1. Hépatite Virale A
Hépatite virale E
Jean-Marie Pé ron
Service d’Hé pato-Gastro-Enté rologie
Hô pital Purpan
et INSERM U858
TOULOUSE

2. • Hépatite virale A
– Petites épidémies
– Voyages à l’étranger ou consommation alimentaire
spécifique
– Population à risque
– Vaccination autour du cas index

3. • Hépatite virale A
– Petites épidémies
– Voyages à l’étranger ou consommation alimentaire
spécifique
– Population à risque
– Vaccination autour du cas index
• Hépatite virale E
– Cas isolés
– Formes autochtones
– Zoonose
– Forme chroniques
– Manifestations neurologiques
– Traitement spécifique

4. Hé patite A
McCallum 1947
Hé patite B
Blumberg 1965 Identification VHB
Feinstone 1973 Identification VHA
Rizzetto 1977 Identification VHD
Balayan 1983 Identification VHE
Houghton 1989 Identification VHC
Reyes 1990 Clonage VHE

5. Hépatite Virale A
Epidémiologie
Histoire Naturelle
Jean-Marie Pé ron
Service d’Hé pato-Gastro-Enté rologie
Hô pital Purpan
et INSERM U858
TOULOUSE

6. Mode de transmission
• Les êtres humains sont les seules hôtes naturels
• Virus stable dans l’environnement pendant des mois
– Chauffer nourriture > 85 °C pendant 4 min
– Désinfecter les surfaces avec l’eau de javel diluée
• Voie féco-orale

7. Mode de transmission
• Endémiques dans les pays en voie de développement
• Contacts interpersonnels, consommation d’eau,
d’aliments (coquillages) contaminés préalablement par
des matières fécales
• Hygiène précaire
• Dans près de la moitié des cas aucune source d’infection
n’est individualisée

8. Mode de transmission
• Contact avec un patient juste avant les signes cliniques
– Excrétion du virus dans les selles maximale pendant 1
à 2 semaines avant le début des symptômes
– Minimale une semaine après le début de l’ictère
• Virémie pendant la phase prodromale
– L’infection peut être transmise par le sang :
transfusion, usage de drogue

9. QuickTime™ et un
décompresseur TIFF (non compressé)
sont requis pour visionner cette image.
Pays à haute endémicité
Conditions d’hygiène défavorables
Toute la population exposée dans l’enfance
Infections asymptomatiques, séroprévalence 100%
Epidémies rares

10. QuickTime™ et un
décompresseur TIFF (non compressé)
sont requis pour visionner cette image.
Pays à endémicité moyenne
Conditions d’hygiène en voie d’amélioration
Incidence déclarée plus haute
Petite épidémies possibles

11. QuickTime™ et un
décompresseur TIFF (non compressé)
sont requis pour visionner cette image.
Pays à faible endémicité
Taux d’infection bas
Epidémies à source communes (aliments)
Adultes, groupes à risque
Séroprévalence < 20% chez les > 50 ans

12. En France
• Prévalence des IgG dirigés contre le VHA
– Situation radicalement transformée dans les pays
occidentaux depuis 30 ans
– La France était un pays endémique au XXème siècle
– 1977 : 50% des recrues de 20 à 25 ans
– 1997 : 20 %

13. En France
• Groupes à risque
– Risque accru d’exposition
– Risques accru de conséquences
défavorables

14. Mode de transmission : groupes à risque
Risque accru d’exposition
1) Voyageurs se rendant en zone endémique
• Incidence 3 cas/1000
• Impossible de se prémunir complètement contre le
risque (boissons, aliments, serviettes, vaisselle,
sanitaires etc..)
• Risque majeur pour les enfants de personnes
originaires de zones d’endémie
• Petites épidémies possibles au retour

15. Mode de transmission : groupes à risque
Risque accru d’exposition
2) Homosexuels masculins
• Epidémies rapportées
• Comportements à risque :
– Fréquentation de lieux de rencontres sexuels
– Partenaires multiples, partenaires anonymes
– Pratiques oro-anales et digito-anales

16. Mode de transmission : groupes à risque
Risque accru d’exposition
3) Usagers de drogue
• Séroprévalence 50%
• Hygiène précaire, échange de seringues
• Contamination des ustensiles utilisés pour préparer
la drogue
• Contamination de la drogue
• Promiscuité sexuelle
• Epidémies rapportées

17. Mode de transmission : groupes à risque
Risque accru d’exposition
4) Expositions professionnelles
• Travailleurs des stations d’épuration et de
canalisation
• Professionnels de santé
– Facteurs de risque:
» Lavage de mains insuffisant
» Consommation d’aliments ou boissons dans les unités
d’hospitalisation
– Respect des précautions standards est efficace contre la
transmission de l’hépatite A au personnel de santé
– Ne devraient pas être considérés comme un groupe à
risque

18. Mode de transmission : groupes à risque
Risque accru d’exposition
4) Expositions professionnelles
• Personnels de crèches
– Contact interpersonnel
– Jouets, surfaces contaminées
– Suroccupation, surcharge de travail, enfants n’ayant pas
acquis la propreté
• Personnel de la branche alimentaire
• Militaires
– Risque surtout lié au voyages en zone d’endémie
– Surpeuplement, conditions d’hygiène insuffisante

