Debray hépatite virale b et c du debray janvier 2015

Hépatite B et C chez l’enfant :
histoire naturelle et traitement
Dominique Debray
Hépatologie Pédiatrique
Hôpital Necker
Janvier 2015

Virus de l’Hépatite C
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2015
Virus de l’Hépatite B
2

Virus de l’Hépatite B
En France chez l’enfant:
Prévalence très faible
Enfants adoptés
3

Hépatite B chez l’enfant
Transmission
• PERINATALE : « verticale » de la mère à l’enfant
- Exceptionnel: Hépatite aiguë B pendant la grossesse (3ème
trimestre)
- Le plus souvent: Mère Ag HBs +
- Pas de passage de la barrière intestinale donc pas de risque de
transmission par le lait maternel (Zheng 2011, méta-analyse)
•PARENTERALE : post-transfusionnelle; piercing,..
•INTRA-FAMILIALE
Transmission de la mère à l’enfant :
90% si mère est Ag Hbe +
20% si mère est Ag Hbe -
Transmission de la mère à l’enfant :
90% si mère est Ag Hbe +
20% si mère est Ag Hbe -
Transmission objet contondant:
30% si sujet est Ag Hbe +
2% si sujet est Ag Hbe -
Transmission objet contondant:
30% si sujet est Ag Hbe +
2% si sujet est Ag Hbe -
4

Hépatite chronique Hépatite aigue,
parfois fulminante
90%
90%
10% 10%
Transmission mère-
enfant (verticale)
Autres mode de
transmission
Elisofon, 2006
Chang 2008
Hépatite B : risques pour l’enfant
5

 Hépatite aiguë
 Le plus souvent asymptomatique : cytolyse de
découverte fortuite ou dépistage
 Rarement ictère
 Hépatite fulminante
 Manifestations extra hépatiques
 Acrodermatite de Gianotti-Crosti
(rare)
Hépatite B: présentation clinique
6

Durand et al., J Pediatr 2001
1986- 2000
IHA grave NRS < 1 anIHA grave NRS < 1 an

 Hépatite chronique
 Le plus souvent asymptomatique
 Manifestations extra hépatiques
- Rénales : Glomérulonéphrite EM
Polyarthrite noueuse
 Risques :
- Cirrhose
- HEPATOCARCINOME
- Surinfection Delta
Hépatite B : présentation clinique
8

Ag HBs
Ac anti-HBc
Ag HBe
ADN
Ac anti-HBe
ALAT
ADN
ALAT
Tolérance
« immune tolerant »
Active
« immune
clearance »
Inactive
« inactive
carrier »
Réactivation
ALAT N
AgHBe+
ADN+
Peu/pas de fibrose
Hépatite chronique B : 3 phases chronologiques
9

Ag HBs
Ac anti-HBc
Ag HBe
ADN
Ac anti-HBe
ALAT
ADN
ALAT
Réactivation
ALAT augmentées
ADN faible
HCA +-Fibrose
Fibrose
Hépatite chronique B : phases de la maladie
10
Tolérance
Active
« immune
clearance »
Inactive
« inactive
carrier »

Ag HBs
Ac anti-HBc
Ag HBe
ADN
Ac anti-HBe
ALAT
ADN
ALAT
Réactivation
Ac Hbe+
ADN (PCR) faible
ALAT N
Séquelles: fibrose,
cirrhose
Hépatite chronique B : phases de la maladie
11
Tolérance
Active
« immune
clearance »
Inactive
« inactive
carrier »

Enfant: Histoire naturelle
Asian (n=75)
Other ethnic groups
Marx G , J Infect Dis 2002
Canada, 174 enfants Ag HBs+, AgHBe+
Age au diag: moy 2 ans
Génotype A ou D
12

Japon, 205 enfants AgHBs +; age au diag moy 4 ansJapon, 205 enfants AgHBs +; age au diag moy 4 ans
85% génotype C85% génotype C
Immuno tolerant Immune clearance inactive
Debray D- DU hépatites virales-Janvier
2015
13
53 53 94 (46%)
(2 AgHBs -)
102
AgHBe+
95
(90 AgHBe+)
8
Ac antiHBe+
Suivi 0,9 – 37 ans (med 8,2 ans)Suivi 0,9 – 37 ans (med 8,2 ans)
Hépatite chronique B: Histoire naturelleHépatite chronique B: Histoire naturelle
Kamutsu et al. JPGEN 2014
3 HCC
(13, 15 et 21 ans)

