1. INFECTION VIRALE B ou C et
GROSSESSE :
APPORT DE L’HEPATOLOGUE en
PMA
Dr. Pascal LEBRAY
Service d’hépatologie du Pr. Poynard,
Hôpital de la Pitié-Salpétrière
Janvier 2010

2. Définition PMA

3. Gamêtes HBV+ mais HCV+ -
Risque HBV+ :ξ et♀
ξ : Embryon
HCV+ - : après lavage des gamètes

4. Risque de transmission virale à (aux):
• prélèvements biologiques issus des autres
couples (sperme, ovocytes, embryons)
• autres couples
• la femme (si partenaire infecté)
• l’embryon
• personnel (para)médical

5. Règles de bonnes pratiques en PMA pour
les couples VHB+ ou VHC+:
• Lois de bioéthique J.O en 1999, 2001, 2002, 2006 et 2008
• Dépistage < 6 mois des 2 partenaires par sérologie avant PMA
• Si Ag HBs / PCR HCV + / HIV+ : centre agrée PMA à risque viral
et staff pluridisciplinaire incluant un hépatologue
• Respect des mesures de précautions de sécurité sanitaire
commune à chaque prélèvement biologique infecté.
• L’activités de prélèvement, conservation et technique de FIV des
couples à risque viral doit être dissociée des autres couples
dans le temps ou dans l’espace.
• Vaccination antivirale B efficace recommandée de la partenaire
• prélèvement de sperme avec PCR VHC ou VIH négatif avant PMA
(mais pas VHB ou VHD….)
• Sérovaccination de l’enfant à naître et… 100% ALD temporaire

6. Activité de PMA à risque viral
au GHPS
• 10 couples / mois (2 consultations et 1
bilan (HDJ) par couples)
• au moins 1 partenaire infecté par le VHC
(40%) ou le VHB (60%)
• 20% de co-infection VIH
• 70 % de diagnostic inaugural lors de la
prise en charge en AMP !
• 25% ♀ non immunisée si ♂ HBV+ !

7. Rôle de l’hépatologue
• Evaluation et prise en charge du patient dépisté
• Poser l’indication d’un traitement antiviral
• Informer du risque éventuel de toxicité (gamètes, embryons) des
antiviraux
• Prévention du risque de transmission intracouple (vaccination
HBV, mesures de précaution)
• Evaluation, information et prévention du risque de transmission
maternofoetale et paternofoetale*
• Information donnée au pédiatre.
• Dépistage familial (enfants, fratrie, co-habitants)
*Cf. exposé Dr ROUDOT-THORAVAL

8. Indications thérapeutiques

9. Traitement de l’hépatite chronique avant PMA
• Risque de l’AMP
• 5 cycles sur 18-24 mois
• Risque du traitement
• Altération des gamètes, embryofoetotoxicité ou tératogénicité
• Attente préjudiciable si femme > 40 ans (hypofertilité)
• Indications rares avant PMA
Participation à un protocole thérapeutique
F3/F4
CHC et cirrhose décompensée*†
… prise en charge d’un ethylisme chronique*
=> (1) congélation de gamètes ou embryons, (2)TTT antiviral / TH
/oncologie / addictologie, (3) PMA
* : l’équipe de PMA à le devoir d’assurer les meilleures conditions de vie de l’enfant
†: Interdiction d’utiliser du sperme congelé après le décès du conjoint

10. Décision de la patiente PCR VHC+
Sperme ARN HCV + après lavage ( ̴ 0%)
=> (1)TTT anti-VHC, (2) M+6 EOT: prélèvements de gamètes
(ou congélation ovocytaire préthérapeutique, (3) PMA
Traitement antiviral B en cours
=> Vérifier l’indication formelle avec l’hépatologue réferent du
patient
=> Préciser au couple le niveau de connaissance sur la
tératogénicité et l’embryofoetotoxicité
• ♀ : adaptation (privilégier lamivudine et/ ou ténofovir) ou
arrêt sous surveillance (ALAT /PCR) et reprise au 3ème
trimestre
• ♂ : Pas de modification obligatoire
Hepatite Delta répliquante
• Option (?) : TTT pré-AMP par IFN si PCR sérique HDV+ en
l’absence de donnée sur l’infectiosité des gamètes

11. Fertilité et Tératogenicité des antiviraux
Tox. Fertilité Fertilité Tératogé Tératogé AMP
gamêtes femme homme nicité nicité
(animal) (animal) (humain)
IFN alpha non +/- nl +/- nl oui non OK
Riba oui oui oui oui oui NON
+/- nl OK
Lam ? +/- nl oui non ?
(QS VIH) (>T1 )
Pro-
ETV ? ? ? oncogéne ? ?
ADV non ? ? oui ? ?
OK
TNF ? ? ? oui non ?
(>T1)
www.reprotox.org

12. Influence des virus sur l’AMP

13. Interaction fertilité-VHC
Possible influence négative du VHC sur la réussite de la
PMA
• ♀: Sur la stimulation ovarienne aux estrogènes
↗ Tx d’échec de stimulation
↘Tx de transfert d’embryon : 66% si HCV+vs. 89%
• ♂: Sur le pouvoir fécondant du sperme
↘ Tx de Fécondation in Vitro: 54% si HCV+ vs. 68%
• Aucun effet démontré sur le taux de grossesse après
implantation (~20%)
Englert Y, Fertility & Sterility 2007
Prisant N, Human Reprod. 2009

14. Interaction fertilité-VHB
Intégration génomique du VHB = Instabilité chromosomique
% aberrations chromosomiques des spermatozoïdes:
Spz HBV+ (FISH+) : 30%
Spz HBV+ (FISH-) : 9%
Spz Contrôle : 4%

15. Mais Influence positive sur la PMA ?
• 2 études cas cliniques Chinoise
• Au moins 1 partenaire HBV+
%♂ Taux de grossesse
n p
HBV+ (%)
HBV+ Témoins
Zhao NY,
Ghangzou, 2007 102 100% 57 50 NS
Lam PM, Fert. &
Steril 2009 34 50% 53 24* <0,01
*: biais de recrutement ?