19. Mode de transmission : groupes à risque
Risque accru d’exposition
5) Autres
• Personnes vivant en institutions pour handicapés
– Difficulté d’y respecter les précautions
élémentaires d’hygiène
• Hémophiles/transfusés chroniques
– Risque théorique
• Prisonniers

20. Mode de transmission : groupes à risque
Risque accru d’exposition
5) Autres
• Empreintes digitales dans les aéroports
Jacobs J J Travel Med 2008
• Lavage de main après avoir été aux toilettes :
– 37% à 61%
– 8% avec du savon
– 2% > 10 sec Drankiewicz D Am J Infect Control 2003
Guinan ME Am J Infect Conytrol 1997

21. Mode de transmission : risques accru de
conséquences défavorables
1) Maladies hépatiques chroniques
– Risque plus élevé de développer une maladie
sévère
– D’autant plus que âge élevé et cirrhose
2) Immunodéficience
– Formes plus prolongées : pas de formes
chroniques
– Traitement du VIH plus compliqué du fait de
l’hépatite A, perturbations de la fonction hépatique,
vomissements

22. En France
• Hépatite aiguë A
– 1/4 des hépatites virales aiguës (US, Europe)
– Déclaration obligatoire depuis 2005
– 1000 cas par ans
– 1/3 des cas en septembre -octobre
– Souvent des cas groupés
– 1/2 < 16 ans
QuickTime™ et un
décompresseur TIFF (LZW)
sont requis pour visionner cette image.

23. Caractéristiques cliniques
• Le virus n’est pas cytopathogène
• Sévérité variable
– Symptomatique dans 30% des cas < 6 ans et souvent sans
ictère
• Jamais d’hépatite ou de portage chronique
• Incubation de 2 à 6 semaines
• Phase prodromique :
– Asthénie, malaise, céphalées, fébricule
– Myalgies, arthralgies
– Nausée, vomissements, anorexie, amaigrissement

24. Caractéristiques cliniques
• Douleurs de l’hypochondre droit, ictère
• Hépatomégalie sensible
• Guérison clinique et biologique en 3 semaines
• Rarement anomalies biologiques > 1 an
• L’asthénie peut persister après la disparition des
signes cliniques et biologiques
• Incapacité de travail en moyenne de 27 jours

25. Caractéristiques biologiques
• Cytolyse jusqu’à 2000 unités, prédominant sur les
ALAT
• Elévation des transaminases avant l’élévation de la
bilirubine
• La bilirubine peut augmenter alors que les
transaminases diminuent
• PA normales ou discrètement élevée
• Neutropénie transitoire, lymphocytose

26. Diagnostic
• L’excrétion virale peut avoir disparue quand
le patient présente l’ictère
• Les IgM apparaissent précocement,
persistent 3 mois
– Sensibilité 100%
• Les IgG persistent indéfiniment, immunité
définitive

27. Complications
• Hépatite fulminante : 1 cas sur 1000 des formes
symptomatiques (1% pour l’hépatite B)
– Prévalence VHA parmi les cas d’hépatite
fulminante : 4% (survie 50%)
– Prévalence VHB parmi les cas d’hépatite
fulminante : 35% (survie 22%)
J Bernuau
• Mortalité 0,3%
– 1,8% chez les patients > 50 ans

28. Complications
• Forme cholestatique
– Ictère et prurit prolongé
– Persistance des symptômes plusieurs mois à
années
– Guérison complète
• Forme à rechute
– 5 à 10 % des cas
– Augmentation asymptomatique des transaminases
quelques semaines à quelques mois après la
normalisation de la biologie
– Guérison complète

29. Formes extra-hépatiques
• Syndrome de Guillain-Barré
• Pancréatite aiguë
• Cholécysite
• Anémie
• Insuffisance rénale
• Encéphalite

30. Traitement
• Paracétamol CI
• Abstention de boissons alcoolisées
• Transplantation pour les formes fulminantes
• N-acéthyl-cystéine pour les formes graves, surtout si
prise de paracétamol

31. Prévention
• Lavage des mains
• Mesures d’hygiène simples
• Isolement en chambre seule, port de gants pour le
personnel non vacciné
• Vaccination autour du cas index

32. Vaccination
• Depuis 1992
• Vaccin entier inactivé. Havrix* (GSK)
• 2 injections IM séparées de 6 à 12 mois
– Séroconversion protectrice dans 90% des cas dès la
première dose
– 95% après la deuxième dose
– Durée de protection > 25 ans
• Vaccin non remboursé

33. Indication de la Vaccination
• Adultes et enfants > 1 an se rendant en zone
d’endémie
• Personnels des crèches, établissements d’enfants
handicapés
• Personnels de traitement des eaux usées
• Personnels de cuisines des restaurations collectives
• Homosexuels masculins
• Patients porteurs d’une maladie chronique du foie
Calendrier vaccinale 2008

