1. Hépatite Delta
Epidémiologie, Histoire Naturelle
Vlad Ratziu
Hôpital Pitié Salpêtrière, Paris

2. Epidemiology of HDV
Infection

3. Introduction
u Smallest hepatitis virus using HBs Ag as an
envelope (defective virus)
u Only occurs in association with HBV
infection
u Discovered in 1977, contagious
u Modifies natural history of HBV infection
by aggravating pre-existent hepatitis or
creating hepatitis delta in healthy HBV
carriers

4. Epidemiological Patterns of
HDV Infection
u Endemic:
– Southern Italy, Greece, Middle East, Mauritania,
Romania
u Sporadic:
– Western countries
– Taiwan
u Epidemic:
– Outbreaks in high risk communities (IV drug users)
– Venezuelan Basin of the Amazon (Santa Marta)

5. Geographical Heterogeneity of
Anti-HDV Prevalence
% of HBsAg carriers
u Southern Italy : 23
u Greece : 27
u Taiwan : 15
u Spain : 10
u USA : 5
u Alaska, Far East : 1-3
u South Africa : 0

6. HDV Routes of Infection
Frequency
u IV drug abuse +++
u Household contact +++
u Heterosexual contact +++
u Homosexual contact +
u Needles +
u Vertical exceptional
u Nosocomial exceptional
u Multiple transfusions exceptional

7. Risk Groups for Delta Infection
u Drug addicts +++
u Heterosexual contacts of Delta infected
patients +++
u Household contacts of Delta infected +++
u Homosexual men
u Multiple transfusion recipients, hemophiliacs
u Other (health care workers, patients undergoing
hemodialysis, institutionalized patients)

8. Geographical Variability of
HDV Risk Groups
u Italy, Greece : Household contact
u USA, Western Europe : IV Drug users
u Taiwan : Heterosexual contacts

9. Intrafamilial / Inapparent Parenteral
Transmission Cofactors
OR (C.I. 95%)
u Household contact 12.9 (4-34)
with HDV carrier
u Household > 6 1.9 (1.1-3.6)
u Age 30-39 2.5 (1.4-4.5)
u South vs. North 1.6 (1.1-2.5)
u IV Drug abuse 8.4 (4.4-16)
(Sagnelli, J Hepatol 1992)

10. Age Specific Prevalence of HDV in 1556
Italian HBsAg Carriers (Sagnelli, J Hepatol 1992)
35 73
% %
with 30 under
HDV 40 yrs 56
25
20 (p<0.01)
15
10
5
0
0-19 20-29 30-39 40-49 >50 yrs.

11. Sexual Transmission of HDV
u Heterosexual +++
u Homosexual +/-

12. Epidemiology of HDV
Infection
Current Trends in the 90’s :
a decline in HDV prevalence
3.1/100000 to 1.2/100000

13. Decline in anti-HDV rate in
HBsAg carriers, Italy
%
25
23
14
8
1983 1987 1992 1997

14. Declining Prevalence of HDV in Turkey
1980 2005
45
40
35
30
25
20
15
10
5
43 31 24 11
0
HBV with CLD HBV with cirrhosis
Degertekin, Turk J Gastroenterol 2006

15. Decline of Acute HDV Infection in
Taiwan 1983-1996 (Huo, J Gastro Hepatol 1997)
Anti-HDV in HBsAg in
HBsAg carriers prostitutes
% 25
p<0.001 p<0.02
20
15
10
5
0
83 86 89 92 95 88 91 96 year

16. Age-specific Prevalence of anti-HDV
in HBsAg Carriers (Gaetta, Hepatology 2000)
30
% with
0-29 yrs
HDV 25
20
30-49 yrs
> 50 yrs
15
10
5
0
1987 1992 1997
Overall
prevalence % 23 14 8

17. Reasons for Decline in HDV
Endemicity
u Global reduction of HBV infection :
– control of AIDS
– HBV vaccines
u Reduction of inapparent/intrafamilial spread :
– improvement in economy, hygiene, living
conditions, reduced size families

18. The decline in HDV does not
continue
u London (UK) : 8.5%, stable 2000-2006
u Hannover (Germany) : 6.8% in 1997; 8-
14% 2007- present
u Italy : 8% in 2006

