrapulmonary shunt (as in noncardiogenic pulmonary edema), inhaled nitric oxide can worsen gas exchange because of altered hypoxic regulation of ventilationperfusion balance. Therefore, based on the available evidence, nitric oxide is contraindicated in stable COPD. 8. Narcotics (morphine). Oral and parenteral opioids are effective for treating dyspnea in COPD patients with advanced disease 9. Others. Nedocromil and leukotriene modifiers have not been adequately tested in COPD patients and cannot be recommended. There was no evidence of benefit and some evidence of harm (malignancy and pneumonia) from an anit-TNF-alpha antibody (infliximab) tested in moderate to severe COPD413. Use of endothelin-receptor antagonist bosentan fails to improve exercise capacity and may increase hypoxemia; it should not be used to treat patients with severe COPD. There is no evidence of the effectiveness of herbal medicines for treating COPD and other alternative healing methods (e.g., acupuncture and homeopathy) have not been adequately tested.
  • 24. Grupo Definición Microorganismos Tratamiento Alternativa Oral Parenteral • ß-lactam/ß-lactamase Si hay que utilizar algún inhibitor (Co-amoxiclav) antobiótico: • Macrolides: H. influenzae S. pneumoniae • ß-lactam (Penicillin, (Azithromycin, A Leves exacervaciones: Moraxella catarrhalis, NO factores de riesgo Chlamydia pneumoniae, Viruses Ampicillin/ Amoxicillind) • Tetracycline Clarithromycin, Roxithromycine) Oral Treatment • Trimethoprim/ Sulfameth- • Cephalosporins - 2nd or oxazole 3rd generation • Ketolides (Telithromycin) Group A plus, presence of • ß-lactam/ ß-lactamase * resistant organisms inhibitor (Co-amoxiclav, (ß-lactamase : producing, ampicillin/ sulbactam) Moderadas • Fluoroquinolonese B exacervaciones: SI factores de riesgo penicillin-resistant S. pneumoniae) * Enterobacteriaceae • ß-lactam/ -lactamase inhibitor (Co-amoxiclav) (Gemifloxacin, Levofloxacin, Moxifloxacin) • Cephalosporins - 2nd or 3rd generation • Fluoroquinolonese (K.pneumoniae, E. coli, (Levofloxacin, Proteus, Enterobacter, etc) Moxifloxacin) • Fluoroquinol-onese Severas In patients at risk for (Ciprofloxacin, exacervaciones: pseudomonas infections: C factores de riesgo para Group B plus: P. aeruginosa infección por P. • Fluoroquinol-onese (Ciprofloxacin, Levofloxacin - Levofloxacin -high dosef) or • ß-lactam with aeruginosa high dosef) P.aeruginosa activity
  • 25. Una exacerbación de la EPOC es: “Un evento en el curso natural de la enfermedad, caracterizado por un cambio en el estado basal del paciente de disnea, tos y/o expectoración, de inicio agudo y que tiene como consecuencia un cambio en la medicación regular que recibe el paciente para la EPOC”. Afecta por tanto a: •La calidad de vida •Pronóstico de la enfermedad
  • 26. Roflumilast Adenin - Cliclasa PDE4 ATP 3,5 c-AMP 5 AMP P P P P PKA (Inactiva) PKA (Activa) Proteína Proteína PO4 ↓Actividad Inhibición de Relajación del inflamatoria fibrosis músculo liso de la célula
  • 27. LA ENZIMA PDE4 SE EXPRESA EN LAS CÉLULAS INFLAMATORIAS CLAVE QUE PARTICIPAN EN LA EPOC LEUCOCITO ISOFORMA DE PDE CÉLULAS ESTRUCTURALES ISOFORMA DE PDE Mastocitos 4, 7 Músculo liso de las vías respiratorias 1, 2, 3, 4, 5, 7 Eosinófilos 4, 7 Células epiteliales 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8 Neutrófilos 4, 7 Células endoteliales 2, 3, 4, 5 Monocitos 1, 3, 4, 7 Nervio sensitivo 1, 3, 4 Macrófagos 1, 3, 4, 5, 7 Nervios colinérgicos 1, 3, 4 Linfocitos T (CD4+ y CD8+) 3, 4, 7 Giembycz MA. Monaldi Arch Chest Dis 2002;57:48-64.