34. Indication de la Vaccination
• Adultes et enfants > 1 an se rendant en zone
d’endémie
• Personnels des crèches, établissements d’enfants
handicapés
• Personnels de traitement des eaux usées
• Personnels de cuisines des restaurations collectives
• Homosexuels masculins
• Patients porteurs d’une maladie chronique du foie
Calendrier vaccinale 2008

35. Indication de la Vaccination
• Adultes et enfants > 1 an se rendant en zone
d’endémie
• Personnels des crèches, établissements d’enfants
handicapés
• Personnels de traitement des eaux usées
• Personnels de cuisines des restaurations collectives
• Homosexuels masculins
• Patients porteurs d’une maladie chronique du foie
Calendrier vaccinale 2008
• Toxicomanes par voie intra-veineuse
• Professions de santés
• Hémophiles ?

36. Vaccination autour d’un cas index
• Transmission autour d’un patient atteint d’hépatite A
aiguë est importante et rapide
• Excrétion dans les selles de fortes quantités de virus
plusieurs jours avant l’ictère jusqu’à une à 2 semaines
• Pas d’AMM pour les immunoglobulines en France
• Vaccination des cas index dans un délai n’excédant
pas 8 à 15 jours après le contage
– Facile à réaliser si cas index dans une famille
– Réduit le risque de cas (4,4 % au lieu de 50%)
Victor JC NEJM 2007
• Sérologie préalable pas indispensable mais
recommandé?

37. Hépatite Virale E
Epidémiologie
Histoire Naturelle
Jean-Marie Pé ron
Service d’Hé pato-Gastro-Enté rologie
Hô pital Purpan
et INSERM U858
TOULOUSE

38. L’hépatite E dans le monde
• 1ère cause d’hépatite aiguë virale
• 1/3 de la population mondiale
• Epidémie New Delhi 1955-56 : 29 000 cas
symptomatiques
WHO. Viral hepatitis. Oct 28, 2010
Indian J Med Res 1957

39. Epidé miologie : distribution gé ographique

40. Epidé miologie : modalité s de
transmission
• Indirecte par ingestion d’eau contaminé e par les
excré ments humains (gé notypes 1 et 2) :
– 106 à 108 particules virales/g de selles
• Transmission de personne à personne faible : rareté
des cas secondaires (0,7 à 2% vs 50 à 70% pour le
VHA)
• Les aliments ont un rô le secondaire (gé notypes 1 et
2) : coquillage et crudité s lavé es ou « rafraî chies »

41. Epidé miologie : modalité s de
transmission
• Transmission verticale materno-foetale
– Foetus contaminé par passage transplacentaire
au cours du troisiè me trimestre
Morbidité et mortalité sé vè re
pour l’enfant et la mè re
Khuroo et al. J Viral Hepat 2009

42. Epidé miologie : modalité s de
transmission (hé patite autochtone)
• Zoonose : ré servoir animal
– Porcs (sé ropré valence de 90% dans
certains é levages)
– Bovins, caprins, ovins, cervidé s
– Rats
– Lapins
1. Asymptomatiques
2. Uniquement gé notypes 3 et 4

43. Epidé miologie : modalité s de
transmission
• Withers et al. Am J Trop Hyg 2002 ; 66 : 384
– Etude amé ricaine (Caroline du Nord)
– La pré valence des Ac anti VHE est 4,5X plus importante chez les
ouvriers en contact avec des porcs (10,9% vs 2,4%)
• Tei et al. Lancet 2003 ; 362 : 371
– Hé patite aiguëE chez 3 patients de la mê famille et un ami ayant
me
mangé du cerf cru
– Mise en é vidence de l’ARN du virus dans la viande de cerf
– Sé quences nuclé otidiques identiques
• Renou et al. Emerg Infect Dis 2007
– Hé patite aiguëE chez un patient
– Mise en é vidence de l’ARN du virus dans le sang du cochon de
compagnie

44. Epidé miologie : modalité s de
transmission
• Colson P et al. J Infect Dis 2010
QuickTime™ et un
– Ingestion de figatelli décompresseur
sont requis pour visionner cette image.
• Bouquet J et al. Emerg Infect Dis 2011 ; 11 : 2018.
– Analyse phylogé né tique
– 106 patients franç ais atteints d’hé patite E sur 18 mois
– 43 foies de porcs provenant d’abattoirs
– Proportions
• 73,8 % de sous types 3f
• 13,4 % de sous types 3c Identique porc/humains
• 4,7 % de sous types 3e
– > 99% de similarité entre certaines sé quences virales provenant
des porcs et retrouvé es chez les patients

45. Génotypes 1 et 2 :
- grandes épidémies et cas sporadiques,
- pays en voie de développement,
- mode transmission : eau de boisson
- hépatite d’importation
Génotypes 3 et 4 :
- cas sporadiques,
- Pays industrialisés,
- mode de transmission : ingestion de porc
- hépatite autochtone

