Lerat du hépatites virales 2015

1. Prevention et vaccination
J. Gaudelus
CHU Jean Verdier
Service de Pédiatrie
93140 Bondy
Université PARIS XIII
HEPATITE B

2. Endémie AgHBs
> 8% = Haute
2% - 8% = Intermediaire
< 2% = Basse
Distribution Geographique de la Prévalence de
Hepatite B

3. Le VHB : Une forte prévalence dans le monde(1,2)
500.000 à 1.200.000 décès chaque année dus à des complications500.000 à 1.200.000 décès chaque année dus à des complications
du VHB dans le mondedu VHB dans le monde
• Près de la moitié de la population mondiale vit dans une région à
forte endémie de VHB
Environ 25 % meurent
d’une cirrhose ou d’un
cancer du foie
Population mondiale
6 milliards
2 milliards de personnes
exposées au virus
350 millions atteints d’hépatite chronique B
1. Lavanchy D; Hepatitis B virus epidemiology, disease burden, treatment, and current and emerging prevention and control measure;
J Viral Hepatitis 2004; 11: 97-107.
2. WHO. World Health Organization, Department of communicable Disease Surveillance and response. Hepatitis B. 2002; 1-76.

4. HEPATITE B
• LES CHIFFRES CLéS en France
• 3000 000 d’Infectés
• 2500 à 3000 nouveaux cas par an
dont 7% chez des enfants de 11 à 15 ans
• 280 000 à 300 000 Porteurs chroniques
dont la moitié l’ignore
• 1300 morts par an

5. HISTORIQUE DU VACCIN
 Le plasma des porteurs chroniques du virus contient des
quantités considérables d’Ag HBs notamment sous forme de
petites billes de 22 nm.
 Essais français et américains d’immunisation avec du plasma
chauffé (1974).
 En 1975, Philippe Maupas et ses collaborateurs purifient les
billes de 22 nm, inactivent le virus et réalisent le premier
vaccin « plasmatique » expérimental (Lancet 1976) dont la
préparation sera adaptée en vue d’une préparation industrielle
qui aura une AMM en 1981.
 En 1986, vaccins obtenus par génie génétique en faisant
produire par :
- des cellules de mammifères (CHO)
- des levures Saccharomyces cerevisiae
l’antigène recombinant sous forme de billes.

6. VACCIN HEPATITE B
Le vaccin est immunogène dès l’enfance,
y compris chez le nouveau-né
Barin F, Goudeau A, Denis F et al:Immune response
in neonates to hepatitis B vaccine
Lancet 1982, i, 251-3
Réponse obtenue chez 90 à 95 % des nouveau-nés

7. VACCIN HEPATITE B
Corrélation immunogénicité – protection
AC anti- HBs ≥ 10 UI / l
Soulier JP et al, Am J Dis Child 1972, 123, 429
Krugman S et al, JAMA 1971, 218, 1665-70
Maupas P et al, Lancet 1976, i, 1367-70
Sznuvness W et al, N Engl J Med 1980, 303, 833-49

8. IgG
Moelle
Osseuse
IgG
Plasmocytes
DC
B
IgG
Plasmablastes
FDC
T
Ag
Sang
Le taux d’anticorps IgG reflète le nombre
de plasmablastes (1) puis celui des
plasmocytes médullaires (2) qui sont
responsables de la persistance des Ac
1
2
Induction d’une réponse anticorps par des antigènes
T-dépendant (proteines)

9. VACCIN HEPATITE B
Protection
Persistance des anticorps
reflète la persistance des plasmocytes
durée proportionnelle au taux d’AC initial
•études de cohortes (10, 15 ans)
• modèles mathématiques
après vaccination des nourrissons