17/99 (17%) : négativation
AgHBs (adulte)
Etude longitudinale sur 29 ans
Bortolotti F et al, Hepatoogy 2006
Enfant: clairance spontanée AgHBe/AgHBs
Principalement contamination
horizontale
( délai 5.2 + 4 a)
Régression
cirrhose
(adulte)
Italie; Suivi moyen 14,5 ans +- 6
14

Hépatite chronique B: risque de cirrhose faible
Etude histologique
chez 292 enfants
Ag HBs+ avec > ALAT
Bortolotti F et al, J Pediatr1986
Active
Modérée
(43%)
Persistante
(34%)
Active
Sévèr
e
(13%)
Cirrhose
Lobulaire
3%
Cirrhose
CHC
4% 2%
Etude longitudinale sur 29ans
chez 99 enfants AgHBs+
Bortolotti F et al, Hepatology 2006
Transmission « horizontale »
15

• 665 enfants 8 CHC (1,2%)
• le plus jeune : 3 ans
• Cirrhose inconstante: 5/8
• 426 enfants étudiés , 2 CHC (0,4%)
• sur cirrhose
• 11 et 12,5 ans
• 185 enfants étudiés , 2 CHC (1%)
• sur cirrhose
• 9 et 16 ans
Bicêtre
Wen 2004
Bortolotti 1998
Hépatite chronique B : risque de CHC
16
• 136 CHC
• 96 avec cirrhose; 39 sans cirrhose
• 82 AgHBe -
Taiwan

Hépatite chronique B : particularités enfant
Transmission verticale
Majorité des enfants
Phase prolongée:10 à 30 ans
Asymptomatique
Séroconversion e 60 - 95%
- Taux annuel de 25-30%
Pic d’ALT pdt 6 à 12mois
suivant la séroconversion
Clearance de l’AgHBs exceptionnelle
Réactivation < 5%
 Cirrhose chez l’enfant: 1,7 à 4,5%
 HCC chez l’enfant: 0,01-0,03%
 HCC (enfant +adulte): 9 -24%

WHO, WHEN, How
To treat?
2015
18
Hépatite chronique B : traitement de l’enfant

interféron
Faut-il traiter ?
Bortolotti et al , Gut 2000Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2015
19
Pas de bénéfice à long terme
Taux de séroconversion e

Evolution comparée avec et sans traitement
Clearance de l’Ag HBe
Faut-il traiter ?
Marx G et al , 2002Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2015
Untreated
IFN or lamivudine
20

Evolution comparée avec et sans traitement
Clearance de l’Ag HBs
Faut-il traiter ?
Marx G et al , 2002Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2015
Untreated
IFN or lamivudine
21

Faut-il traiter ?
Komatsu et al , JPGN 2014Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2015
Japon, 192 enfants AgHBe+ (1980-2012)
78% transmission verticale
85% génotype C
N=149
N=43

Justification chez l’enfant
• Hâter l’arrêt de la replication virale dans
les formes les plus graves
• Favoriser la clearance de l’AgHBs
• Tenir compte du génotype ?
Faut-il traiter ?
23

Enfant : Réponse au traitement et génotype
Boxall E et al,
J Med Virol 2012
24
65 enfants
(England)

Comment traiter en 2014 ?Comment traiter en 2014 ?
Faut il traiter?
Effets secondaires++
Aucun n’a l’AMM en Europe
Pas d’études pédiatriques avec l’Entecavir

Comment traiter en 2014?
26
Sokal E et al; J Hepatol 2013

Recommandations actuelles chez l’enfant
Jonas MM et al , Hepatology 2010
27
Sokal et al. J hepatol 2013
ESPGHAN Guidelines

 Enquête familiale et vaccination de l’entourage
 Dépistage du CHC : AFP + Echo /6- 12 mois
 Vacciner contre l’hépatite A
Quelque soit la décision ……
2015
28