46. Adulte
Incubation de 40 jours
Asymptomatique : 2/3 Manifestations cliniques : 1/3
Phase prodromique de 3 à 7 jours
Phase icté rique de 1 à 2 semaines
Hé patites sé vè res et fulminantes
Mortalité de 0,5 à 4% pop gé né rale
Pas de formes chroniques 10 à 42% femmes enceintes
chez l’immunocompé tent Personnes agé es
Cirrhose

47. VHE dans les selles
ALAT
VHE dans le foie
VHE dans le sang IgG anti-VHE
0 3 4 7 9 semaines
contamination

48. VHE dans les selles
ALAT
VHE dans le foie
VHE dans le sang IgG anti-VHE
100% à 3 ans
50 % à 14 ans
0 3 4 7 9 semaines
Chadha MS J Viral Hepat 1999
contamination
Khuroo MS Hepatol Intern 2010

49. Excré tion du VHE
• L’ARN du VHE peut ê dé tecté dans les selles dè s la
tre
phase icté rique et persiste habituellement 10 jours à 1
mois
• Administration à un volontaire : disparition de la viré mie
16 jours aprè s le dé but de l’ictè re
Chauhan A Lancet 1993
• Viré mie de 45 jours à 112 jours exceptionnelles mais
dé crites Nanda SK Gastroenterology 1995

50. Diagnostic virologique
• Diagnostic direct
– Dé tection du gé nome viral par « polymerase chain
reaction »
– Preuve de la pré sence virale dans le sang ou les selles
– Dé tection de l’amplification du gé nome en temps ré el,
principalement dans la ré gion ORF2 du gé nome la plus
conservé e.
189 bp product
28
Cap ORF 1 ORF 3 3’NCR
MeT Y Pro P X Hel RdRp ORF 2 An
5’NCR
5109 5147
Mansuy J Clin Virol 2009 7124

51. Diagnostic virologique
• Diagnostic indirect : dé tection des anticorps
– Pré coces (IgM) :
• Sensibilité : 82 à 90%
• Spé cificité : 99,5 à 100%
Legrand-Abravanel Clin Vaccine Immunol 2009
– Tardifs (IgG) :
• Sensibilité variable
Mansuy J Clin Microbiol 2004
• Inté rê de la sé roconversion
t

52. Contexte clinique : hépatite aiguë
Sérum + selles
ARN VHE+ sérologie
PCR +
Hépatite E quel que soit
PCR - les profils sérologiques
Sérologie IgG/IgM par technique ELISA
IgG +/IgM+ IgG +/IgM- IgG -/IgM+ IgG -/IgM-
Prélèvement Immunité Faux positif? Autre cause?
retardé? Ancienne ? Refaire le
prélèvement
CNR VHE et J Izopet

53. Hé patite E autochtone
• Epidé miologie
• Hé patites fulminantes
• Formes chroniques chez l’immunodé primé
• Formes neurologiques
• Vaccination, traitement

54. Hé patite E dans le sud-ouest :
Epidé miologie
62 patients consé cutifs de 2003 à 2007
Proportion Homm e/Fem me Age moyen suivant le sexe
100% 70,00
57,86
90%
21
NS 60,00
47,85
54,78
80% 50,00
70%
40,00
60%
Femmes Age
30,00
50%
Hommes 20,00
40%
41 10,00
30%
20% 0,00
10% F H H+F
0% Sexe ou origine de contamination
Mansuy J Clin Virol 2009

55. Hé patite E dans le sud-ouest :
Epidé miologie
97% de cas autochtones !!!

56. Hé patite E dans le sud-ouest
• Gé notypes
– 55 dé terminations possibles
– Gé notype 3
• sous-type 3f +++
Nombre de patients en fonction des génotypes
1 1 3
1
4
3
3f
50

57. Hé patite E dans le sud-ouest
Voyage en Inde
• Gé notypes Voyage sud-est asiatique
– 55 dé terminations possibles
– Gé notype 3
• sous-type 3f +++
Nombre de patients en fonction des génotypes
1 1 3
1
4
3
3f
50

58. Pré valence des IgG anti-VHE
dans notre ré gion
• Chez les donneurs de sang
– Pré valence de 16,64 % (52,5 % tests nouvelle gé né ration)
Mansuy JM J Med Virol 2008
Mansuy JM Emer Inf Dis 2011
• Chez les transplanté s
– Pré valence de 13,5 %
– 14,5% chez les patients transplanté s du rein
– 10,4% chez les patients transplanté s du foie
• Chez les patients avec cirrhose
– Pré valence de 20 %

59. Observatoire de l’ANGH
C Renou Francophones 2008
15%
(8/52 cas)
1
5
1
1
2
1 1
85% 1
(44/52 cas)
1 1 12
1 1
10 2 1 9
Guyane = 1 cas 1
Renou et al Aliment Pharmacol Ther 2008

60. Comparaison à l’hé patite A
• 23 patients avec une hé patite E comparé s à 23
patients avec une hé patite A
• Age des patients (54.4 ± 16.6 x N pour le VHE vs
24.5 ± 16.6 pour le VHA, p < 0.05)
• Origine ethnique (100% d’europé ens pour le VHE
vs 38% d’Afrique du Nord pour le VHA)
• Ré cent voyage en dehors de l’Europe (13%
dans le groupe VHE vs 55% dans le groupe VHA, p<
0.05).
Pé ron JM, GCB 2006