10. DUREE DE LA PROTECTION
POST VACCINALE
I. LIEE A LA PERSISTANCE
D’UN TAUX SERIQUE
D’ANTI HBs PROTECTEUR
Taux Ac
UI/L
100
500
1000
2000
5a
<10
>10
>10
>10
10a
>10
>10
>10
15a
>10
>10
>10
20a
<10
>10
>10
30a
<10
>10
40a
>10
La persistance à long terme des anticorps anti HBs post vaccinaux
dépend des taux atteints au pic après la vaccination
Recul post vaccinal (ans)

11. VACCIN HEPATITE B
Protection
Critères d’évaluation
Immunogénicité
Immunogénicité apres rappel
Études d’efficacité
Essais vaccinaux
Etudes de population (endemicité variable)
Échecs de vaccination

12. VACCIN HEPATITE B
Protection à long terme
Populations étudiées
Nouveau-nés
de mère Ag HBs positif
(Vaccination après exposition)
Ag HBS negatif
Nourrissons, enfants, adolescents

13. VACCIN HEPATITE B
Liao SS et al, Vaccine 1999, 17, 2661-2666
Cohorte vaccinée en 1982 : 649 enfants
Vaccin plasmatique 0, 1, 6 entre 3 et 36 mois (m 16 mois)
Évaluation régulière (6 m, 1, 2, 3, 5, 10, 12, 15)
AC anti-HBs
S/N ≥ 10
Ag HBs Porteurs C
Contrôles 18/54 = 33,3 % 9/54 = 16,7 % 28
Vaccinés 26/52 = 50 % 1/52 = 1,9 % 1
Efficacité 96 % à 15 ans
P<0,02 P<0,00001

14. Immunité et vaccin Hepatite B

15. Induction de cellules B mémoire par la vaccination
• les cellules B mémoires sont induites en parallèle aux
plasmablastes (voie de différenciation en partie distincte)
Rate / ganglions
Sang
DC
B
IgG
IgG
Moelle
osseuse
IgG
T
FDC
T
Ag
Bm
Cellules B mémoires

16. Induction de cellules B mémoire par la vaccination
• les cellules B mémoires migrent vers les ganglions de drainage ET les
ganglions à distance
• elles y maturent pendant plusieurs mois (minimum 4 mois) pendant lesquels
l’affinité de leurs anticorps augmente
• elles y persistent pendant de nombreuses années (à vie ?), prêts à être
réactivés par l’exposition à l’antigène…
Rate / ganglions
Sang
DC
B
IgG
IgG
Moelle
osseuse
IgG
T
FDC
T
Ag
Cellules B mémoires
Bm
Bm
Bm

17. Induction de cellules B mémoire par la vaccination
• dès que des lymphocytes B mémoires sont réexposés à
l’ antigène spécifique, ils se multiplient et se différencient
rapidement en plasmocytes produisant des grandes
quantités d’anticorps de haute qualité (affinité).
Rate / ganglions
Sang
IgG
IgG
Moelle
osseuse
IgG
T
FDC
Ag
Cellules B mémoires
Bm
Bm
Bm
B B
B
BmAg
IgG

18. • Anticorps < 10mIU/ml : n’empêche pas la réplication virale
initiale et une infection dans les 4-12 semaines suivantes
• Réactivation des cellules mémoire HBsAg-spécifiques en
4-7 jours
neutralisation de l’infection virale prévenant
l’évolution vers l’infection chronique
exposition
Réplication
virale
Infection
aiguë
Contrôle
infectieux
Santé
Infection
chronique
Cirrhose
CHC
Anticorps
neutralisants
< 10mIU/ml
Réactivation des
cellules mémoires
Immunité mémoire et hépatite B

19. Facteurs impliqués dans la production
des antiHBs
. Age : nouveaux-nés- adolescents >> adultes
. Co-facteurs : HLA, obésité, tabac, sexe masculin,
maladies chroniques
. Schémas de Vaccination :
- Dose d’antigene ?
- Nombre de doses ?
- intervalle entre les doses : si l’ intervalle > 4-6 mois,
la 3eme dose est un « rappel » car elle réactive
les cellules B mémoire avec affinité accrue pour l’Ag