 Sérovaccination des nouveaux nés de mère AgHBs
 Vaccination universelle
 Vaccination de l’entourage familial
Le meilleur traitement est la prévention
de la contamination par le virus B
Traitement de l’hépatite B
2015
29

Virus de l’Hépatite C
30

Gerner P et al. J Infect 2006
0,8% (16 / 2000) HCV +
0,05% (1/16) ARN +
2000 enfants: 0.5 -18 a
Etats-UnisEtats-Unis
Alter MJ et al. N Engl J Med 1999
5000 pts: 6-19A
0,3% HCV +
0,07% ARN +
AllemagneAllemagne
``
Prévalence de l’hépatite C chez l’enfant

Transfusion
Parentérale
Verticale mère-enfant
Intra familiale
Autre
Hépatite C chez l’enfant
Etude de 806 enfants sur une période de 15 ans en Italie
Bortolotti F e al. J Hepatol 2007
< 1990 1991-1994 1995-1999 2000-2004
Modes de transmission
Transmission quasi exclusivement VERTICALE
PERINATALE
32

Transmission PERINATALE du VHC
Risque faible :
 3% globalement
 ≈ 0% si ARN –
 ≈ 5% si ARN+ (HIV-)
Co-infection HIV
- +
Allaitement
maternel
- + - +
Césarienne
Gibb et al; Lancet 2000
33
Seules les mères
virémiques (ARN +)
exposent leur enfant
à une contamination

Evolution du profil
sérologique des NN non
infectés de mère HCV+
Transmission PERINATALE : Diagnostic
Gibb DM et al, Lancet 2000
34
 Hépatite aiguë quasi toujours asymptomatique (1 cas d’IHA )
 Dépistage : Sérologie après 18 mois +++
ARN viral après 1 mois

Hépatite chronique le plus souvent asymptomatique
Evolution
114 enfants; Hôpital Bicêtre; 2-18 ans
ARN VHC ALAT ENFANTS
< 0 N 20 (17%)
> 0 N 36 (31%)
> 0 1-2 x N 42 (37%)
> 0 > 2 x N 16 (14%)
35

Transmission du virus de l'hépatite C de la mère à son enfant
Evolution des transaminases chez l'enfant (94 porteurs chroniques;
Bicêtre 93-05)
0
20
40
60
80
100
120
140
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
AGE (années)
MédianedesALAT(UI/L)
36

Amel, mère anti VHC+, PCR+, VIH-
0
2
4
6
8
10
12
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
AGE (mois)
TransaminasesALAT(xN)
+ -++ ----ARN-VHC
37

0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
1 2 3 4 5 6 7 ….. 16
Age (années)
TRANSAMINASESALAT(ui/l)ARN VHC: + + + + + +
OUR… Za.. Mère PCR+ anti VHC+ VIH-
38

Histologie (Goodman et al, Hepatology 2008)
121 enfants (94 mère-enfant)
Âge moyen: 10 ans
IMC > 95%: 1 sur 4
ALAT normale: 1 sur 3
Inflammation (Ishak) Fibrose (métavir)
0-1 2-4
4.7 / 18 114 enf 7 enf
11-16 ans
tous obèses
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2015 39
Hépatite C chez l’enfant

•Guérison spontanée espérée dans 20% des cas jusqu’à
2-3 ans
•Ne parler d’ hépatite chronique qu’après 2-3 ans
•Bénignité à court, moyen (et long?) terme dans la
grande majorité des cas
Conclusion (1)

 Devenue exceptionnelle
 Asymptomatique
 Dépistage sérologique obligatoire (4 à 6 mois
après la transfusion)
 Hépatite chronique fréquente
 Gravité histologique variable
Hépatite C post-transfusionnelle
2015
41

N >N NON OUI
36/37 1 14 3 (8%)
Vogt et al (NEJM 1999)
458 enfants CEC avant 1991
67 anti VHC+
Recul: 12-27 ans (m: 20ans)
44%=30 ARN VHC<0
TGP N
55%=37 ARN VHC >0
TGP Fibrose
Hépatite C post-transfusionnelle de l’enfant
Debray D- DU hé/37patites virales-Janvier
2015
42

