1. Transplantation rénale, hémodialyse
et hépatites virales
Dr Marika RUDLER
AP-HP, Service d’hépato-gastroentérologie
Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
Jeudi 17 janvier 2013

2. Données anciennes
VHB: analogues de 2 ème génération
VHC: trithérapie et autres thérapies à venir,
sans interféron

3. Plan
1. Histoire naturelle des hépatites B et C chez
les patients ayant une IR terminale et les
greffés rénaux
1. Traitement du VHB chez l’hémodialysé et en
post-greffe. Mise à jour analogues 2ème
génération
1. Traitement du VHC chez l’hémodialysé et en
post-greffe

4. Plan
1. Histoire naturelle des hépatites B et C chez
les patients ayant une IR terminale et les
greffés rénaux
1. Traitement du VHB chez l’hémodialysé et en
post-greffe
1. Traitement du VHC chez l’hémodialysé et en
post-greffe

5. Prévalence de l'hépatite B chez les greffés
rénaux
Auteur Année N % AgHBs+
Bang 1995 - 14%
Hanafusa 1998 280 3,2%
Mathurin 1999 834 TR<1982 24,2%
TR>1982 9,1%
TR> 2000* 0,6 %
Vaccination systématique des dialysés dès 1982
Moindre recours aux transfusions (EPO)
Mesures d’hygiène *Boubchir, JFHOD 2011

6. Prévalence de l'hépatite C chez les patients
ayant une IR terminale
Poordad FF, et al. Semin Liver Dis 2004

7. Prévalence de l'hépatite C en France chez les
patients ayant une IR terminale
Baisse prévalence: 7.7%
PCR + chez 0.05% des négatifs en sérologie
Ancienneté de la période de dialyse
Amélioration prévention de la transmission
Sauné, Nephrol dial transplant 2011

8. Prévalence de l'hépatite C chez les greffés
rénaux
Auteur Année N Ac anti-VHC+ PCR-VHC+
Conway 1992 343 10%* -
Bang 1995 - 13%* -
Genesca 1995 241 46% 64%
Cisterne 1996 346 24% -
Haem 1996 339 29% -
Hanafusa 1998 280 29% -
Mathurin 1999 834 26% -
Boubchir 2011 1903 2,2%
* Nbreux faux négatifs avec les Tests de 1ere et seconde génération

9. Prévalence de l'hépatite C chez les greffés
rénaux
Auteur Année N Ac anti-VHC+ PCR-VHC+
Conway 1992 343 10%* -
Bang 1995 - 13%* -
Mode de contamination: DIALYSE 64%
Genesca 1995 241 46%
En diminution ? 346
Cisterne 1996 24% -
Haem 1996 339 29% -
Jadoul, Nephrol Dial Transplant 2004
Hanafusa 1998 280 29% -
Mathurin 1999 834 26% -
Finelli 2002 - 7,8% NC
* Nbreux faux négatifs avec les Tests de 1ere et seconde génération

10. Conséquences des hépatites B et C
chez le greffé rénal
• Menaces sur le pronostic vital
• Menaces sur le pronostic rénal

11. Conséquences des hépatites B et C
chez le greffé rénal
• Menaces sur le pronostic vital
• Menaces sur le pronostic rénal

12. Impact des hépatites B et C sur la survie
des transplantés rénaux
Long suivi
Non significatif
Roth, Kidney Int 1994
Pol, Lancet 1990
Knoll, Am J Kidney Dis 1997 Péjoratif
Morales, Transplant Proc 1993 Legendre, Transplantation 1997
Pouteil-Noble, Nephrol Dial Transplant 1995 Pereira, Transplantation 1995, Kidney Int 1998
Hanafusa, Transplantation 1998
Mathurin, Hepatology 1999

13. Causes de mortalité après transplantation rénale à la
Pitié-Salpêtrière
Mathurin , Hepatology 1999

14. Survie à 10 ans des greffés rénaux, en fonction du
statut Ag HBs, AC anti VHC, et chez les non infectés
Mathurin , Hepatology 1999

15. Impact des hépatites B et C sur la survie à 10
ans après transplantation rénale
Patients appariés sur age, sexe, date de la greffe et protocole d’immunosuppression
Hépatite B Hépatite C
Mathurin , Hepatology 1999