20. Des vaccins qui ont fait la preuve
de leur efficacité
Une immunité protectrice facile à evaluer
Une prévention efficace
des hépatites aiguës (dont fulminantes)
des hépatites chroniques
des hépatocarcinomes
Une immunité protectrice facile à evaluer
Une prévention efficace
des hépatites aiguës (dont fulminantes)
des hépatites chroniques
des hépatocarcinomes

21. Évolution aux US de l’incidence des
hépatites B aiguës entre 1990 et 2006
Annemarie Wasley & al : Surveillance for Acute Viral Hepatitis - United States, 2006 : March 21, 2008 / 57(SS02);1-24
La vaccination contre l’hépatite B a été mise en place chez les nourrissons à partir
de 1991 . La couverture vaccinale des enfants âgés de 19 à 35 mois a augmenté très
rapidement avec des taux de plus de 80 % dès 1996 pour atteindre 92,4 % en 2004.
Depuis 1990, la baisse la plus importante
de l’incidence de l’hépatite B aiguë a été
observé dans le groupe de sujets de < 15
ans (98%) et dans la tranche d’âge 15-24
ans (93%).

22. Efficacité vis à vis des hépatites B
chroniques même en zone hyper endémique
Prévalence de l ’AgHBs avant et après introduction de la vaccination
dans des populations à haut risque (d’après KANE. 2000)
5,2
0
5,4
0,8
6,2
2
8,8
0,5
9,8
0,7
12
0,9
14,6
1,4
0
2
4
6
8
10
12
14
16
Alaska Thaïlande Indonésie Shangaï Taïwan Gambie Chine
rurale
Pré immunisation
Post immunisation

23. Efficacité vis à vis de l'hépato-carcinome
démontrée à Taïwan (enfants de 6 à 14 ans)
10,5
6,3
1,7
0
2
4
6
8
10
12
1989 1991 1993
Réf : CHANG MH et al. N. Engl. J. Med.
1997;336:1855-9
% de la cohorte
Années

24. Vaccination contre l ’hépatite B chez l ’enfant
Efficacité et résultats à 10 ans en zone de faible endémie
(Zanetti et coll, Lancet 2005)
•En Italie
•Vaccination obligatoire nourrisson ou à
12 ans depuis 1991
*Hépatite aiguë B dans la population des
15-24 ans:
1990 2003
17/100.000 <1/100.000

25. • La modélisation de l’InVS a permis d’estimer que depuis 1994,
ont été évitées environ :
 8.000 hépatites aiguës
 20.000 infections
 800 infections chroniques
 et 40 hépatites fulminantes
• Ces chiffres sous-estiment vraisemblablement l’impact des
stratégies vaccinales mises en œuvre depuis 1994. En effet,
cette simulation n’a pas pris en compte la diminution
d’incidence de l'hépatite B chez les sujets non vaccinés, du fait
de la diminution de la circulation du virus B induite par la
couverture vaccinale atteinte dans la population.
Les bénéfices de la vaccination contre
l'hépatite B
DGS – R12 / 12 Janvier 2009 : Plan National de Lutte contre les Hépatites B & C : 2009-2012 – p 13 / 87
Plan Hépatites

27. Securité du vaccin
• Douleur et induration pour 15% (3%-29%) des
vaccinés et fièvre > 37.7°c pour 1%-6%
• Fièvre, céphalées, myalgies, nausées, perte d ’appétit
fatigue rapportés avec la même fréquence qu ’un
placebo
• Anaphylaxie pour 1 / 600,000 doses
• Cas d ’arthrite rhumatoïde, thyroïdite, lupus, désordres
hématologiques et atteintes démyélinisantes du
système nerveux central (sclérose en plaque) notifiés
mais aucune relation causale n ’a été établie
• Pas d ’association avec le Syndrome de Guillain-Barré
• Pas d ’association avec le diabète
• Autres effets indésirables?