61. Anatomo-Pathologie
• Forme cholestatique : 60%
• Cholangite et prolifé ration cholangiolaire
• Infiltrat polymorphe des espaces portes et des lobules
• Forme classique : 40%
• Né crose hé patocytaire focale, ballonisation
• Corps acidophiles, infiltrat inflammatoire lobulaire et portal
Pé ron JM Virchows Archiv 2007

62. Hé patite E autochtone
• Epidé miologie
• Hé patites fulminantes
• Formes chroniques chez l’immunodé primé
• Formes neurologiques
• Vaccination, traitement

63. Expé rience toulousaine : formes fulminantes
Variables Severe form Mild form Univariate
(encephalopathy) (no analysis
encephalopathy)
(n = 7) (n = 33)
Age (Year) 65 ± 11 56 ± 18 ΝΣ
Σεξ (Μ/Φ) 5/2 25/8 ΝΣ
Αχτιϖε αλ
χοηολαβυσε 5/2 6/27 π = 0. 04
> 4 0γ/δαψ (Ψεσ/νο)
Χηρονιχ λιϖρ δισε ασε (Ψεσ/νο)
ε 6/1 4/29 π < 00005
Λενγη οφ ηοσπιταλι ον (∆αψσ)
σατι 21 ± 18 6±6 π < 0. 0005
∆ εατη (Ψεσ/νο) 5/2 0/33 π < 0. 0005
Ασπαρτατετρ
ανσαµ ινασε ΑΣΤ∗ 31 81 ± 1512 18 33 ± 1498 π = 0. 037
(< 35 ΙΥ/Λ)
Αλ
ανινε τρ
ανσαµ ινασε ΑΛΤ∗ 32 39 ± 2003 24 98 ± 1855 ΝΣ
(< 45 ΙΥ/Λ)
Αλκα π ηοσπηατα
λινε σε 430 ± 217 650 ± 410 ΝΣ
(100−280 ΙΥ/Λ)
Mortalité si ECP : 71%
Γ Τ (11 -60 IU/L) 207 ± 118 408 ± 258 p = 0. 053
Bilirubin( mol/L) 350 ± 218 134 ± 107 p < 0. 0005
Pro throm bin index (%) 37 ± 16 78 ± 24 p < 0. 0005
Acce lerin (%) 56 ± 24 112 ± 41 p = 0. 002
Péron J Viral Hepat 2007

64. Hépatite aiguë E au cours des
hépatopathies chroniques
• Jan 2008 à dec 2010
• Région toulousaine
• 35 cas d’hépatite E
• Patients immunocompétents
Péron JM et al J Hepatol 2011

65. Hépatite aiguë E au cours des
hépatopathies chroniques
• Jan 2008 à dec 2010
• Région toulousaine 8 cas de cirrhose et 1
• 35 cas d’hépatite E fibrose sévère (25%)
• Patients immunocompétents
Péron JM et al J Hepatol 2011

66. Hépatite aiguë E au cours des
hépatopathies chroniques
• 9 cas d’hépatopathie chronique
• 7 hommes
• Age médian 47 ans (36-79)
• Tous autochtones
• Génotypes : 3f 3 patients, 3c 1 patient
• Ascite chez 4 patients, ECP chez 2 patients
• Bilirubine médiane 127 µmol/l (29,6-704,4)
• 3 patients DCD (33%)
Péron JM et al J Hepatol 2011

67. Hé patite E autochtone
• Epidé miologie
• Hé patites fulminantes
• Formes chroniques chez l’immunodé primé
• Formes neurologiques
• Vaccination, traitement

68. Chemotherapy Autologus
bone marrow
transplantation
IU
HEV RNA
HEV RNA HEV RNA HEV RNA HEV RNA HEV RNA negative
1000
HEV RNA
10 mois
500
G-GT
250
ALT
100
AST
0
29/12/03
25/09/03
23/08/03
28/08/03
22/10/03
24/11/03
26/01/04
11/05/04
25/05/04
18/12/03
28/07/04
02/09/04
01/09/03
18/11/03
05/02/04
Pé ron JM J Gastroenterol Hepatol 2006

69. Patients
• Entre 01/01/2004 et 31/12/2008,
• 33 cas d’hé patite aiguëE (854 transplantations au total)
– Cytolyse hé patique
– PCR VHE + dans le sé rum ou les selles
• 27 patients ont un suivi > 6 mois
• Les patients porteurs des virus B,C ou D é taient exclus
Kamar NEJM 2008

70. Ré sultats : pré sentation clinique
• Pas de symptô mes : 17/27 (63%)
• Asthé nie, arthralgies, myalgies
• 1 ictè re
• Pas de fiè vre
• Pas de voyage pendant l’anné e qui pré cè de le diagnostic
• Cytolyse 2 X N
• Examen clinique normal
• Echographie hé patique normale