16. Impact des hépatites B et C sur la survie à 10
ans après transplantation rénale: actualisation
des données
• 1903 greffes rénales à Lille entre 1989 et 2009
VHB Non infectés p
Survie (10 ans) 90.9 86.7 0.39
Survie greffon (10 ans) 56.1 60.4 0.35
VHC Non infectés p
Survie (10 ans) 79.4 86.7 0.02
Survie greffon (10 ans) 41.6 63 0.005
*Boubchir, JFHOD 2011

17. Conséquences des hépatites B et C
chez le greffé rénal
• Menaces sur le pronostic vital
– Cirrhose (+++)
– Hépatite fibrosante cholestatique liée au VHB (Lau,
Gastroenterology 1992) ou au VHC (Zylberberg, Transplantation 1997)
– Réactivation virale B
– CHC sur foie non cirrhotique(Hiesse, Transplant Proc 1997)
– Augmentation de la mortalité cardio-vasculaire ?

18. Conséquences des hépatites B et C
chez le greffé rénal
• Menaces sur le pronostic vital
– Cirrhose (+++)
La fibrose progresse-t-elle + vite chez
les transplantés rénaux ?

19. Progression histologique de l’hépatite B après
transplantation rénale
Aggravation histologique: 85%
Cirrhose 28%
Fornairon , Transplantation 1996

21. Progression histologique de l’hépatite C après
transplantation rénale
• Etude de la vitesse de progression de la fibrose estimée sur 2
biopsies espacées de 3 ans, toutes prélevées dans les 7 ans
post transplantation rénale
• 3 groupes de 30 patients appariés (âge, sexe, alcool, durée de l’hépatite C,
génotype)
– Transplantés rénaux (Toulouse)
– Hémodialysés (Toulouse)
– Contrôles non transplantés non dialysés (Pitié-Salpêtrière)
Alric et al, Gastroenterology 2002

22. Progression histologique de l’hépatite C
après transplantation rénale
0,25 Estimation d'après la 1ere biopsie
*
0,2 Estimation d'après la 2e biopsie
VPF (U Metavir/an)
**
0,15
**
0,1 N=30 dans chaque groupe
*
0,05
0
Transplantés Hémodialysés Contrôles
rénaux NB: F3/F4<15%
* p<0,05
** p<0,05 Alric, Gastroenterology 2002

23. Histoire naturelle de l’hépatite C chez les
transplantés rénaux : discordances
conséquences d’un biais de sélection ?
Greffe rein
VHC Greffon rénal + immunosuppression
Pas ou
Pas ou Hépatite
Hépatite
peu de
peu de peu
peu
fibrose
fibrose sévère
sévère
VHC Greffon rénal + immunosuppression
F2F3/cir
F2F3/cir Surmortalité
Surmortalité
rhose
rhose hépatique
hépatique

24. FibroTest chez les dialysés/greffés
Dialyse Tx Total
n = 50 n = 60 n = 110
Score < 0.2 21 14 35
NPV (F≤1) 0.71 0.86 0.77
Score > 0.6 4 13 17
PPV (F2-4) 0.75 0.69 0.71
% discordance 28 22 25
Diagnostic 72 78 75
accuracy
Longueur moyenne de la biopsie : 19 ± 7 mm; espaces porte n : 14 ± 7; 50
patients (45%) ≥ F2
Varaut et al. Transplantation 05

25. Conséquences des hépatites B et C
chez le greffé rénal
• Menaces sur le pronostic vital
– Cirrhose (+++)
– Hépatite fibrosante cholestatique liée au VHB ou
au VHC
– Réactivation virale B
– CHC sur foie non cirrhotique
– Augmentation de la mortalité cardio-vasculaire ?

26. Conséquences des hépatites B et C
chez le greffé rénal
• Menaces sur le pronostic rénal
– Glomérulopathie liée au VHC (Rostaing, Transplantation 1995 ;
Pascual, Transplantation 1997) : récurrente et de novo +++, ou au
VHB
– Dysfonction d’origine cardiovasculaire ou liée au
diabète (Bruchfeld, Transplantation 2004)
– Hépatotoxicité de l’azathioprine (Pol, Transplantation 1996)