28. VACCINATION CONTRE
L ’HEPATITE B
ET
SCLEROSE EN PLAQUES

29. VACCINATION HEPATITE B EN FRANCE
Historique (1)
1976 1er
vaccin mis au point. Ph Maupas
Vaccin d’origine plasmatique - AMM 1981
1982 DGS vaccination personnel de santé
1984 Remboursement SS
Élargissement des indications : populations à risque
1991 Vaccination obligatoire pour professionnels exposés
1992 Dépistage AgHBS 6eme
mois de grossesse
1994 Remboursement généralisé
Schéma 0-1-6 - vaccin préado en 6e

30. VACCINATION HEPATITE B EN FRANCE
Historique (2)
1995 DGS : vaccination nourrissons et préado.
Très large diffusion au delà des cibles prévues
plus de 75 millions de doses vendues fin 1997 dont
53 entre 1994 et 1996.
Vaccination de plus de 20 millions de Français
nourrissons, enfants et adultes.
1996 Campagne d’information menée par le CFES
auprès des médecins et du grand public
1998 Suspension de la vaccination en milieu scolaire

31. 20-40a11-15a
DTP
Polio
Hep B
dTDTP
Hib
Hep B
Polio
DTP
Polio
Hib
Hep B
Maladies
auto-immunes:
2 - 4%
de la population
2 4 6 12 24mo 4-6a
ROR
Synd. néphrotique
Purpura thromb. idiopathique
Mort subites
Kawazaki
Diabète type I
Les risques de coïncidence

32. VACCINATION HEPATITE B
Genèse du problème
Notification de cas d’épisodes démyélinisant
chez des sujets récemment vaccinés à
l’agence du médicament.
Enquête nationale de Pharmacovigilance
mise en place en 1994.
Études cas-témoins.

33. Sources des données de
tolérance
• Recueil des informations
• Imputabilité/archivage
• Formation/ Information
Comité Technique
de Pharmacovigilance
• Evaluation du risque
• Emission d’avis:
proposition de mesure(s)
• Analyse des
informations
• Pré-enquête de
surveillance/enquête
Commission Nationale
de Pharmacovigilance
OMS
Autres pays
Laboratoires
pharmaceutiques
Professionnels
de santé
Notification spontanée
des effets indésirables
CRPV
DECISION
A N S M

34. SYSTEME FRANCAIS DE PHARMACOVIGILANCE
Recueil passif
Sous notification
Favorise le recueil de rapports relevant
d’associations temporelles fortuites.
En général, il ne suffit pas à mettre en
évidence une relation causale.
Notification spontanée
Enquête nationale de Pharmacovigilance
mise en place en 1994.
Études cas-témoins.

35. Odds ratio : Cas-témoins
Enquête Cas-témoins Cas
Malades
Témoins
non malades
Exposé + a b
Exposé - c d
Total M1 M0
a/c ad
OR = =
b/d bc
OR > 1 aggravation
OR < 1 protection
IC95% ne doit pas
contenir 1 pour etre
significatif

36. VACCIN HEPATITE B - SEP
Étude cas-témoins Salpetrière.
Cas : 1er
EAD moins de 6 mois avant date consult ou hosp
Témoins hospitaliers age, sexe, date consultation
Autoquestionnaire postal
Copies de certificat vaccination ou interrogatoire 1 an après
Touzé et al Rev neurol 2000, 156, 242-246.
160 cas 160 témoins
données vaccins 121 121
et appariement
vaccinés dans les 2 mois 6 4
Âge moyen : 33 ans
OR ajusté 2 mois 1,7 IC 95 % (0,5-6,3)
OR 2 à 6 mois = 1,5 IC 95 % (0,5-5,3)