19. The decline in HDV does not
continue …
2 pools in Western Countries
Residual ageing domestic Young migrants from HDV
pool surviving the 70s-80s endemic areas with recent
Less florid forms of chronic active hepatitis
epidemics HDV infection
More indolent cirrhosis residual to burned-out inflammation
More frequent minimal cases

20. Epidemiology of HDV
Summary and Conclusions
u Varies unpredictably in incidence and
pattern irrespective of HBV prevalence
u Decreasing prevalence in recent years: HBV
vaccine and/or economy
u Prospects of changing prevalence due to
mass migration (developing countries+++)
u New foci: Russia (Caucasian republics),
Albania, Northern India, Japon (Okinawa),
South America

21. 8 HDV genotypes
u Gen 1 : worldwide distribution, most
prevalent, severe disease, lower emission
u Gen 2, 4 : Far East Asia, milder forms
(exceptions)
u Gen 3 : South America, asso HBV gen F,
fulminant/severe hepatitis
u Gen 5 to 8 : Africa

22. Clinical Impact of HDV
Infection
Acute HDV Infection

23. Hepatitis Delta : Clinical Aspects
u Acute Hepatitis Delta
– Co-infection : acute HDV + acute HBV
– Super-infection : acute HDV on chronic HBV
u Chronic Hepatitis Delta
– chronic HDV on chronic HBV

24. Acute HBV-HDV Coinfection
ALT
anti-HBs
anti-HDV
HDVRNA
HBsAg
IgM anti-HDV
2 3 4 6 months

25. Acute and Chronic HBV-HDV
Superinfection
ALT
anti-HDV
IgM anti-HDV
HDVRNA
HBsAg

26. Outcome of Acute HDV
COINFECTION SUPERINFECTION
Chronicity Chronicity
2-7% 90-95%
Fulminant Recovery Recovery Fulminant
2-20% 90-95% 5-10% 10-20%
CIRRHOSIS
70-80%
HEPATOCELLULAR
CARCINOMA
40%??

27. Acute HDV Infection
CO-INFECTION SUPERINFECTION
u HBV infection acute chronic
u Mortality rate 1-2 % 1-5 %
u Chronicity rate 2-7 % 70-90 %
u HBsAg transient persists
u anti-HBc IgM positive negative
u anti-HDV IgG delayed persists high
u anti-HDV IgM transient persists
u Biphasic ALT yes no

28. Outcome of Acute HDV Infection
(Caredda J Inf Dis 1985)
% OF SEVERE HEPATITIS
20
% OF CHRONICITY
%
15
u Coinfection (n=86) 0
%
10 u Super- 95
infection (n=21)
5
u Acute HBV (n=50) 2
0

29. Influence of HDV on Severity of Acute
Hepatitis B (Smedile Lancet 1982)
Govindarajan Gastroenterology 1984)
% anti-HDV
40 FULMINANT
35
30 p<0.01 p<0.01 N
25 Europe 111
20
15
Los Angeles 71
10
5 BENIGN
0
EUROPE LOS ANGELES Europe 532
Los Angeles 118

30. Clinical Impact of HDV
Infection
Chronic HDV Infection

31. Histological Findings in Chronic
Hepatitis Delta, 1976-1981
(Rizzetto Ann Intern Med 1983)
Northern Italy ; N=137 of 568 HBsAg carriers (24%)
u Normal or minimal changes : 0%
u Chronic Hepatitis : 100 %
– persistent hepatitis 8%
– active hepatitis 70 %
– cirrhosis 22 %

32. Outcome in Chronic Hepatitis Delta
(Rizzetto Ann Intern Med 1983)
NO CIRRHOSIS INITIALLY CIRRHOSIS INITIALLY
Follow-up: 4.1 y (n=75) Follow-up : 3.7 y (n=26)
Improved
Developed Died
12%
cirrhosis 31%
45% 46%
43%
Stable
23%
Stable
Complicated

33. Impact of HDV on HBV
Cirrhosis (Fattovich, Gut 2000)
N= 200; multicentric, European (Eurohep)
u Uncomplicated, Child A, untreated cirrhosis
u White Europeans
u Median follow-up 6.6 years
u Prevalence of HDV : 20 %