27. Traitement

28. Traitement VHB Traitement VHC
• L’indication du
traitement dépend de • Dépend du stade de
l’état hépatique et du fibrose et du génotype
statut greffé/non greffé
• Après la greffe,
• Tous les traitements utilisation d’IFN contre-
disponibles et actuels indiquée
sont utilisables en pré-
et post-greffe • Double greffe si
cirrhose
• Discuter de la double
greffe si cirrhose

29. Traitement de l’hépatite B chez le
greffé rénal et/ou le dialysé
• Traitements déjà obsolètes
–Lamivudine Représentent 90% des
–Adéfovir articles publiés à ce
jour
• Traitements actuels
–Entécavir
Peu de données
–Ténofovir

30. Indications et Posologies du traitement
anti-VHB
• Insuffisants rénaux/dialysés • Greffés rénaux
• EVALUATION DE L’ATTEINTE
HEPATIQUE – Réactivations sévères post
– Traitement indiqué si A2,A3 et/ou F2-F4 greffe
ou MEH – Traitement PREEMPTIF
– Ne pas traiter un malade en attente de Ou Traitement PREVENTIF ?
greffe dès l’inscription si pas d’indication – Posologies classiques
hépatique car l’attente peut être longue
– Envisager la double greffe si F4
– Posologies adaptées à la clairance de la
créatinine
– Entécavir/Ténofovir

31. Traitement de l’hépatite B chez le
greffé rénal : Lamivudine
• Ancien traitement de première intention
– 100% d’efficacité virologique initiale (Fontaine, Transplantation
2000)
– Contrôle d’une réactivation fulminante B (Lee, Am J Kidney
Dis 2001)
– Contrôle d’une hépatite fibrosante cholestatique
(Chang, Gastroenterology 1998)
– Contrôle d’une PAN 16 ans après TR (Bedani, J Nephrol 2001)

32. Bénéfices du traitement anti-viral
chez les greffés rénaux
Analyse rétrospective: 42 pts
Analyse rétrospective: 42 pts
15 ans après greffe
15 ans après greffe
Lam (88%)/ADV (57%)/ETV (36%)/ TDF (24%)
Lam (88%)/ADV (57%)/ETV (36%)/ TDF (24%)
Evaluation régulière //PBH ou marqueurs non-
Evaluation régulière PBH ou marqueurs non-
invasifs
invasifs
Objectifs: Survie et survie du greffon en
Objectifs: Survie et survie du greffon en
comparaison avec une cohorte historique
comparaison avec une cohorte historique
Cosconea, J Hepatol 2012

33. Bénéfices du traitement anti-viral
chez les greffés rénaux

34. Bénéfices du traitement anti-viral
chez les greffés rénaux

35. Bénéfices du traitement anti-viral
chez les greffés rénaux
• Viro-suppression=93%
• Bonne tolérance
• Aucun décès en rapport avec l’HTP
• 8 décès (CHC)

36. Proposition des auteurs
• Traitement chez tous les greffés AgHBs+
(aggravation fibrose en l’absence de
traitement)
• Attention au CHC: Echo et αFP

37. Stratégie thérapeutique de l’hépatite B
pré et post transplantation rénale
• Traitement classique avant la greffe
• Evaluation de l’atteinte hépatique
• Traitement systématique après la greffe
• Nouveaux analogues nucléosidiques en pré- et
post-transplantation
– En pratique: Entécavir/Ténofovir, à adapter sur la
fonction rénale
Discuter au cas par cas de la double greffe chez les
F4

38. Plan
• Histoire naturelle des hépatites B et C chez les
patients ayant une IR terminale et les greffés
rénaux
• Traitement du VHB en pré-greffe chez
l’hémodialysé et en post-greffe
• Traitement du VHC en pré et en post-greffe

39. Hépatite virale chez un candidat à une transplantation
rénale:
ce qu’il FAUT faire
1. Tout candidat à la transplantation rénale VHC
doit avoir une estimation de la fibrose: biopsie
hépatique transjugulaire +++, méthodes non
invasives
2. Envisager transplantation foie+rein si F4
3. La discussion de traitement dépend du stade de
fibrose et du génotype (possibilité future de
traitement sans INF)

40. PegIFN-α2a (PEGASYS®)
6.0
Group 1: Clcr ≥100 (n=5)
PEGASYS® Conc. [ng/mL]
5.0 Group 2: 100 <Clcr >80 (n=4)
Group 3: 80 ≤Clcr >60 (n=5)
4.0
Group 4: 60 ≤Clcr >40 (n=6)
3.0 Group 5: 40 ≤Clcr >20 (n=3)
2.0
1.0
0.0
0 48 96 144 192 240 288 336 384 432 480 528
Time [h] Martin et al. AASLD 2000