37. VACCIN HEPATITE B - SEP
Étude cas-témoins multicentrique française
17 centres de neurologie
Cas et témoins idem étude Salpetrière
Données sur les vaccinations : Tel + certificat
64 % des cas 71 % des témoins
Touzé et al Rev épidémiol 2002, 21, 180-6
402cas 722 témoins
validés
Non contactés 17 % 30 %
Refus parmi les contactés 5 % 8%
Après appariement 236 cas 355 témoins
Ensemble des sujets OR ajusté 2 m = 1,8 IC 95 % (0,7-4,6)
Sujets avec certificat vaccin
152 253
9 12
OR ajusté 2 mois 1,4 IC 95 % (0,4-4,5)
OR ajusté 2-12 mois = 1

38. Touze /
Alperovitch
121 cas / 121 témoins < 2 mois OR = 1,7 (0,8 - 3,7)
Touze 402 cas / 722 témoins 0-2 mois OR = 1,8 (0,7 - 4,6)
2-12 mois OR = 0,9 (0,4 - 2,0)
Abenhaim 520 cas / 2505 témoins > 2 mois OR = 1,4(0,8 - 2,4)
12 mois OR = 1,6(0,6 - 3,9)
Ascherio 192 cas / 645 témoins OR = 0,9 (0,5 - 1,6)
< 2 ans OR = 0,7(0,3 - 1,8)
De Stefano 440 cas/950 témoins OR = 0,9 (0,6 - 1,5)
< 1 an =0,8 (0,4 - 1,8)
1 - 5 ans =1,6 (0,8 - 3)
> 5 ans =0,6 (0,2 - 1,4)
Synthèse des études (1)
Vaccin Hépatite B - SEP

39. Zipp Cohorte de 134 698
sujets
1 an RR = 1,0 (0,3 - 3,0)
2 ans RR = 1,0 (0,4 - 2,4)
3 ans RR = 0,9 (0,4 - 2,1)
Sadovnick Cohorte d’enfants 9 cas / 288 657 versus
5 cas / 289 651
Confavreux 643 patients
étude cas cross-
over
RR = 0,71 (0,4 - 1,26)
Hernan 163 cas / 1604
témoins
OR = 3,1 (1,5 - 6,3)
Synthèse des études (2)
Vaccin Hépatite B - SEP

40. Diapos préparées par R. COHEN 51
356 enfants,suivis en moyenne 5,8 ans
2ème
épisode chez 146 enfants
HR=0,78 (0,32 – 1,89) dans les 3 ans
et 1,09 (0,53 – 2,24) qq soit la durée

41. 52
143 Sep, 1122 temoins
Taux de vaccination chez Sep, et temoins:32%
1er episode OR=1,03 (0,62-1,69)

43. Hépatite B - SEP

44. Hépatite B - SEP

45. Politique vaccinale Hep B
• Vaccination
 Systématique de tous les enfants < 15 ans
– Privilégier les nourrissons
– Enfants et pré-adolescents: rattrapage
avant l’adolescence
 groupes à risques
• Schéma vaccinal à 3 injections : 0 – 1 – 6
Quel que soit l’âge, sauf 11-15ans: 0 - 6
(intervalle en mois)
• Pas de rappel systématique sauf dans situations
particulières (BEH N° 28-29/2004)

46. Vaccin Hepatite B

47. Vaccin Hepatite B
11 mois

49. Vaccin Hepatite B

50. www.santé.gouv.fr, 20 janv 200
Prévention de l’hépatite B chez le NNPrévention de l’hépatite B chez le NN
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014