71. Ré sultats : é volution
• Chez 11 patients (41%), disparition de la viré mie dans les 6
mois et jusqu’à la fin du suivi : 22 mois (6-56)
Hépatite aiguë résolutive
• Chez 16 patients (59%), persistance de la viré mie VHE et d’une
é lé vation des transaminases avec un suivi de 27,5 mois (7-96)
Hépatite E chronique

72. Ré sultats : é volution des paramè tres
virologiques
• Hé patite ré solutive : n = 11
– Viré mie né gative à 1 mois (n=7) ou 3 mois (n=4)
– Sé rologie anti-VHE
• IgG + au diagnostic : 2 patients (18%)
• IgG + à 6 mois 5 patients (45,5% de sé roconversion)
• Pas d’Ac chez 36,5% des patients

73. Ré sultats : é volution des paramè tres
virologiques
• Hé patite chronique : n = 16
– Tous viré miques > 6 mois
– 12 (75 %) toujours viré miques à 22 mois (7-96)
– 4 (25%) clairances virales à 14, 16, 22 et 23 mois : tous transplanté s
du foie
– Sé rologie anti-VHE
• IgG + au diagnostic : 4 patients (25%)
• IgG + à 6 mois 5 patients (31,25% de sé roconversion) : pas d’Ac
chez 43,75% des patients
• Au dernier suivi : 81,25% de sé roconversion

74. Ré sultats : é volution de l’histologie chez les
patients avec une hé patite chronique
-Augmentation du score de fibrose
- Mé tavir : de 1 (1-2) à 2 (1-3)
-3 patients ont dé veloppé une cirrhose : 2 DCD des
complications de la cirrhose
Kamar Am J Transplant 2008

75. Ré sultats : é volution de l’histologie chez les
patients avec une hé patite chronique
Gé rolami NEJM 2008
Haagsma Liver Transplant 2008
Haagsma Liver Transplant 2009
Pischke Liver Transplantation 2009

76. Hepatitis E virus in solid organs recipients
 Multicenter study: 17 centers in Europe and 1 in USA
 85 solid-organ-transplant patients
 Toulouse (n= 52);
 Groningen (The Netherlands, n=5);  Kidney (n= 47);
 Montpellier (n= 4);  Liver (n=26);
 Hannover (Germany, n=3);  Liver-kidney (n= 2);
 Lyon (Edouard Herriot n=3);  Kidney-pancreas (n=6);
 Lille (n=3); Nice (n=2);  Islet (n=1);
 Necker (n=2); Saint Antoine (n=2);  Heart (n=2);
 Pitié Salpé triè re (n=2);  Lung (n=1);
 Royal Cornwall Hospital (UK, n=1);
 Sioux Falls (USA, n=1);
 Saint Luc Hospital (Belgium, n=1);
 Limoges ( n=1); Dijon ( n=1);
 Lyon Nord Croix Rousse ( n=1);
 Paul Brousse (n=1).
Kamar et al., Gastroenterology 2011

77. Hepatitis E virus in solid organs recipients Predictive
factors for chronic hepatitis
Multivariate analysis
Variables OR CI95% P
At diagnosis
Platelet count (/mm3) 1.02 1.001–1.1 0.04
Cyclosporin A / Tacrolimus 1.87 1.49–1.97 0.004
Kamar et al., Gastroenterology 2011

78. 85 pts with a FU > 6 months
29 cleared the virus within the 6 56 evolved to chronic hepatitis
Months after diagnosis: (> 6 months):
Acute hepatitis E (34.1%) Chronic hepatitis E (65.9%)
18 were cleared of the virus after
immunosuppressant dose reduction
(32.1%)
Kamar et al., Gastroenterology 2011

79. Traitement de l’hépatite E chronique :
interféron-α
QuickTime™ et un
décompresseur
sont requis pour visionner cette image.
Kamar CID 2010

80. Traitement de l’hépatite E chronique :
ribavirine
QuickTime™ et un
décompresseur
sont requis pour visionner cette image.
Kamar N Gastroenterol 2010

81. Traitement de l’hépatite E chronique :
ribavirine
66% SVR
QuickTime™ et un
décompresseur
sont requis pour visionner cette image.
Kamar N Gastroenterol 2010

82. Traitement de l’hépatite E chronique :
ribavirine
100% SVR
QuickTime™ et un
décompresseur
+ 6 mois
sont requis pour visionner cette image.
Kamar N Données personnelles

83. Traitement de l’hépatite E chronique :
ribavirine
QuickTime™ et un
décompresseur
sont requis pour visionner cette image.
- 2 patients
- Pas de récidive à l’arrêt ( 2 et 3 mois de suivi)
Mallet V Ann Intern Med 2010

84. Hé patite E chez des patients traité s pour des
hé mopathies malignes
• Depuis 2003, tous les patients suivis en hé matologie et
pré sentant une cytolyse inexpliqué e
• Recherche du VHE dans le sang et les selles par PCR et
sé rologie (Abbott HEV EIA, Laboratoire Abbott, Rungis, France).
Hé patite E diagnostiqué e chez 6 d’entre eux
(Age mé dian : 46.5 ans).
- 1 lymphome anaplasique à grandes cellules
- 2 leucé mies aiguë myé loï des
s
- 2 lymphomes du manteau
- 1 myé lome multiple
Tavitian J Clin Virol 2010