41. PegIFN-α2a (PEGASYS®)
Pas de relation entre cinétique PegIFN-α2a
et ClCréat
Utilisation de doses standard de PegIFN
possible
Martin P, et al. Hepatology 2000, Lamb MW, et al. Hepatology 2001A

42. Expérience Lille/Pitié-Salpêtrière/Nice
32 patients dialysés HCV
Drugs* Median doses**
Median α2a-PegIFN dose 180 µg/week (135-180)
Median Ribavirin dose 172 mg/day (135-180)
Deltenre, APT 2011

43. Expérience Lille/Pitié-Salpêtrière/Nice
%
* ** ***
* qualitative PCR negative at week 4, ** 2 logs drop in HCVRNA at week 12, *** available in 17 patients

44. 2 périodes de traitement
1. 14 premiers patients
 Majoration dose EPO > si chute HB
 Objectif HB : 10 gr/dL
2. 16 derniers patients
 Augmentation des doses d’EPO dès le début
du traitement
 Objectif HB: 11 gr/dl

45. Effets indésirables
14 premiers 16 derniers
p
patients patients
Transfusion (%) 50 20 0.08
Hb (g/dL) 9.6 10.6 0.02
Hb<10g/dL 58 5 0.007

47. 1. Coopération hépatologue/néphrologue
+++
2. Ne pas diminuer les doses
3. Monitorage Hb/EPO

48. Traitement de l’hépatite C par l’interféron
après transplantation rénale
Auteur N Schéma % réponse Rejet Retour en
virologique dialyse
Hanafusa 10 9MU/j 2 sem puis 20 5% NC
3MUx3/sem 22 sem
Ichikawa 1 9MU/j 2 sem puis 0 100% NC
9MUx3/sem 22 sem
Izopet 15 3 MUx3/sem 6 mois 0 33% 13%
Monteon 2 5 MUx3/sem 4 mois 0 0% 0%
Rostaing 16 3 MUx3/sem 6 mois 0 29% 19%
Tokumoto 6 5-10MU/j 2 sem puis 50 33% 50%
3-5 MUx3/sem 22 sem
Thervet 13 3-5MUx3/sem 0 15% NC
48% Rejet (65% retour en dialyse)
6% SVR

49. Traitement à l’ère des trithérapies
• Aucune donnée chez des dialysés
• Utilisation bocéprévir (pas d’élimination
rénale) sans adaptation posologique plutôt
que le télaprévir
• Majorer les doses d’EPO
• Expérience Pitié: 3 patients, tolérance
correcte; 2 patients SVR 10 semaines, 1
toujours en cours, répondeur

50. Ribavirine en monothérapie après
transplantation rénale
• Efficacité biochimique mais pas virologique
• Bénéfice histologique possible en cas
d’atteinte sévère ?
Avis d’expert: AUCUNE indication
Garnier, Transpl Proc 197
Kamar, Am J Kidney 2003
Fontaine, Transplantation 2004

51. Combinaison d’anti-viraux sans INF chez les G1
SVR>95%
Poordad F et al. N Engl J Med 2013;368:45-53.

52. Sofosbuvir + riba chez les G1,2,3,
avec ou sans INT
SVR=100%
Gane, NEJM 2012

53. Conclusions VHB
• HBV: maladie facile à traiter chez le greffé
rénal et les patients en dialyse
• AVANT LA GREFFE: Faire le bilan de l’atteinte
hépatique et traiter si indication hépatique
• TRAITER APRES la greffe en systématique
• Discuter au cas par cas de la double greffe
chez des patients F4

54. Conclusions VHC
• HCV: maladie GRAVE chez le greffé rénal
• Faire le bilan et montrer tous les malades à un
hépatologue
• Double greffe pour les F3-F4
• Discuter au cas par cas de la double greffe
pour les F4 guéris
• Ne pas traiter systématiquement avant la
greffe les G1,2,3++++, si la fibrose est peu
avancée (≤F2) des stratégies sans INF seront
disponibles bientôt
• Traitement systématique des G 4,5,6