51. Vaccination des groupes à risques
• NN de mère porteuse Ag HBs
• Enfants en collectivité
– institutions pour l’enfance handicapée
– collectivités d’enfant en âge préscolaire
• Enfants et adultes en institutions psychiatriques
• Personnes susceptibles d’être exposées au sang et autres produits
biologiques
• Patients susceptibles de recevoir des transfusions massives ou
itératives
• Entourage d’un sujet infecté ou porteur chronique de l’Ag HBs
• Partenaires sexuels d ’un sujet infecté ou porteur chronique de l’Ag
HBs
• Personnes ayant des relations sexuelles avec des partenaires multiples
• Toxicomanes utilisant de drogues parentérales
• Voyageurs dans les pays de moyenne ou de forte endémie
• Personnes amenées à résider en pays de moyenne ou de forte endémie

52. Hépatite B : Evolution des couvertures vaccinales
au moins une dose à 6 mois et schéma complet à 24 mois
Enfant de 6 à 8 mois : Base 2013 = 250 / Base 2012 = 563 / Base 2011 = 250 / Base 2010 = 562 / Base 2009 = 250 / Base 2008 = 496
Enfant de 24 à 26 mois : Base 2013 = 250 / Base 2012 = 563 / Base 2011 = 250 / Base 2010 = 562
Une étude réalisée par l'IDM pour GSK – Vaccinoscopie 201305/03/2014
69
Mars 2008 :
Remboursement de l’Hexavalent
+ 43 pts sur le % d’enfants ayant reçu un schéma complet à 24 mois
+ 32 pts sur le % d’enfants ayant reçu au moins une dose à 6 mois (première
mesure effectuée 6 mois après le remboursement)

53. 70

54. Evolution des CV chez les 14-15 ans depuis 2008 :
Une hausse des CV entre 2008 et 2011… Mais un ralentissement
ou une diminution en 2012 (sauf pour Men C)
Base 2013 : 1000 enfants de 14-15 ans / Base 2012 : 1500 enfants de 14-15 ans / Base 2011 : 1500 enfants de 14-15 ans / Base 2010 : 1500 enfants de 14-
15 ans / Base 2009 : 1000 enfants de 14-15 ans / Base 2008 : 627 enfants de 14-15 ans
71
La vaccination ROR ptogresse : + 6 pts depuis 2009.
La progression de la CV Méningite C reprend : + 10 pts entre 2012 et 2013 vs. + 7 pts entre 2011 et 2012
La vaccination HPV chute : - 4 pts entre 2012 et 2013 (-10 pts. Depuis 2011)
La CV hépatite en légère stagne (polémique de 1998, non rattrapage chez les ados)
Schéma complet Hépatite B = 2 ou 3 doses de vaccin (Un schéma complet correspond à l’administration de 3 doses ou plus de
valence Hépatite B avec un écart d’au moins 5 mois entre la D2 et la D3 si l’enfant a reçu 3 doses ou entre la D3 et D4 si l’enfant
a reçu plus de 3 doses ou si la D1 est donnée à partir de février 2010 chez un adolescent 2 doses avec un écart minimum de 6
mois entre D1 et D2) / Schéma complet RRO = 2 doses / Schéma complet Men C = 1 dose / Schéma complet HPV chez les filles
= 3 doses (Un schéma complet correspond à l’administration de 3 doses du vaccin bivalent ou quadrivalent, respectant un
intervalle de 11 mois maximum entre la D1 et D3)

55. Vaccin Hépatite B : Professionnels

57. Vaccin Hépatite B : Professionnels

58. Cardell K et al JID 2008,198,299

60. 06/02/2012
Couverture vaccinale
Adolescents
13 – 17 ans
U.S.A.
MMWR 2011, 60, n° 33
2009 2010
ROR ≥ 2 doses 89,1 90,5
Hep B ≥ 3 doses 89,9 91,6
Varicelle ≥ 2 doses
ou pathologie
75,7 76,8

61. VACCIN HEPATITE B
Conclusion
La vaccination est le moyen de prevention le
plus efficace
Le vaccin a demontré sa bonne tolerance
Augmentation recente et encourageante du taux
de couverture vaccinal chez les nourrissons
Gros efforts à faire pour proteger les
adolescents
Continuer à vacciner les adultes à risque