<1,5N >1,5N F0-F1 F3-F4
14 2 9 2 (12%)
Casiraghi et al (Hepatologie 2004)
31 NN transfusés
18 anti VHC+
Recul: 30 ans
2 ARN VHC<0
TGP N
89%=16 ARN VHC >0
TGP Fibrose
2015
43

Histologie du foie (150 enfants)
(littérature)
Hépatite Enfants %
Persistante 71 47
Active modérée 64 42
Active sévère 5 3
Cirrhose 10 6
2015
44

Clairance spontanée du virus chez 332 enfants
selon le génotype viral
Bortolotti 2008
Clairance spontanée du virus C
30%
504 enfants
(périnatale et post transfusionnelle)
7,5%

Evolution comparée enfants-adultes
Murray KF et al. J Pediatr Gastrenterol Nutr 2005
Modes de contamination
Adultes:
-Toxicomanie 52%
-Piercing, tattoos 12%
-Transfusion 33%
Enfants:
-Transfusion 48%
-Mère-enfant 48%
-? 1 cas
Hépatite chronique C de l’enfant
2015
46

• Taux de clearance virale spontanée non négligeable
• Cirrhose < 1 % dans l’enfance
• CHC: jamais observé chez l’enfant
Maladie peu sévère sur le plan histologique
Hépatite C: histoire naturelle chez l’enfant
2015
47
Conclusion (2)

Mohan 2010
• Efficacité du traitement chez l’enfant
•Excellents résultats pour les génotypes 2 et 3
Faut-il traiter ?
48

Abdel-Hady M, et al, 2014
Faut-il traiter ?
49
UK, 75 enfants traités Peg IFN+ribaverin (48s G 1 et 4; 24s G2 et 3)
résultats à 2 ans
84% transmission vericale;
76%
52%
(n=60)
13%

Faut-il traiter ?
50
UK, 75 enfants traités Peg IFN+ribaverin (48s G 1 et 4; 24s G2 et 3)
résultats à 2 ans
84% transmission vericale;

Effets secondaires du traitement
Mohan 2010
51

Faut-il traiter ?
52
UK, 75 enfants traités Peg IFN+ribaverin
Evènements indésirables
76%

Faut-il traiter ?
53
UK, 75 enfants traités Peg IFN+ribaverin
Evènements indésirables

• « There is no clear indication for antiviral therapy in the
majority of children with HCV infection ».
Robinson JL, Doucette K. Liver Int 2012
• « Treatment cannot be recommended as standard of care
until more effective treatment options will become
available for genotype 1 patients ».
Wirth S. World J Gastroenterol 2012
• « Detailed indications and guidelines are needed,
preferably tailored to the characteristics of each
subgroup of pediatric patients infected with HCV.
Guido M, Bortolotti F. Nature Rev Gastroenterol Hepatol 2011
2015
54
Faut il traiter un enfant porteur chronique du virus
de l’hépatite C ?
Faut il traiter un enfant porteur chronique du virus
de l’hépatite C ?

*Mère: anti VHC +, ARN VHC+
*Preuve de la contamination: ARN + > 1 mois ou antiVHC + > 18 m
*A 2 ans: sérologie VHC, ARN VHC, Transaminases ALAT
Sérologie + Sérologie +
ARN <0 ARN >0
ALAT: N ALAT variable
Guérison? Hépatite chronique
Surveiller ARN VHC Génotype ; ALAT 1 / an
1 / an pendant 3 ans Si très élevées: histologie
discuter traitement après 5 ans
55
En pratique …Transmission périnatale du virus C

Virémie + persistante
Transaminases normales Transaminases augmentées
ALAT > 3N
> 3 ans
Ne pas traiter
Rechercher autre
cause de cytolyse
Co-infection
VHB ou VIH
Génotype Ia
> 3 ans
ALAT Fluctuante
ALAT < 3N
Biopsie non indispensable, Fibroscan?
Génotype 1,4,6
> 7 ans
Génotype 2,3
> 5 ans
TRAITEMENT
Envisager
biopsie de foie
Hépatite C: autre modes de contamination
56

Quelquesoit la décision….
2015
57

2015
58

Debray hépatite virale b et c du debray janvier 2015

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Notas do Editor