34. Impact of HDV on HBV Cirrhosis
u Faster progression to cirrhosis (younger age :
34 vs 48 years)
u Increased risk of hepatocellular carcinoma
RR 3 (CI : 1-10), of decompensation and of
mortality (RR=2, n.s.)
HDV-/HDV-/
HDV+ HBeAg+ HBeAg-
5-year risk
of HCC 13 2 4
occurrence (%)
(Fattovich, Gut 2000)

35. Clinical Impact of HDV
Infection
“Asymptomatic” HDV Infection

36. HDV Infection in Asymptomatic
HBsAg Carriers (Arico, Lancet 1985)
u n = 2487
u Anti-HDV prevalence : u No history of hepatitis
– 5 % (112 / 2487) u Carrier state
u Abnormal liver function discovered during :
tests : – blood donation
– 10 % (258 / 2487) – delivery
– employment
– vaccination

37. HDV Infection in Asymptomatic
HBsAg Carriers (Arico Lancet 1985)
Anti-HDV positive Anti-HDV negative
70
60
50
40
%
30
20
10
0
Abnormal LFT Active hepatitis
p<0.001
Cirrhosis

38. Clinical Impact of HDV
Infection
Current Trends in the 90’s

39. Trends in Histological/Clinical Severity
of Chronic HDV (Rosina, Gastroenterology 1999)
mild severe histological clinical
hepatitis hepatitis cirrhosis cirrhosis
28 6 8
44
17
65 31
1977-1986 1987-1996

40. Réplication respective des virus
B et Delta
B-/D- 39 sujets coinfectés VHB-VHD
B+/D+
B+/D-
PCR VHD pos ds 73% des cas
HBVDNA médian 3.4 log
(<2.5-8.6)
B-/D+
Schaper J Hepatol 2010

41. Dynamic profiles of HDVRNA and
HBVDNA
u Delta prédominant : 55% des cas
u HBV prédominant : 30%
u HBV et Delta activité similaire : 15%
PROFILS EVOLUTIFS
 Activité persistante (des 2 ou 1 des 2)
 Activité fluctuante (des 2 ou 1 des 2)
 Les taux peuvent être très fluctuants
Schaper J Hepatol 2010

42. Virologic Correlates of Liver Disease
Progression in HDV Superinfection
HDVRNA
HBVDNA
ALT
LOBULAR CAH CPH CIRRHOSIS
HEPATITIS REMISSION HCC
(Wu Gastroenterology 1995)

43. Clinical course of HDV infection
299 cases, 1978-2006, mean follow-up 17 years
cirrhosis Clinical HCC
decompensation
rate 4%/yr rate 2.7%/yr rate 2.8%/yr
Clinical decompensation and not HCC was the first complication of
cirrhosis to occur
HDV replication was an independent predictor of mortality and
cirrhosis occurrence and decompensation. Romeo, Gastroenterology 2009

44. Contemporary Cases of HDV
Infection (Rosina Gastroenterology 1999)
 Minority (10%) : mild form
– normal LFT ; stable
– infection at a younger age
 Majority (90%) : progressive, compensated form
– cirrhosis rapidly and frequently : mean 9 yrs
– trend toward reduction of ALT and HDV
replication during follow-up ; stable clinical
condition for decades
– liver failure correlates with HBV not HDV
replication

45. Impact Pathogène des Génotypes du
VHD
 194 pts consécutifs avec hépatite BDelta
 HF, Hep aigue, Hep Chr, Cirrhose, CHC
 Genotype I du VHD plus mauvais Ptic que GII:
– + d’HF; + de CHC; + de morbimortalité hépatique
– - de rémission
 La réplication active des 2 virus augmentait le
risque d’événements hépatiques
Su, Gastroenterology 2006

46. Chronic HDV - Current
Trends in the 90’s
SUMMARY AND CONCLUSIONS :
• Decreased prevalence of fresh, florid forms of
HDV
• Increased prevalence of inactive cirrhosis

47. TRAITEMENT DE
L’HEPATITE CHRONIQUE
DELTA

48. Traitement par l’IFN de l’HDV
L’Effet Antiviral est Dose Dépendant
% 90
PCR
neg 80
Rosina 1991 71 Farci, 1994
70
60 45
50
40 36
27
30
20
10 0
0
3M Non 9M 3M Non
traites traites