85. • 1 seul patient avait un ictè re, 5 asymptomatiques
• Elé vation majeure des transaminases chez tous les patients :
ASAT 504 UI/L (110-2309), ALAT 672 UI/L (261-4273).
• Ac dirigé s contre le VHE n’é taient pré sents que chez 2/6
patients.
• Viré mie persistante au delà de 6 mois chez 3 patients (186,
270, 360 jours) mais clairance virale à terme chez tous les
patients
• Virus identique chez 2 patients, té moignant d’une transmission
nosocomiale.
Tavitian J Clin Virol 2010

86. Hé patite E aiguëchez les patients VIH + : USA
• 1985-2009 data des patients infecté s par le VIH (Vé té rans)
• ALAT > 5N
• Sé rums pré levé s et congelé s lors de l’é lé vation des transaminases
• Sé rologie : IgM , IgG (Diagnostics Systems, Nizhniy Novgorod, Russia)
et PCR VHE
• 4410 patients infecté s par le VIH, 458 (10%) avaient une é lé vation du
taux d’ALAT
• Sé rum disponible chez 42%
Crum-Cianflone N et al Emerg Infect Dis 2012

87. Hé patite E aiguëchez les patients VIH + : USA
• ALAT mé diane 440 (322-812), taux de CD4 mé dian 436 (239-627)
• Taux plasmatique mé dian HIV RNA 13,581 (762-71, 586)
• 28% des participants é taient sous traitement anti-viral
• L’infection par le HEV é tait responsable de 4 % des é lé vations des
transaminases
• Aucune infection chronique
Crum-Cianflone N et al Emerg Infect Dis 2012

88. Hé patite E chronique chez le patient
infecté par le VIH
QuickTime™ et un
décompresseur
sont requis pour visionner cette image.
- Taux de CD4 < 200
- Sérologie : pas fiable
HEV PCR + 24 mois - Biopsie hépatique : cirrhose
Dalton NEJM 2009

89. Hé patite E chronique chez le patient infecté par le VIH
HEV PCR + 12 months
-CD4 cell count < 200 cells
-Serological testing unreliable
-Liver stiffness 9 kPa (significant fibrosis)
Colson J Clin Virol 2009

90. Hé patite E et SIDA : traitement d’une forme
chronique
HEV plasma VL
1.0E+08 350
HEV stool VL
CD4
1.0E+07 ALT 300
ALT (IU/L) and CD4 count (cells/mm3)
1.0E+06
250
HEV Viral Load (GEq/ml)
1.0E+05
200
1.0E+04
150
1.0E+03
100
1.0E+02
1.0E+01 50
1.0E+00 0
Sept-07
Aug-07
Aug-09
Feb-09
Jan-09
Jan-11
Sept-09
May-09
Dec-08
Sept-10
Apr-09
Oct-09
July-07
Jun-09
Jan-10
Jun-10
May-10
Dec-09
Aug-10
Mar-09
Jul-09
Nov-09
Apr-10
Oct-10
Nov-10
Dec-10
Feb-10
Mar-10
Jul-10
135µg/week Peg α-interferon
135µg/week Peg α-interferon + 1000mg/day Ribavirin
135µg/week Peg α-interferon + 500mg/day Ribavirin
Dalton et al Ann Intern Med 2011

91. Hépatite E et thrombopénie
• 3 patients
• Génotype 3f
• Thrombopénie < 10 000
• Plaquettes normalisées à J12
Fourquet E J Clin Virol 2010

92. Hé patite E autochtone
• Epidé miologie
• Hé patites fulminantes
• Formes chroniques chez l’immunodé primé
• Formes neurologiques
• Vaccination, traitement

93. Hépatite E et formes neurologiques
• 126 patients avec une hépatite E aiguë ou chronique
• 2 centres hospitalo-universitaires (Toulouse, Truro
UK)
• Complications neurologiques : 5,5%
• 3 cas de polyradiculonévrite inflammatoire
• Un syndrome de Guillain Barré
• Une plexoradiculite brachiale bilatérale
• Une encéphalite
• Une ataxie et myopathie des ceintures
Kamar N Emerg Infect Dis 2011

94. Hépatite E et formes neurologiques
• 126 patients avec une hépatite E aiguë ou chronique
• 2 centres hospitalo-universitaires (Toulouse, Truro UK)
• Complications neurologiques : 5,5%
• 1 cas de polyradiculonévrite inflammatoire
• Un syndrome de Guillain Barré
• Une plexoradiculite brachiale bilatérale
• Une encéphalite
Immunocompétent
• Une ataxie et myopathie des ceintures
Kamar N Emerg Infect Dis 2011