  • 28. Beneficios Riesgos • Reducción de las • Efectos adversos similares a exacerbaciones y mejora de otros tratamientos crónicos la función pulmonar – Diarrea • Adicional a lo ya existente – Pérdida de peso y apetito – Cefaleas • Nuevo mecanismo de acción • Fácil cumplimiento terapéutico
  • 29. Saudi Arabia Bangladesh Slovenia Germany Brazil Ireland United States Australia Yugoslavia Croatia Canada Austria Taiwan ROC Philippines Thailand Portugal Norway Yeman Malta Moldova Greece Syria China South Africa Kazakhstan United Kingdom Hong Kong ROC Italy New Zealand Nepal Chile Israel Argentina Mexico Pakistan Russia United Arab Emirates Peru Japan Poland Korea GOLD National Leaders Netherlands Egypt Switzerland India Venezuela Georgia Macedonia France Iceland Turkey Czech Belgium Denmark Republic Slovakia Romania Columbia Ukraine Singapore Spain Uruguay Sweden Albania Kyrgyzstan Vietnam
  • 30. Group FIRST CHOICE* SECOND CHOICE* ALTERNATIVE CHOICE† 1º.- Long-acting anticholinergic or 1º.- Short-acting anticholinergic prn A 2º.- Long-acting beta2-agonist or 2º.- or Short-acting beta2-agonist prn 3º.- Short-acting beta2-agonist + Short-acting anticholinergic Theophylline 1º.- Theophylline Short-acting B 1º.- Long-acting anticholinergic or 2º.- Long-acting beta2-agonist 1º.- Long-acting anticholinergic + Long-acting beta2-agonist beta2-agonist +/or 2º.- Short-acting anticholinergic 1º.- Theophylline Short-acting 1º.- Inhaled corticosteroid + Long- 1º.- Long-acting anticholinergic + Long-acting beta2-agonist +/or C acting beta2-agonist or 2º.- Long-acting anticholinergic beta2-agonist 2º.- Short-acting anticholinergic Consider Phosphodiesterase4- inhibitor 1º.- Inhaled corticosteroid + Long-acting anticholinergic + Long-acting beta2-agonist or 2º.- Inhaled corticosteroid + Long-acting beta2-agonist + Phosphodiesterase4-inhibitor 1º.- Theophylline Short-acting 1º.- Inhaled corticosteroid + Long- or D acting beta2-agonist or 2º.- Long-acting anticholinergic 3º.- Long-acting anticholinergic + Phosphodiesterase4-inhibitor or beta2-agonist +/or 2º.- Short-acting anticholinergic Carbocysteine 4º.- Inhaled corticosteroid + Long-acting anticholinergic or 5º .-Long-acting anticholinergic + Long-acting beta2-agonist
  • 31. 1. La identificación y la reducción de los factores de riesgo en la prevención y la tratamiento de la EPOC. Abandono tabáquico 2. El FEV1 es uno descriptor inadecuado del impacto de la enfermedad. Hay que hacer una evaluación de síntomas y riesgo de exacerbación como estrategia en el manejo de la EPOC estable. 3. Objetivos: ↓ los síntomas, ↓ frecuencia y gravedad de las exacerbaciones, y mejorar el estado de salud y la tolerancia de ejercicio.
  • 32. 4. Combinar broncodilatadores de diferentes clases farmacológicas mejora la eficacia y disminuye el riesgo de efectos secundarios comparado con el ↑de dosis de un broncodilatador aislado. 5. β2 agonistas y anticolinérgicos prolongado > acción corta. Sobre la base de la eficacia y los efectos secundarios  inhalados > sobre orales. 6. A largo plazo corticosteroide inhalado añadido a broncodilatores de efecto prolongado es recomendado para pacientes con el riesgo alto de las exacerbaciones.
  • 33. 7. El tratamiento con corticosteroide inhalado mejora los síntomas y reduce las exacerbaciones cuando FEV1 < 60 %. 8.Se desaconseja la monoterapia con corticosteroides. Se asocia a ↑ de neumonías. 9.El roflumilast es útil para reducir las exacerbaciones en pacientes con FEV1 < 50 %. 10.El uso de antibióticos solo está aconsejado cuando hay síntomas de infección bacteriana.
  • 34. 11.Las vacunas de gripe reducen el riesgo de enfermedad y muerte en pacientes de EPOC. 12.Todos pacientes de EPOC con la dificultad respiratoria parecen beneficiarse de la rehabilitación y el mantenimiento de la actividad física. Reduciendo la disnea y fatiga. 13.El consejo de abandono tabáquico de 3 minutos para instar a un fumador a que lo deje, consigue reducciones de entre 5-10 %.
  • 35.
  • 36. Group FIRST CHOICE* SECOND CHOICE* ALTERNATIVE CHOICE† 1º.- Theophylline Short- acting beta2-agonist +/or 1º.- Inhaled corticosteroid + 2º.- Short-acting Long-acting beta2-agonist or 1º.- Long-acting anticholinergic + C 2º.- Long-acting Long-acting beta2-agonist anticholinergic Consider anticholinergic Phosphodiesterase4- inhibitor 1º.- Inhaled corticosteroid + Long- acting anticholinergic + Long-acting beta2-agonist or 2º.- Inhaled corticosteroid + Long- 1º.- Theophylline 1º.- Inhaled corticosteroid + acting beta2-agonist + Short-acting beta2- Long-acting beta2-agonist or Phosphodiesterase4-inhibitor or agonist +/or D 2º.- Long-acting 3º.- Long-acting anticholinergic + 2º.- Short-acting anticholinergic Phosphodiesterase4-inhibitor or anticholinergic 4º.- Inhaled corticosteroid + Long- Carbocysteine acting anticholinergic or 5º .-Long-acting anticholinergic + Long-acting beta2-agonist
  • 37. Indicaciones para el ingreso hospitalario por Exacerbaciones de EPOC • Incremento en la intensidad de los síntomas o aumento de la disnea • Aparición de nuevos signos (cianosis, edema periférico) • Falta de respuesta en el tratamiento inicial de las exacerbaciones • Co-morbilidades significativas • Exacerbaciones frecuentes • Aparición de arritmias • Diagnóstico incierto • Edad avanzada • Insuficiente apoyo domiciliario