16. 4. Risque de transmission

17. Transmission du VHC pendant la PMA ?
• ARN VHC+ dans le liquide spermatique ( ̴15%)
• Rinçage du sperme toujours efficace
Pas de nécessité de contrôle après lavage
• ARN VHC+ dans le liquide folliculaire (90%)
• ↓ ↓ CV durant la préparation ovocytaire
• Aucun cas de transmission au personnel, inter-gamètes, à
(aux) l’embryon(s), inter- ou intracouple.

18. Transmission du VHB pendant la PMA ?
1. Liquide séminal et spermatozoïdes infectés
• ADN VHB sous forme libre (liquide seminal ou foliculaire) ou intégrée.
• Provenance = Spz et/ou Leucocytes (hors contamination sanguine)
2. Intégration possible au cours d’une ICSI
(modèles animaux mâle ou femelle)
3. Intégration chromosomique du VHB au cours de la spermiogénèse
( pas dans les cellules germinales ou au stade mature)
4. Possibilité de transmission au cours de l’AMP ? (FIV inter espèces)
• Spz humain avec plasmides HBV+ puis lavages répétés transfection
• FIV avec ovocytes de hamster
• FISH ADN VHB + chromosomique jusqu’aux stades de 2 cellules
Intégration chromosomique
• Réplication et transcription embryonnaire des Ag Hbs et Hbc
Multiplication virale
• Transmission jusqu’à la 10ème génération de souris après injection
de génome entier d’HBV au stade pronuclei Ali BA, Mol Reprod dev 2005
Bagis H, 2006

19. Transmission verticale de l’HBV (3)
Teratogénicité de l’HBV chez l’enfant
• Effet pro-oncogénique de l’ ADN du VHB Bréchot 2004
• Cas de CHC précoce (4, 6, 9 ans) si infection chronique
Tanaka T 1985
virale B
• Intégration de l’ADN du VHB retrouvée dans 63% des CHC
Policino T 2004
sans Ag HBs+ (i.e. HBV occulte)

20. Conclusions transmission du VHB
• VHB
– Fréquence du portage (dans les populations issues
de l’immigration)
– Haute infectiosité
– Virus à ADN : intégration chromosomique
– Virus pro-oncogène
– Pathogène associé (VHD)

21. Transmission verticale de l’HBV (suite et fin)
Actuellement :
Vaccination efficace de la femme
Circuit à risque viral B séparé dans le temps et l’espace
(recueil et préparation des gamètes, conservation des
embryons, incubateur)
Propositions:
Information des couples VHB+
Suivi de l’enfant
Evaluer les techniques de détection de l’HBV dans le liquide
spermatique ou son intégration dans les spermatozoïdes
• PCR HBV Jenison SA 1987 : cut-off = 106 copies/ml
• % aberrations chromosomiques
• FISH
Evaluer l’intérêt et l’innocuité et des traitements antiviraux
• Objectif : limiter le risque de contamination lors de la spermatogénèse +/- du
liquide séminal
• Lamivudine (ou autres analogues) X 2,5 à 5 mois avant le prélèvement (soit 1 à 2
cycles de spermatogenèse)
.

22. Co-infections virales VIH-VHB ou C…ou D
• Risque de contamination virale potentiel si incubateur et cuve de stockage
de paillettes uniques
• Actuellement cuve et incubateur pour gamètes et embryon issus de couple
VIH+
Proposition:
Séparation par cuves et incubateurs spécifiques
VIH + VHC
VIH + VHB
VIH + VHB + VHD
VIH + VHB+ VHC + VHD…..

23. Hépatite et grossesse sous AMP :
Conclusions
• AMP rarement contre indiquée ou repoussée
• Opportunité du dépistage, de l’information, de la
prévention et du suivi hépatologique
• Pas de risque pour la grossesse
• Pas de risque de transmission du VHC à l’enfant
(et le VHB ?)
• Etudes nécessaires sur l’innocuité de l’AMP
chez les couples VHB+

24. Influence positive sur la PMA ?
♂HBsAg-positive (n = 102) vs. control group (n =204):
• cumulative embryo score (52.8-/+18.7 vs 55.4-/+16.9)
• insemination rate (66.9% vs 66.1%)
• cleavage rate (97.6% vs 97.2%)
• rate of good quality embryos (34.0% vs 37.1%)
• implantation rate (40.9% vs 34.6%)
• clinical pregnancy rate (56.9% vs 50%)
• first trimester miscarriage rate (6.9% vs 5.9%)
• late pregnancy miscarriage rate (8.6% vs 4.9%)
• delivery rate (40.2% vs 43.6%)
• neonatal malformation rate (0 vs 0)
were all similar (P>0.05)
Zhao NY, Ghangzou, Chine 2007