95. Hépatite E et formes neurologiques
• 126 patients avec une hépatite E aiguë ou chronique
• 2 centres hospitalo-universitaires (Toulouse, Truro
UK)
• Complications neurologiques : 5,5%
• 2 cas de polyradiculonévrite inflammatoire
• Un syndrome de Guillain Barré
• Une plexoradiculite brachiale bilatérale
• Une encéphalite Transplantés
• Une ataxie et myopathie des ceintures
Kamar N Emerg Infect Dis 2011

96. Hépatite E et formes neurologiques
• Régression complète des symptômes
– L’encéphalite
– 1 polyradiculonévrite
– Le Guillain Barré
• Amélioration, mais persistance d’un déficit
– 2 polyradiculonévrites
– La plexoradiculite brachiale bilatérale
• Décès
– L’ataxie et myopathie des ceintures
Kamar N Emerg Infect Dis 2011

97. Hé patite E autochtone
• Epidé miologie
• Hé patites fulminantes
• Formes chroniques chez l’immunodé primé
• Formes neurologiques
• Vaccination, traitement

98. Perspectives : vaccination
QuickTime™ et un
décompresseur
sont requis pour visionner cette image.
- GSK, 3 doses, 0, 1 et 6 mois
- 1794 sujets,
- 898 dans le groupe vacciné
- 896 dans le groupe placébo
- Efficacité de 95,5% Shresta MP NEJM 2007

99. Perspectives : vaccination
- Vaccin GSK abandonné
- Vaccin chinois en production
- Etude randomisée
- 3 doses
- 56302 vaccinés
- 56302 placébo
- Suivi de 12 mois, 15 hépatite E dans le groupe contrôle, 0
dans le groupe vacciné
- Efficacité de 100% (95% CI 72.1-100.0)
- Pas d’EI
Basnyat B Lancet 2011
Zhu F-C Lancet 2010

100. Perspectives :
traitement de l’hépatite aiguë E
• Premier patient,génotype 3
– Hépatite aiguë chez un patient de 79 ans, fibrose évoluée,
insuffisance rénale
– Ribavirine, 200 mg 1 jour sur 2, puis adaptée à la fonction
rénale pendant 3 mois
– Charge virale : 6,36 log copies/ml à J0, perte de 2 log à J10,
2 log supplémentaires à J17, négative à 1 mois.
• Deuxième patient, génotype 3
– Cirrhose alcoolique
– Ribavirine 1 g/j pendant la durée de la virémie
– Charge virale : 4,07 log copies/ml à J0, 3,08 à J3, 2,56 à J6,
négative à M1
Péron JM J Hepatol 2011

101. Perspectives :
traitement de l’hépatite aiguë E
• Premier patient,génotype 3
– Hépatite aiguë chez un patient de 79 ans, fibrose évoluée,
insuffisance rénale
– Ribavirine, 200 mg 1Cohorte puis adaptée à la fonction rénale
jour sur 2, française
Traitement de l’hépatite aiguë E
pendant 3 mois
– Charge virale : 6,36 log copies/ml à J0, perte de 2 log à J10, 2 log
supplémentaires à J17, négative à 1 mois.
Formes graves TP > 50%
• Deuxième patient,Hépatite3aiguë sur cirrhose
génotype
– Cirrhose alcoolique au cours d’une chimiothérapie
Hépatite aiguë
– Ribavirine 1 g/j
– Charge virale : 4,07 log copies/ml à J0, 3,08 à J3, 2,56 à J6,
négative à M1
Péron JM J Hepatol 2011

102. Perspectives :
traitement de l’hépatite aiguë E
• 4 patients génotype 1
– Hépatite aiguë E sur cirrhose
– Ribavirine 200 à 600 mg/j
– 12 (3-8 semaines)
Goyal R Antivir ther 2012

103. Conclusion (1)
L’hé patite E en France :
1. Est (presque) toujours d’origine autochtone (Gé notype 3)
2. Survient chez des personnes d’â moyen (> 50 ans) et est
ge
potentiellement grave (formes fulminantes)
3. Le diagnostic de certitude repose sur la mise en é vidence du
virus dans le sang et/ou les selles par PCR surtout chez les
patients immunodé primé s
4. Peut é voluer vers une forme chronique avec cirrhose chez
des patients immunodé primé s. Le traitement de ré fé rence est
la ribavirine
5. Une transmission du virus de l’animal à l’homme est possible
(probable?)

104. Conclusion (2)
Quand devez vous penser à l’hé patite E en France :
1. En premiè re intention devant toute hé patite aiguë
2. Surtout chez un homme > 50 ans
3. En cas de suspicion « d’hé patite
mé dicamenteuse »
4. En cas de cytolyse associé e à des signes
neurologiques
5. Cytolyse mê minime chez un patient
me
immunodé primé

105. Service d’Hépato-Gastro-Entérologie Service de Néphrologie et
Hôpital Purpan Transplantation
JM Péron Hôpital Rangueil
C Bureau N Kamar
JP Vinel L Rostaing
VHE hotline : 05 61 77 25 27
Peron.jm@chu-toulouse.fr
Service d’Anatomo-Pathologie Laboratoire de Virologie
Hôpital Purpan Hôpital Purpan
J Selves JM Mansuy
J Izopet
F Abravanel