49. Traitement par l’IFN de l’HDV
Important Taux de Rechute a l’Arrêt
% 90
ALT 80 Fin Trt (12m)
=N 71
70 Fin Suivi (32m)
60
50 43
40 36
25
30
20
10 3 0
0
Rosina 1991 Farci 1994 Farci 1994
3M; N=31 9 M; N=14 3 M; N=14

50. Traitement par l’IFN de l’HDV
 Réponse retardée (plusieurs mois voire un an de
traitement): traitement d’au moins un an
 Relation dose-réponse: doses fortes d’IFN
nécessaires (9MUI x 3/sem)
 Taux élevé de rechute à l’arrêt: traitement prolongé?
 Facteurs prédictifs de réponse non identifiés
 Amélioration histologique même en l’absence de
réponse virologique (57% groupe traité, 36% groupe
non traité, Rosina, Hepatology 1991)
 Cas décrits de disparition de l’AgHBs

51. Traitement par l’IFN de l’HDV
 Etude randomisée italienne
– 14 pts 9 MUI x 3/sem , 48 sem
– 14 pts 3 MUI x 3/sem, 48 sem
– 14 pts non traités
 Ag HBe : 88%
 Cirrhose : 62%, HCA modérée à sévère : 17%
 Suivi moyen post traitement 32 mois
Farci, N Engl J Med 1994

52. TRAITEMENT PAR INTERFERON
RESULTATS EN FONCTION DE LA DOSE
Fin du traitement 6 mois après
ARN Delta négatif ARN Delta négatif
Non
traités 0% 8%
3 MU 36% 14%
9 MU 71% 43%
Farci, N Engl J Med 1994

53. Amélioration Histologique sous
Traitement
Score 3,5
3
inflam 9 MU
2,5
mation 2 PLB
1,5
1
0,5 9 MUI
0
-0,5 3 MUI Pas de Trt
-1
-1,5
-2
• Amélioration nécrose periportale, inflammation et
nécrose lobulaire
• Différences significatives entre forte dose et non traités
Farci, N Engl J Med 1994

54. Effets à Long Terme de l’IFN
Suivi moyen 12 ans
• Meilleure survie
• Meilleure survie sans TH
• Moins de complications
hépatiques graves
Farci, Gastroenterology 2004

55. Effets à Long Terme de l’IFN à Forte Dose
chez les Répondeurs Biochimiques
 Amélioration de la fonction hépatique
 Baisse significative de la charge virale
moyenne
 Perte tardive de l’IgM HDV (7 ds. 9MUI vs 2
ds 3MUI et 0 non Trt)
 HDVRNA indétectable ds 3 cas (vs. 1 et 0)
avec disparition AgHBs dans 2 cas (vs. 1 et 0)
Farci, Gastroenterology 2004

56. Effets à Long Terme de l’IFN à Forte Dose
chez les Répondeurs Biochimiques
 Amélioration de la fonction hépatique et de
l’histologie (fibrose)
 Baisse significative de la charge virale
moyenne
 Perte tardive de l’IgM HDV (7 ds. 9 MUI vs 2
ds 3 MUI et 0 non Trt)
 HDVRNA indétectable ds 3 cas (vs. 1 et 0)
avec disparition AgHBs dans 2 cas (vs. 1 et 0)
Farci, Gastroenterology 1994

57. Traitement Prolongé anti-HDV :
la Guerre d’Usure
 Homme 42 ans; hépatite aigue Dec 1981
 Avril 1983: ALT 1000; AgHBs et anti-HDV
 1 an de suivi ; ALT 200-800; 1984: cirrhose active
 1 an de trt 5MUI/j; réponse ALT, amélioration
inflammation
 Retraitement IFN 5 MUI/j pdt 12 ans…!
 PBH à 3.5 ans: fibrose en pont
 A 6-7 ans: ALT N prolongé; à 10 ans HDVRNA neg
prolongé; PBH F0; PCRB neg; seroconversion s
 Effet secondaire: cheveux fins +++
Lau, Gastroenterology 1999

58. Efficacité Virologique de l’Interféron
dans l’Hépatite Chronique B
Farci , Hepatology 2006

59. Cinétique Virale du VHD sous
PegIFN
Répondeurs Rechuteurs Non-Répondeurs
 Laquantification de l’ARNVHD est un marqueur
de réponse virologique; elle identifie les
répondeurs « rapides » et les « lents ».
Castelnau , Hepatology 2006

60. A Multicenter Randomised Study Comparing the Efficacy of
Pegylated interferon-alfa-2a plus Adefovir dipivoxil
vs.
Pegylated interferon-alfa-2a plus Placebo
vs.
Adefovir dipivoxil
for the Treatment of Chronic Delta Hepatitis
“The HIDIT-1 Study”
Heiner Wedemeyer*, Cihan Yurdaydın*,
G. Dalekos, A. Erhardt, Y Çakaloğlu, H. Değertekin, S. Gürel,
S. Zeuzem, K. Zachou, H. Bozkaya, T. Bock, H.P. Dienes,
Michael P. Manns
for the Hep-Net/International Delta Hepatitis Study Group
*C. Yurdaydın and H. Wedemeyer contributed equally
funded by
H. Wedemeyer –Delta Hepatitis 2009

61. The Hep-Net/International Delta Hepatitis
Intervention Trial (HIDIT-1)
PEG-IFNa-2a (180 µg oiw)
N=32* Adefovir dipivoxil 10 mg daily
N=91 N=29
PEG-IFNa-2a (180 µg oiw)
Placebo
N=30 Adefovir dipivoxil 10mg daily
Screening TW0 TW24 TW48 F24
* 1 patient withdrew informed consent after randomization
Wedemeyer, N Engl J Med 2011
H. Wedemeyer –Delta Hepatitis 2009

62. Significant decline of HDV-RNA with PEG-IFN
HDV-RNA (copies/ml)
6
5
4 **
** *
3
ADV
PEG-IFN / P
PEG-IFN / ADV
2
TW0 TW24 TW48 F24
*p<0.02 vs TW0; ** p<0.001 vs. TW0 Wedemeyer, N Engl J Med 2011
H. Wedemeyer –Delta Hepatitis 2009

63. PEG-IFN leads to sustained suppression
of HDV-RNA in about 25% of patients
Median HDV-RNA levels (copies/ml)
Patients (%) with
6
negative HDV-RNA (ITT)
0 10 20 30 40 50 60
5
TW
48
4
F
24
3
ADV
PEG-IFN / P PEG-IFN / ADV
PEG-IFN / ADV PEG-IFN / P
2 ADV
TW0 TW24 TW48 F24
Wedemeyer, N Engl J Med 2011
H. Wedemeyer –Delta Hepatitis 2009

64. PEG-IFN & ADV combination resulted in a more
pronounced decrease of HBsAg levels
HBs-Ag (IU/ml) ADV
PEG-IFN / P
5
PEG-IFN / ADV
4,5
4
3,5
3
2,5
W0 W24 W48 F24
Clearance of HBs-Ag in 2 patients treated with PEG-IFN & ADV
H. Wedemeyer –Delta Hepatitis 2009

65. Traitement Hépatite Delta
 IFN conventionnel: effet dose-durée
 Bon nombre de réponses virologiques dans la deuxième
année de trt (Gunsar Antiviral Ther 2005)
 Rechutes à l’arrêt
 Réponse retardée même après fin du trt
 Améliore pronostic à long terme et la survie
 Seroconversion AgHBs rare mais suivi trop court
 Pas d’efficacité de la ribavirine; efficacité absente ou
marginale de la lamivudine seule (Niro, Alim Pharmacol
Ther 2005)
 Intérêt de la clévudine?

66. Traitement Hépatite Delta
 PEGIFN efficacité chez 20-40% selon gravité
maladie du foie
 Fibrose peu sévère et malades naïfs : plus d’effet
 Si bien toléré continuer (PEG)IFN jusqu’à
disparition HDVRNA et AgHBs
 Pour améliorer l’observance ajuster les doses
individuellement après M12
 L’IFN (PEG) devrait être essayé chez la plupart
des pts avec maladie compensée (Farci, Hepatol
2006)